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• SINDROME NARP

Testo

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) per l'evidenza che la sindrome NARP è causata da mutazione nel gene codificante la subunità 6 della H(+)-ATPasi mitocondriale (MTATP6; 516060).

Caratteristiche cliniche

Holt ed altri (1990) descrissero una famiglia nella quale 4 membri mostravano una varia combinazione di ritardo nello sviluppo, retinite pigmentosa, demenza, attacchi epilettici, atassia, debolezza muscolare prossimale neurogena, e neuropatia sensoria, in un modello di pedigree coerente con la trasmissione materna. Non c'erano prove istochimiche della miopatia mitocondriale. Il sangue e i muscoli  dei pazienti contenevano 2 popolazioni di DNA mitocondriale, una delle quali aveva un sito di restrizione per AvaI non riportato precedentemente. Le analisi sequenziali mostrarono che questo nuovo sito di restrizione era la conseguenza di una mutazione puntiforme al nucleotide 8993 del gene MTATP6, provocante uno scambio in un aminoacido da una leucina altamente conservata ad arginina nella H(+)-ATPasi mitocondriale (8993T-G; 516060.0001). C'era una qualche correlazione fra la gravità clinica e l'ammontare del DNA mitocondriale mutante nei pazienti; questo era presente in solo in piccole quantità nel sangue dei parenti anziani sani nella stessa linea materna. Il caso indice era una donna di 47 anni la quale aveva sviluppato cecità notturna all'età di 12 anni che le era stata diagnosticata come retinite pigmentosa. All'età di 30 anni lei era quasi cieca. All'età di 24 anni, ebbe attacchi epilettici generalizzati e venne trattata con fenitoina. A trent'anni, notò improvvisamente instabilità nel camminare la quale successivamente progredì; non c'era stata nessuna evidenza di tossicità da anticonvulsivi. I potenziali di azione sensoria erano ridotti in ampiezza, indicando una neuropatia assonale sensoria. La biopsia muscolare del quadricipite mostrò una lieve denervazione parziale cronica con reinnervazione collaterale. La sorella della paziente era asintomatica all'età di 52 anni ma aveva alcuni agglomerati di pigmenti retinici e debolezza muscolare prossimale. Sua figlia notò una riduzione della visione periferica all'età di 25 anni che le venne diagnosticata come retinite pigmentosa. La figlia di questa figlia era colpita gravemente e all'età di 3 anni pronunciava solo singole parole, avevano una retinite pigmentosa, e arti ed andatura atassici.

Kerrison ed altri (2000) descrissero la progressione della retinopatia nella NARP. Precedentemente all'insorgenza della restrizione del campo visivo, l'oftalmoscopia rivelava una retinopatia a sale e pepe. Dopo che i campi visivi avevano iniziato a restringersi, l'esaminazione del fondo mostrava una diffusa formazione periferica di spicole ossee, pallore del nervo ottico, e attenuazione arteriolare. Gli autori sottolinearono che la lieve moschettatura dei pigmenti dell'epitelio retinico periferico (retinopatia a sale e pepe o retinite pigmentosa senza pigmento) non rappresenta una entità specifica ma è un primo stadio della retinite pigmentosa, Quando il paziente ha NARP o la retinite pigmentosa isolata.

Lopez-Gallardo ed altri (2009) riportarono di una uomo di 40anni con la sindrome NARP. Nella fanciullezza aveva avuto ritardo nello sviluppo, ritardo psicomotorio, e irritabilità, e successivamente sviluppò altri segni neurologici, comprendenti la perdita di udito, la cecità dovuta alla atrofia ottica e retinite pigmentosa, atassia, e spasmi clonici. Le genetica analisi identificarono una nuova mutazione troncante nel gene MTATP6 (516060.0009). La mutazione era eteroplasmica, ed era presente nel 26% e nel 85% del sangue e dei muscoli, rispettivamente.

Patogenesi

Sgarbi ed altri (2009) dimostrarono che i fibroblasti umani contenenti la mutazione 8993T-G associata alla NARP potevano essere protetti dalla morte cellulare se trattati con alfa-chetoglutarato/aspartato per innalzare il livello del substrato della fosforilazione (con sopravvivenza dopo 72 ore del 70% vs 5%; trattate vs non trattate ). I cibridi 8993T-G omoplasmici mostravano risultati simili (una sopravvivenza dopo 72 ore del 75% vs 15%; trattati vs non trattati ). Nei fibroblasti e nei cibridi non trattati,la morte cellulare andava in parallelo con la diminuzione del contenuto di ATP, ma il contenuto di ATP ritornava ai livelli dei controlli dopo il trattamento. Le risultanze indicarono che le cellule con carenza di ATP sintetasi possono essere recuperate aumentando il livello del substrato della fosforilazione mitocondriale, suggerendo una potenziale opzione terapeutica per i pazienti con tali malattie.

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