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• SINDROME MERRF

Testo

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché questa sindrome rappresenta un fenotipo che può essere prodotto da mutazione in più di 1 gene mitocondriale, per es., MTTK (590060), MTTL1 (590050), MTTH (590040), MTTS1 (590080), MTTS2 (590085), MTTF (590070). Le caratteristiche della sindrome MERRF sono state associate anche con una mutazione nel gene MTND5 (516005).

Caratteristiche cliniche

Fukuhara ed altri (1980) fornirono un primo rapporto sulla epilessia mioclonica associata con fibre rosse sfilacciate (MERRF). Per le caratteristiche cliniche dettagliate, vedi MOLECULAR GENETICS

Ereditarietà

Rosing ed altri (1985) descrissero una grande famiglia nella quale molti membri mostravano questa combinazione di anormalità che vengono denominate con l'acronimo di sindrome MERRF. Poterono essere escluse le ereditarietà autosomica dominante, autosomica recessiva, e collegata a X. La variabilità dell'espressione e le variabili caratteristiche dell'ereditarietà erano coerenti con una mutazione nel DNA mitocondriale. Lo spettro clinico venne considerato compatibile con il modello a proporzionalità degli mtDNA mutante e di tipo selvatico. I livelli serici del piruvato o dei piruvato e lattato erano innalzati.

Sebbene il difetto genetico venga trasmesso attraverso la linea materna, il fenotipo clinico varia grandemente dentro un pedigree, coerente con una popolazione eteroplasmica di mtDNA, alcuni dei quali sono di tipo selvatico ed altri mutante. Nei muscoli scheletrici, il difetto biochimico è spesso segmentale (Matsuoka ed altri, 1991), suggerendo una distribuzione non casuale di DNA mutante e di tipo selvatico all'interno delle cellule muscolari.

Genetica molecolare

Una specifica mutazione in DNA mitocondriale venne dimostrata per la prima volta da Shoffner ed altri (1990) (MTTK, 590060.0001). La mutazione A>G al nucleotide 8344 spiega 80 ÷ 90% dei casi di MERRF (Shoffner e Wallace, 1992). Biochimicamente, la mutazione produce molteplici carenze nei complessi enzimatici della catena respiratoria, coinvolgendo principalmente NADH-CoQ riduttasi (complesso I) e la citocromo c ossidasi (COX) (complesso IV), coerente con un difetto nella traslazione di tutti geni codificati dal mtDNA (Wallace ed altri, 1988; Bindoff ed altri, 1991). Chomyn ed altri (1991) dimostrarono che il trasferimento di mtDNA portante la mutazione in linee cellulari umane mancanti del loro proprio DNA mitocondriale produceva un grave difetto nella traslazione mitocondriale nelle cellule riceventi, indipendentemente dal retroterra nucleare, implicando che la mutazione del tRNA da sola è sufficiente per causare la malattia.

In numerosi membri affetti di un gruppo di affini sardi su 3 generazioni con una sindrome ad ereditarietà materna comprendente le caratteristiche sia della MERRF che della MELAS (540000), Zeviani ed altri (1993) identificarono una mutazione nel gene MTTK (590060.0002). L'ammontare relativo di mtDNA mutante nei muscoli era correlato con la gravità della presentazione clinica. Le caratteristiche cliniche comprendevano epilessia mioclonica, sordità neurale, atassia, ed episodi di simil-ictus.

In una madre e figlia con sindromi MERFF/MELAS sovrapposte, Nakamura ed altri (1995) identificarono una mutazione eteroplasmica nel gene MTTS1 (590080.0001). Il probando nel loro studio era una donna di 26 anni mentalmente ritardata la quale aveva attacchi epilettici sin dall'età di 15 anni. All'età di 20 anni, sviluppò chiari sintomi della sindrome MERRF, comprendenti attacchi epilettici mioclonici, attacchi epilettici tonico-clonici generalizzati, e disturbi uditivi parossistici. Lei mostrava anche deterioramento mentale, atrofia muscolare, debolezza, e atassia troncale. I livelli del lattato erano innalzati sia nel sangue che nel liquido cerebrospinale. La scansione CT del cervello mostrò atrofia cerebrale e calcificazioni bilaterali del gangli basali. La biopsia muscolare mostrò molte fibre rosse sfilacciate e mitocondri anormali con creste concentriche. La madre era una donna di 55 anni la quale aveva scatti mioclonici delle braccia e attacchi epilettici generalizzati sino dall'età di 37 anni. All'età di 47 anni, lei era moderatamente demente. La debolezza muscolare e l'atassia non erano evidenti. La scansione CT del cervello rivelò calcificazioni del gangli basali e atrofia bilaterale dei lobi occipitali. All'età di 55 anni, diventò cieca dopo un episodio di attacco epilettico generalizzato, dopo del quale fu costretta a letto gravemente demente; il fenotipo suggeriva episodi di simil-ictus coerenti con la sindrome MELAS.

Melone ed altri (2004) riportarono di un uomo di 20 anni il quale avvertiva improvvisa cefalea emicranica e vomito, seguiti da emiparesi sinistra e emianopia omolaterale. Sopravvennero anche attacchi epilettici. Il quadro clinico era coerente con la sindrome MELAS. All'età di 25 anni, sviluppò miocloni e atassia, suggerenti una progressione a sindrome MERRF. Sua madre aveva mostrato episodi similari di simil-ictus e era morta all'età di 36 anni. La biopsia muscolare del probando mostrò anormale proliferazione mitocondriale e fibre negative alla COX. Le analisi genetiche identificarono una mutazione eteroplasmica nel gene MTTH (590040.0003).

Mancuso ed altri (2004) riportarono di una donna italiana la quale ebbe attacchi di panico all'età di 11 anni. A vent'anni, sviluppò emicrania e miocloni progressivi agli arti. A trent'anni, manifestò intolleranza all'esercizio, perdita di equilibrio, e problemi di memoria, e successivamente sviluppò perdita di udito neurosensoria bilaterale e un lieve deficit cognitivo. Altre caratteristiche comprendevano bassa statura, piede cavo, atassia, e lieve oftalmoparesi. La biopsia dei muscoli scheletrici mostrava molte fibre negative alla COX e fibre rosse sfilacciate. Le analisi genetiche identificarono una mutazione eteroplasmica nel gene MTTF (590070.0002).

Blakely ed altri (2009) riportarono di una donna la quale all'età di 27 anni sviluppò scatti mioclonici e attacchi epilettici generalizzati, all'età di 37 perdita di udito neurosensoria bilaterale acuta, venne sottoposta ad intervento bilaterale di cataratta all'età di 39, e mostrò perdita di equilibrio progressiva e debolezza delle braccia all'età di 47. L'esaminazione fisica all'età di 49 mostrò alcune alterazioni pigmentarie retiniche, disartria, debolezza muscolare prossimale, e atassia cerebellare. La biopsia dei muscoli scheletrici mostrò carenza di COX e fibre rosse sfilacciate, coerenti con accumulazione mitocondriale. Le analisi genetiche identificarono una mutazione eteroplasmica nel gene MTTP (590075.0003). La mutazione sera egregata con dell'attività della citocromo c ossidasi nelle singole fibre muscolari.

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