OMIM 535000 - Atrofia ottica di Leber

#535000	Esami genetici
ATROFIA OTTICA DI LEBER

Altre denominazioni e acronimi
NEUROPATIA OTTICA EREDITARIA DI LEBER; LHON

TESTO

DESCRIZIONE

La LHON si presenta nel mezzo della vita come perdita visiva centrale acuta o subacuta portante a scotoma centrale e cecità. La malattia è stata associata con molte mutazioni missenso nel mtDNA che possono agire autonomamente o in associazione con altre per causare la malattia. La 18 varianti alleliche sono MTND6*LDYT14459A (516006.0002); MTND4*LHON11778A (516003.0001); MTND1*LHON3460A (516000.0001); MTND6*LHON14484C (516006.0001); MTCYB*LHON15257A (516020.0001); MTCO3*LHON9438A (516050.0001); MTCO3*LHON9804A (516050.0002); MTND5*LHON13730A (516005.0002); MTND1*LHON4160C (516000.0002); MTND2*LHON5244A (516001.0002); MTCOI*LHON7444A (516030.0001); MTND1*LHON3394C (516000.0004); MTND5*LHON13708A (516005.0001); MTCYB*LHON15812A (516020.0002); MTND2*LHON4917G (516001.0001); MTND1*LHON4216C (516000.0003); MTND1*LHON4136G (516000.0002); MTATP6*LHON9101C (516060.0003); e MTND4L*LHON10663C (516004.0002). Le prime 17 di queste varianti sono riassunte nella tabella M1, MIM12.

Come messo in evidenza da Riordan-Eva e Harding (1995), sebbene la pletora delle mutazioni del mtDNA identificate nelle famiglie con la LHON avevano prodotto confusione riguardo all'importanza patogena di ogni mutazione, è stato stabilito che le 3 mutazioni primarie alle paia di basi 11778, 3460, e 14484 sono presenti in almeno il 90% di famiglie. La correlazione fra la mutazione 14484 ed una prognosi buona della visione fornisce non solo speranza per pazienti colpiti, ma anche un approccio per ulteriori ricerche sulla patogenesi della LHON.

CARATTERISTICHE CLINICHE

I pazienti con la LHON presentano nella mezza età, perdita visiva centrale, acuta o subacuta, indolore, portante a scotoma centrale. L'esaminazione neurooftalmologica comunemente rivela telangettasia peripapillaria, microangiopatia, pseudoedema discale, e tortuosità vascolare; queste caratteristiche si osservano nel 58% dei pazienti con la mutazione alla coppia di nucleotidi (np) 11778 ed occasionalmente nei loro parenti materni asintomatici. L'età media dell'insorgenza è stata variamente riportata dai 27 ai 34 anni con una gamma da 1 a 70 anni. Gli occhi possono essere colpiti simultaneamente o sequenzialmente, con un intervallo medio fra i sintomi nei due occhi di circa 2 mesi. La progressione in ogni occhio può andare dall'improvvisa e completa perdita visiva ad un progressivo declino in oltre 2 anni, con una media del tempo di progressione di circa 3,7 mesi. L'acuità visiva finale può andare da 20/50 all'assenza di percezione luminosa, con le mutazioni meno gravi (vedi la tabella M1, MIM12) aventi esiti meno estremi. Perciò, i pazienti con np 11778, i più gravemente danneggiati, potranno non avere percezione luminosa, i pazienti np 3460 più gravi potranno conservare la percezione luminosa, i pazienti np 15257 gravi percepiranno il movimento della mano, ed i pazienti np 14484 gravi saranno in grado di contare le dita. Anche la probabilità del recupero visivo varia in relazione alla mutazione, solo il 4% dei pazienti con np 11778 mostrano un recupero con una media di 36 mesi dopo l'insorgenza; il 22% dei pazienti con np 3460 recuperano dopo 68 mesi; il 28% dei pazienti con np 15257 recuperano dopo 16 mesi; ed il 37% dei pazienti np 14484 recuperano dopo 16 mesi (Newman, 1993; Newman ed altri, 1991; Johns ed altri, 1993).

Cullom ed altri (1993) trovarono che 2 dei 12 pazienti con una precedente diagnosi di ambliopia da tabacco ed alcol, basata sulla classica presentazione clinica, risultarono positivi per le mutazioni LHON conosciute, uno per la mutazione 11778 e uno per la mutazione 3460. Il fatto che solo alcuni pazienti che abusano di tabacco e alcol sviluppino la neuropatia ottica ha suggerito la presenza di un elemento di suscettibilità individuale (Carroll, 1944). Cullom ed altri (1993) proposero che suscettibilità potesse essere il risultato di una mutazione mitocondriale associata alla LHON.

Sadun ed altri (2004) riportarono di ritrovamenti oftalmologici in 192 occhi di 96 individui maternamente correlati da una linea ereditaria brasiliana di 7 generazioni con la mutazione LHON 11778 ed aplogruppo J. I risultati dimostrarono una significante influenza dei fattori ambientali di rischio, particolarmente il fumo, per lo svilupparsi della LHON e per la gravità della sua espressione clinica. Comunque, il fumo non è correlato con le anormalità subcliniche scoperte nei portatori. Ancor più, le anormalità subcliniche erano equamente distribuite fra maschi e femmine.

Mann ed altri (2000) riportarono di una flebite retinica periferica in una paziente con la LHON e la mutazione 11778. Oltre alla perdita bilaterale di visione centrale associata con cefalea, la paziente aveva vitrite, vascolite, e neurite ottica. Inizialmente pensarono avesse la sclerosi multipla, ma gli esami di laboratorio non supportarono questa diagnosi o ogni altra causa di vascolite. Gli autori conclusero che il loro rapporto supportava la teoria che la LHON sia una neuroretinopatia con un largo spettro di fenotipi genotipo-specifici.

Sadun ed altri (2000) investigarono lo spettro delle fibre nervose nei nervi ottici di 2 pazienti con la LHON. La deplezione totale delle fibre del nervo ottico variava dal 95 al 99%. Le microscopie ottica ed elettronica rivelarono la perdita preferenziale degli assoni più sottili corrispondenti alle cellule P, le più piccole cellule gangliari retiniche. Gli autori conclusero che la perdita di cellule P possa spiegare le caratteristiche cliniche della discromatopsia, dello scotoma centrale, e la preservazione della risposta pupillare allo stimolo luminoso in pazienti con la LHON.

In una revisione degli aspetti clinici e della genetica molecolare della LHON, Huoponen (2001) misero in evidenza che la microangiopatia peripapillaria è presente al inizio e scompare con il progredire della malattia verso gli stadi finali.

Newman-Toker ed altri (2003) riportarono di 2 pazienti con la LHON i quali svilupparono susseguenti peggioramenti dell'acuità visiva o costrizione del campo visivo numerosi anni dopo l'insorgenza. Una paziente, che presentava all'età di 17 anni 20/400 di acuità in ogni occhio, aveva inoltre, perdita indolore di campo visivo 8 anni dopo; le acuità visive finali erano la percezione di luminosa nell'occhio destro e la conta delle dita ad 1 metro per quello sinistro. Un esame del sangue mostrava che aveva la mutazione 11778 del mtDNA. Un altro paziente perse la visione all'età di 35 anni in 1 occhio. L'acuità visiva a 20/200 nel primo occhio migliorava in 6 mesi a 20/40. Un anno dopo, l'acuità visiva nel secondo occhio si deteriorava a livello di percezione del movimento della mano. Un mese dopo, il primo occhio si deteriorava a 20/400. Il paziente aveva un lento miglioramento in ogni occhio per una decade a 20/30 nel destro e 20/100 nel sinistro. All'età di 78 anni, le acuità calarono a 20/800 in ogni occhio. Un esame del sangue rivelò la mutazione 14484T-C del mtDNA.

Sebbene la MRI del cervello e delle orbite siano tipicamente normali in pazienti con la LHON, Phillips ed altri (2003) descrissero 2 pazienti con la LHON nei quali una MRI rivelava un anormale ingrossamento del nervi ottici o ingrossamento del chiasma.

Barboni ed altri (2005) usarono la tomografia a coerenza ottica (OCT) per lo studio dello spessore dei piani delle fibre nervose retiniche (RNFL) in pazienti con la LHON. Sulla base dei dati della OCT, gli RNFL erano ispessiti nella LHON (iniziale ELHON, quando la durata della malattia era inferiore ai 6 mesi) e gravemente assottigliati nella LHON atrofica (ALHON, quando la durata era superiore ai 6 mesi). Era probabile che gli RNFL fossero parzialmente preservati nella ALHON con recupero visivo. Le fibre temporali (fascio papillomaculare) erano le prime e le più gravemente colpite; le fibre nasali sembravano essere parzialmente risparmiate nella malattia avanzata.

Savini ed altri (2005) studiarono lo spessore dei RNFL, con le misurazioni con OCT, in portatori di mutazioni LHON non colpiti. Essi trovarono un ispessimento delle fibre temporali dei RNFL in tutti i sottogruppi dei portatori non colpiti. Queste differenze raggiungevano importanza statistica nei pazienti portatori della mutazione 11778, mentre venne trovata solo una tendenza in coloro con la mutazione 3460. Savini ed altri (2005) conclusero che i loro ritrovamenti fornivano la prima prova indicante il coinvolgimento preferenziale del fascio papillomaculare nella LHON subclinica e che i maschi avevano un coinvolgimento più diffuso che le femmine.

Rivedendo i ritrovamenti di Barboni ed altri (2005) e Savini ed altri (2005), Kerrison (2005) concluse che la LHON non è necessariamente una malattia monofasica ma può manifestare una fase latente con ispessimento assonale e funzione visiva normale che potrebbe precedere una perdita visiva clinicamente significativa, una fase acuta di danneggiamento assonale con perdita di funzione visiva clinicamente significativa, ed una fase cronica con miglioramento spontaneo della visione in alcuni individui e ridotta probabilità di ricadute.

Ventura ed altri (2007) investigarono le perdite cromatiche nei portatori asintomatici della mutazione LHON 11778G-A. Il 65% dei portatori aveva soglie anormali del protano e/o del deutano; alcuni di quelli con le soglie più alte avevano anche soglie elevate del tritano (13%). I portatori maschi avevano una perdita visiva dei colori con il modello rosso-verde di discromatopsia tipico dei pazienti colpiti dalla LHON, il quale includeva pure l'innalzamento delle soglie del tritano. Questo danneggiamento in modo predominante parvocellulare (rosso-verde) era compatibile con l'istopatologia della LHON, la quale colpisce prevalentemente il fascio papillomaculare. In contrasto con le perdite dei maschi, le perdite nelle femmine erano meno frequenti e meno gravi. Nelle perdite più gravi, le donne avevano casi di difetto diffuso. Ventura ed altri (2007) suggerirono che il fattore ormonale può essere di grande importanza nella patofisiologia della LHON.

ALTRE CARATTERISTICHE

E' stato riportato che i pazienti con la LHON ed loro parenti materni manifestano una gamma di sintomi secondari. In alcune famiglie sono stati notati difetti di conduzione cardiaca. Fra i pazienti finnici sono comuni sindromi da preeccitazione includendo la Wolff-Parkinson-White e la Bassan-Ganong-Levine (Nikoskelainen ed altri, 1985). Il prolungamento del corretto intervallo QT era stato osservato anche in una famiglia afroamericana con la mutazione np 11778 (Ortiz ed altri, 1993). Sono stati descritti vari problemi neurologici minori includendo riflessi alterati, atassia, e neuropatia sensoria come pure anormalità scheletriche. Molto interessante, la mutazione np 11778 è stata anche associata con la sclerosi multipla in alcune famiglie (Harding ed altri, 1992; Newman ed altri, 1991). In studi su 35 famiglie giapponesi con la LHON, Mashima ed altri (1996) trovarono che, come nelle famiglie finniche, vennero trovate relativamente comunemente le sindromi da preeccitazione, la sindrome Wolff-Parkinson-White e la sindrome Bassan-Ganong-Levine, essendo viste in 5 su 63 individui (8%) con mutazioni del mtDNA. Nikoskelainen ed altri (1985) aveva trovato la sindrome da preeccitazione in 14 dei 163 finni (9%) con mutazioni del DNA mitocondriale.

Mentre la perdita visiva è la principale e generalmente la sola manifestazione clinica nella maggior parte delle linee ereditarie LHON con le mutazioni np 11778, np 3460, np 14484, o np 15257, occasionali individui presentano una malattia clinica molto più grave con manifestazioni neurologiche. Il probando in 1 linea ereditaria svedese np 11778 fu colpito da atrofia ottica all'età di 37 anni e da una malattia neurologica più grave all'età di 38, comprese lesioni bilaterali del putamen alla MRI, tremore, atassia, disfunzione della colonna posteriore del midollo spinale, distonia, disfunzione del tratto corticospinale e rigidità extrapiramidali. La biopsia muscolare di questo individuo rivelò un aumento dei mitocondri subsarcolemmali come pure alcune fibre esibenti mitocondri con inclusioni paracristalline. Questi ritrovamenti anticipano l'ampia gamma delle presentazioni cliniche osservate in 2 famiglie LHON con i genotipi del mtDNA più deleteri: una linea ereditaria australiana porta l'aplotipo MTND1*LHON4160C + MTND6*LHON14484C del mtDNA ed una famiglia ispanoamericana la mutazione MTND6*LDYT14459A (vedi la tabella M1, MIM12). La linea ereditaria australiana è omoplasmica per entrambe le mutazioni eppure include individui che vanno dall'asintomatico, all'atrofia ottica, ad una grave malattia neurodegenerativa. I sintomi più gravi si osservavano in 9 dei 56 parenti materni e comprendevano cefalea, vomito, attacchi epilettici focali o generalizzati con una emiparesi che generalmente si risolve, ed un edema cerebrale (Wallace, 1970). Non vennero trovate specifiche anomalie neuropatologiche né in 3 individui che morirono, né in una donna che aveva recuperato una normalità clinica da adulta ma aveva 4 bambini colpiti (Howell ed altri, 1991). Altri sintomi neurologici in questa famiglia comprendevano disartria, sordità, atassia, tremore, disfunzione del midollo spinale, disfunzione del tratto corticospinale, e deformità scheletriche (Howell ed altri, 1991; Wallace, 1970). Un ramo della linea ereditaria era portatore di una ulteriore mutazione omoplasmica del mtDNA, MTND1*LHON4136G, e mostrava presentazioni cliniche più lievi. Si era speculato che questa seconda mutazione possa ridurre la gravità delle mutazioni np 4160 e np 14484 (Howell ed altri, 1991).

La famiglia ispanoamericana riportata da Novotny ed altri (1986) era portatrice di un mtDNA nativo americano ed era eteroplasmica per la mutazione MTND6*LDYT14459A (Jun ed altri, 1994). I parenti materni nella linea ereditaria andavano dal normale, all'atrofia ottica ad insorgenza nell'età adulta, fino alla distonia pediatrica associata con la necrosi striatale bilaterale. Una caratteristica interessante di questa linea ereditaria è che la LHON predominava nelle precedenti generazioni mentre la distonia predominava nelle generazioni più recenti. Il fenotipo associato con la distonia e e le luminosità striatali può essere considerato parte di uno spettro della LHON (vedere 500001).

Funalot ed altri (2002) riportarono di 3 pazienti non imparentati con la LHON che portavano mutazioni del mtDNA alla posizione 3460 del gene MTND1 e alle posizioni 14459 e 14484 del gene MTND6. Oltre alla perdita visiva, ciascun paziente aveva sviluppato una complicata sindrome neurologica somigliante alla sindrome di Leigh (256000). Le caratteristiche comprendevano paralisi dello sguardo, perdita di udito, atassia spastica, atassia cerebellare, rigidità, iperriflessia, e molteplici iperintensità nel tronco cerebrale.

Gropman ed altri (2004) riportarono di una famiglia con una mutazione omoplasmica 14459G-A del mtDNA del gene ND6 (516006.0002) ed un largo spettro di manifestazioni cliniche. Il probando era una bambina di 3 anni con anartria, distonia, spasticità, e lieve encefalopatia, le sue MRI rivelarono luminosità bilaterali simmetriche dei gangli basali associate con acidosi lattica cerebrale e sistemica. Suo primo cugino materno presentava una zoppia e lieve emiparesi in linea con ritrovamenti MRI simili e con un fenotipo molto più lieve. Gropman ed altri (2004) investigarono altri membri della famiglia con la mutazione e trovarono sia individui sintomatici che asintomatici con caratteristiche cliniche e di laboratorio variabili, confermando l'eterogeneità del fenotipo della mutazione 14459G-A omoplasmica del mtDNA, persino all'interno della stessa famiglia.

Jaros ed altri (2007) riportarono di una donna di 39 anni con una grave e complicata LHON la quale sviluppò disturbi progressivi dell'andatura e sensori 5 anni dopo l'insorgenza della insufficienza visiva bilaterale subacuta. I sintomi visivi comprendevano perdita di acuità, scotoma centrale, atrofia ottica, e nistagmo. Lei aveva inoltre un modello piramidale simmetrico di debolezza agli arti inferiori, iperriflessia, e perdita delle sensazioni vibratorie distali. La MRI del cervello mostrava segnali T2 alti e simmetrici nella sostanza nera, nel ponte, e nella colonna dorsale del midollo spinale. Dopo una morte inaspettata, l'esaminazione postmortem mostrava perdita di mielina e attivazione dei macrofagi nella colonna posteriore del midollo spinale superiore e neurodegenerazione a molteplici livelli. Le analisi molecolari scoprirono una mutazione omoplasmica 3460G-A nel sangue e nel midollo spinale. Il suo aplotipo H del mtDNA ed il suo status HLA-DR8 non spiegavano il grave fenotipo.

La Morgia ed altri (2008) riportarono di 6 individui da 2 famiglie italiane non imparentati con LHON confermata con il ritrovamento di mutazioni nei geni ND1 e ND4 geni, rispettivamente. Tutti 6 gli individui avevano miocloni ricorrenti così come una caratteristica extraoculare, e gli studi EEG/EMG dimostrarono che i miocloni erano di origine corticale. Un famiglia aveva cosegregazione di LHON con problemi psichiatrici. Quattro dei 6 pazienti avevano prove di lattato aumentato nel CSF, il quale non venne trovato in 6 pazienti con mutazioni collegate alla LHON senza miocloni o nei controlli, suggerendo danneggiamento bioenergetico maggiore in coloro con i miocloni. Le analisi delle sequenze mitocondriali identificarono altre varianti non sinonime, delle quali La Morgia ed altri (2008) postularono possano giocare un ruolo nel fenotipo LHON plus.

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE

Larsson ed altri (1991) osservarono che tutte le mutazioni associate con la LHON sono state mutazioni missenso nei polipeptidi dei complessi I, III, e IV, suggerendo che la malattia derivi da un difetto nella catena respiratoria. Le analisi del complesso I respiratorio di pazienti portatori della mutazione MTND4*LHON11778A suggeriscono che questo difetto possa avvenire durante l'interazione del NADH con il complesso I nella generazione di enzimi. Gli studi polarografici usando substrati collegati alla NADH rivelarono una riduzione del 55% nel tasso respiratorio dei mitocondri dei muscoli Larsson ed altri (1991) ed una riduzione del 77% nella respirazione dei mitocondri dei linfoblasti (Majander ed altri, 1991). Saggi diretti sulla NADH:ubichinone ossidoriduttasi nei muscoli scheletrici Larsson ed altri (1991) e mitocondri dei linfoblasti non riuscirono ad identificare una carenza.

Studi sul complesso I in pazienti MTND1*LHON3460A hanno rivelato una marcata carenza dell'attività del complesso I. L'attività della NADH:ubichinone ossidoriduttasi sensibile al rotenone era ridotta di circa l'80% sia nei mitocondri dei linfoblasti (Majander ed altri, 1991) che nei mitocondri delle piastrine (Howell ed altri, 1991).

Una carenza del complesso I era stata osservata anche nella linea ereditaria australiana portatrice dell'aplotipo MTND1*LHON4160C + MTND6*LHON14484C mtDNA. Analizzando i mitocondri delle piastrine, la NADH: coenzima Q ossidoriduttasi in 4 membri della famiglia era ridotta di una media del 79%, mentre i complessi III e IV non mostravano una riduzione significativa (Parker ed altri, 1989).

Danielson ed altri (2002) investigarono sulla possibilità che la mutazione LHON conferisca uno stimolo pro apoptotico ed esaminarono la sensibilità di cellule cibridi derivanti da osteosarcoma portatrici delle più comuni e gravi mutazioni (11778 e 3460) alla morte cellulare indotta da FAS (134637). Essi osservarono che i cibridi LHON erano sensibilizzati alla morte indotta da FAS. Le cellule di controllo che erano portatrici dello stesso retroterra genetico mitocondriale (l'aplogruppo J) senza la mutazione patogena 11778 non erano più sensibili di quelle degli altri controlli, il che indicava che l'aumento della morte indotta da FAS nei cibridi LHON era indotto dalle mutazioni LHON patogeniche. Il tipo di morte era apoptotico da numerosi aspetti.

Wong ed altri (2002) assemblarono dei cibridi usando una linea di cellule di precursori neuronici, NT2, contenenti mitocondri da linfoblasti di un paziente portante le mutazioni LHON 11778 e 3460. Le cellule mutanti LHON-NT2 indifferenziate non erano significativamente differenti dalle cellule dei controlli parentali in termini del rapporto mtDNA/nDNA, del potenziale di membrana mitocondriale, della produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), o della capacità di ridurre il reagente blu alamar. La differenziazione degli NT2 produceva una morfologia neuronica, un modello di espressione del gene specifica dei neuroni , ed una riduzione di 3 volte nel rapporto mtDNA/nDNA sia nelle cellule mutanti che di controllo; comunque, il protocollo di differenziazione produceva il 30% in meno di cellule LHON rispetto ai controlli, indicando o un diminuito potenziale proliferativo o una aumentata morte cellulare delle cellule LHON-NT2. La differenziazione delle cellule alla forma neuronica produceva anche un significante aumento nella produzione delle ROS nei neuroni LHON-NT2 versus controlli, che venne abolita dal rotenone (un inibitore specifico del complesso I). Wong ed altri (2002) dedussero che il genotipo LHON possa richiedere uno sviluppo neuronico differenziato riguardo all'induzione dell'aumento delle ROS mitocondriali, le quali possono essere la causa della ridotta produzione di NT2. Essi ipotizzarono che il fenotipo degenerativo LHON possa essere il risultato di un aumento del superossido mitocondriale il quale è causato dalla mutazione LHON, probabilmente mediato attraverso alterazioni nella struttura del complesso I specifiche dei neuroni.

Nei fibroblasti derivato da 16 pazienti con neuropatia ottica ereditaria, comprendenti o LHON, OPA1 (165500), o OPA3 (165300), Chevrollier ed altri (2008) trovarono un difetto in comune nell'accoppiamento della fosforilazione ossidativa causante una ridotta efficienza nel sintetizzare ATP. I fibroblasti LHON dimostrarono un decremento medio del 39% nell'attività del complesso I comparata ai controlli. I fibroblasti OPA1 e OPA3 mostrarono una normale attività del complesso I, ma un decremento medio del 25% nell'attività del complesso IV e un aumento medio del 60% nell'attività del complesso V. La respirazione a riposo era circa il doppio in tutti i fibroblasti LHON, OPA1, e OPA3 comparata ai controlli, riflettendo una perdita di protoni o di elettroni. Comunque, tutte le linee cellulari mutanti usavano una proporzione maggiore di capacità respiratoria di routine comparata ai controlli, suggerendo un meccanismo compensatorio. Il difetto energetico era più pronunciato nei fibroblasti da pazienti con sintomi neurologici aggiuntivi.

GENETICA MOLECOLARE

Mentre la LHON è tradizionalmente considerata essere familiare, molti individui rappresentano casi isolati. Le proporzioni dei casi con storie famigliari sono state riportate essere il 43% per np 11778, il 78% per np 3460, il 57% per np 15257, ed il 65% per np 14484 (Newman ed altri, 1991; Johns ed altri, 1993). Le famiglie omoplasmiche per queste mutazioni comuni esibiscono generalmente una penetranza ridotta, con la percentuale di parenti colpiti nelle famiglie con la mutazione np 11778 andante dal 33 al 60%, per np 3460 dal 14 al 40%, per np 14484 dal 27 al 80%, e per np 15257 dal 27 al 80%. Le mutazioni comuni mostrano anche una forte bias maschile negli europei, andante dall'80% per np 11778 al 33-67% per np 3460, al 68% per np 14484, ed al 75-100% per np 15257 (vedi la tabella M1, MIM12) (Newman ed altri, 1991; Johns ed altri, 1993). Molto interessante, in Asia, più del 90% dei pazienti con la LHON portano la mutazione np 11778, e solo il 58% dei pazienti sono maschi. (Mashima ed altri, 1993).

Le stime sul differente rischio di ricorrenza fra i sessi variano fra i rapporti pubblicati. Gli studi basati su numerose famiglie hanno suggerito che i rischi di ricorrenza per i maschi sarebbero fra il 50 ed il 60%, con uno studio che seguiva i maschi fino all'età di 50 anni suggerendo un rischio del 83%. Il rischio comparabile per le donne spazia dall'8 al 32%. Comunque, la prevalenza di famiglie con un solo caso confermato da esami molecolari indica che questi valori sono sovrastimati. Usando le analisi genetiche come punto di partenza, uno studio australiano propose che il rischio di perdita visiva per i maschi con la mutazione np 11778 è del 20% e per femmine è del 4% (Mackey e Buttery, 1992; Newman, 1993).

Nei casi di LHON familiare, tutte le persone affette sono correlate attraverso la linea materna, coerentemente con la ereditarietà del mtDNA umano (Giles ed altri, 1980; Case e Wallace, 1981). Comunque, la penetranza variabile del fenotipo clinico oscura la stretta trasmissione materna del mtDNA, e la forte base maschile dell'espressione negli europei (Newman ed altri, 1991) ha portato frequentemente alla erronea conclusione che la malattia derivi da una mutazione recessiva collegata al cromosoma X. Nei fatti, la maggior parte se non tutti i casi LHON sono associati con specifiche mutazioni del mtDNA che avvengono isolatamente o insieme.

E' stato proposto che diciassette mutazioni missenso del mtDNA contribuiscano alla LHON (vedi la tabella M1, MIM12), con vari gradi di variabilità. Cinque di queste sono generalmente ritenute essere mutazioni 'primarie', la presenza delle quali aumenta grandemente la probabilità di cecità. Ogni mutazione patologica è denominata dal gene seguito da un asterisco (*), un descrittore fenotipico (LDYT significa LHON più distonia), il numero nucleotidico, e la base associata alla malattia. Elencati a partire dal più alto potenziale di causare malattia al più basso, queste sono MTND5*LDYT14459A (Jun ed altri, 1994), MTND4*LHON11778A (Wallace ed altri, 1988), MTND1*LHON3460A (Huoponen ed altri, 1991; Howell ed altri, 1991), MTND6*LHON14484C (51;48:Johns ed altri, 1992, 1993; Mackey e Howell, 1992; Howell ed altri, 1991), e MTCYB*LHON15257A (Brown ed altri, 1991; Johns e Neufeld, 1991). Tre ulteriori mutazioni possono anche essere primarie, ma richiedono conferma; queste sono MTND5*LHON13730A (Howell ed altri, 1993); MTCO3*LHON9438A e MTCO3*LHON9804A (Johns e Neufeld, 1993). Sono state trovate altre nove mutazioni con una aumento nella frequenza in pazienti con la LHON, ma generalmente in congiunzione con una di queste mutazioni primarie. Pertanto, queste appaiono essere mutazioni 'secondarie' le quali possono interagire con la mutazione primaria ed aumentare la probabilità dell'espressione clinica. Fra le più importanti di queste mutazioni ci sono MTND5*LHON13708A (Brown ed altri, 1992; Johns e Berman, 1991); MTND1*LHON3394C (Brown ed altri, 1992); MTCO1*LHON7444A (Brown ed altri, 1992); MTND1*LHON4160C (Howell ed altri, 1991); e MTND2*LHON5244A (Brown ed altri, 1992).

Il criterio per fare una graduatoria della gravità delle mutazioni primarie include (a) la gamma di manifestazioni cliniche considerando più lieve la LHON da sola e la più grave la LHON più altre malattie neurologiche; (b) la specificità per la malattia, intendendo la proporzione della popolazione 'normale' portatrice della mutazione; (c) l'associazione con linee specifiche del mtDNA, venendo rapidamente eliminate le più gravi mutazioni dalla selezione e pertanto presentandosi in molteplici differenti aplotipi; (d) compresenza con mutazioni secondarie LHON con le mutazioni più gravi in grado di causare da sole la LHON, mentre le mutazioni più lievi richiedono l'interazione con mutazioni secondarie per causare la malattia; (e) eteroplasmia, con le mutazioni gravi apparse ripetutamente e pertanto più probabili essere recenti ed eteroplasmiche; (f) conservazione degli aminoacidi con le varianti più gravi alteranti gli aminoacidi più conservati; (g) penetranza con le mutazioni più gravi che colpiscono una proporzione più grande dei parenti materni; e (f) recupero spontaneo con le mutazioni più lievi che sono più predisposte al recupero visivo (Wallace e Lott, 1993; Newman ed altri, 1991; Brown ed altri, 1992; Huoponen ed altri, 1993; Johns ed altri, 1993).

La mutazione MTND6*LDYT14459A (516006.0002) si riscontra nel fenotipo più grave (vedi la tabella M1, MIM12). Essa venne identificata da Jun ed altri (1994) nella grande famiglia spagnola riportata da Novotny ed altri (1986) che mostrava manifestazioni cliniche variabili andanti dalla normalità, passando all'atrofia ottica a tarda insorgenza, fino alla distonia ad insorgenza precoce accompagnata dalla degenerazione bilaterale dei gangli basali (500001). Questa transizione G>A è una nuova mutazione che origina dal retroterra dell'aplogruppo D del mtDNA dei nativi americani. Non venne trovata in nessuno dei 38 aplotipi mtDNA correlati e nemmeno nei 310 mtDNA dei controlli rappresentanti i maggiori gruppi etnici. La mutazione è eteroplasmica in alcune membri della famiglia correlati maternamente e converte la moderatamente conservata alanina alla posizione 72 nel MTND6 in una valina. In questa posizione si trova una alanina in tutti mammiferi, negli xenopi, e nelle orche marine, mentre è presente una serina in tutte le altre specie che sono state esaminate. Quando la mutazione si approccia all'omoplasmia, la penetranza è alta, con il 48% di parenti materni che manifestano distonia pediatrica, il 10% la LHON, ed il 3% la LHON più distonia (Novotny ed altri, 1986: Wallace ed altri, 1985) (vedi la tabella M1, MIM12).

La prossima mutazione per gravità e la più comune causa della LHON è la MTND4*LHON11778A (516003.0001). Essa risponde per più del 50% dei casi europei ed il 95% dei casi asiatici, ma non è stata trovata nei controlli (Wallace ed altri, 1988; Newman ed altri, 1991). Mentre la maggior parte delle persone con questa mutazione presenta la LHON (Newman ed altri, 1991), 1 paziente fu colpito da perdita visiva centrale a 37 anni e tremore cerebellare-extrapiramidale e rigidità del lato sinistro associato con lesioni bilaterali dei gangli basali a 38 anni (Larsson ed altri, 1991). La mutazione era sorta contemporaneamente su differenti linee del mtDNA (Singh ed altri, 1989), ed è stata trovata occasionalmente con altre mutazioni LHON (Huoponen ed altri, 1993). E' frequentemente eteroplasmica (Lott ed altri, 1990), e converte una arginina altamente conservata in una istidina, è penetrante per circa l'82% nei maschi e mostra un tasso di recupero spontaneo solo del 4% (vedi la tabella M1, MIM11) (Newman ed altri, 1991; Wallace e Lott, 1993; Johns ed altri, 1993).

La mutazione MTND1*LHON3460A (516000.0001) risponde per circa il 35% delle LHON europee, e non è stata identificata nei controlli (Huoponen ed altri, 1991; Howell ed altri, 1991). E' stata osservata su numerose linee del mtDNA, occasionalmente si presenta insieme ad altre mutazioni LHON, è generalmente omoplasmica, e cambia una alanina moderatamente conservata in una treonina, è espressa nel 69% dei maschi, ed esibisce un tasso di recupero spontaneo del 22% (vedi la tabella M1, MIM12) (Howell ed altri, 1991; Howell ed altri, 1992; Huoponen ed altri, 1991; Huoponen ed altri, 1993; Johns ed altri, 1993).

La quarta mutazione primaria è la MTND6*LHON14484C (516006.0001). Questa mutazione risponde per circa il 20% dei pazienti europei con la LHON, non è stata osservata nei 250 controlli (Johns ed altri, 1992), ed è comunemente associata con specifiche linee del mtDNA, spesso in associazione con MTND5*LHON13708A, MTCYB*LHON15257A, o MTND1*LHON3394C. Era omoplasmica in tutti i casi tranne uno (Mackey e Howell, 1992), cambia una metionina debolmente conservata in una valina, ha una penetranza nei maschi del 82%, ed un tasso di recupero visivo del 37% (vedi la tabella M1, MIM12) (Johns ed altri, 1993).

La mutazione primaria più lieve è la MTCYB*LHON15257A (516020.0001). Questa viene trovata in circa il 15% dei pazienti con la LHON, e nel 0,3% della popolazione generale (Brown ed altri, 1992). La mutazione è stata osservata nella stessa linea di mtDNA, solitamente insieme con le mutazioni MTND5*LHON13708A e MTND6*LHON14484C in tutti i casi tranne 1 (Howell ed altri, 1993). Questa mutazione è sostanzialmente omoplasmica, e cambia un aspartato altamente conservato in una asparagina, ha una penetranza nei maschi del 72%, ed una probabilità di recupero visivo del 28% (vedi la tabella M1, MIM12) (Johns ed altri, 1993).

Cinque mutazioni secondarie di particolare nota sono MTND5*LHON13708A, MTND1*LHON3394C, MTCO1*LHON7444A, MTND2*LHON5244A e MTND1*LHON4160C. Le prime 3 mutazioni sono sostanzialmente omoplasmiche e si vedono in specifiche linee del mtDNA predisponenti alla LHON. La mutazione MTND5*LHON13708A cambia una alanina moderatamente conservata in una treonina, è frequentemente associata con le mutazioni MTND6*LHON14484C, MTCYB*LHON15257A, e MTND1*LHON3394C, ed è trovata in circa il 15% dei pazienti e nel 4% dei controlli (Brown ed altri, 1992; Johns e Berman, 1991). La mutazione MTND1*LHON3394C cambia una tirosina altamente conservata in una istidina, è comunemente associata con MTND6*LHON14484C nei franco-canadesi, ed è stata trovata anche nell'1% della popolazione generale (Brown ed altri, 1992; Johns ed altri, 1992). La mutazione MTCOI*LHON7444A converte il codone terminale del MTCOI in una lisina. Questo estende il polipeptide aumentandolo di 3 aminoacidi carichi, altera la mobilità elettroforetica della proteina, e diminuisce l'attività della specifica citocromo c ossidasi del 35%. La mutazione viene trovata in circa il 9% dei pazienti, ed anche nell'1% della popolazione generale (vedi la tabella M1, MIM12)(Brown ed altri, 1992).

Le mutazioni MTND1*LHON4160C e MTND2*LHON5244A sono state osservate in singole famiglie e appaiono essere mutazioni relativamente recenti. La MTND1*LHON4160C converte una leucina altamente conservata in una prolina ed è associata con la mutazione MTND6*LHON14484C (Howell ed altri, 1991). Questo combinazione è associato con l'ambliopia in più dell'80% dei membri della famiglia e con una malattia neurodegenerativa in molti individui. Un ramo della famiglia è anche portatore della mutazione MTND1*LHON4136G, la quale è stata proposta come miglioratrice di alcuni del sintomi (Wallace, 1970; Howell ed altri, 1991). La mutazione MTND2*LHON5244A si riscontra in un aplotipo MTND6*LHON14484C + MTCYB*LHON15257A. Essa cambia una glicina altamente conservata in una serina (Brown ed altri, 1992) e probabilmente contribuiva in modo importante alla malattia in questo paziente.

Le rimanenti mutazioni LHON sono di importanza ambigua. La mutazione MTCYB*LHON15812A converte una valina moderatamente conservata in una metionina e viene sostanzialmente trovata con le mutazioni MTND6*LHON14484C e MTCYB*LHON15257A in una specifica linea di mtDNA (Brown ed altri, 1992). Le mutazioni MTND1*LHON4216C e MTND2*LHON4917G alterano, rispettivamente un aminoacido scarsamente ed uno altamente conservati, e sono in qualche modo a più alta frequenza nei pazienti con la LHON (Johns e Berman, 1991).

Chinnery ed altri (2001) descrissero 2 linee ereditarie LHON che erano portatrici della stessa nuova mutazione puntiforme entro il gene MTND6 alla posizione 14495. La mutazione era eteroplasmica in entrambe le famiglie, e il sequenziamento del genoma mitocondriale confermava che la mutazione sorse indipendentemente nei 2 casi. Gli studi di modellamento proteico indicarono che le 7 mutazioni conosciute nel gene MTND6 che causano la LHON si trovano nella immediata prossimità di una sacca o tasca idrofoba. Gli autori conclusero che questa era la prima prova per una relazione fra uno specifico dominio strutturale entro una subunità della catena respiratoria mitocondriale ed uno specifico fenotipo di malattia. Essi suggerirono che il gene MTND6 venga sequenziato in tutti i pazienti con la LHON clinica che non siano portatori di una delle 3 mutazioni primarie LHON al paio di basi 11778 (MTND4), 3460 (MTND1), o 14484 (MTND6).

Fauser ed altri (2002) sequenziarono il completo DNA mitocondriale in 14 pazienti con la LHON con le tipiche caratteristiche cliniche ma senza una mutazione primaria del mtDNA. I risultati suggerirono che la mutazione al np 15257 dovrebbe essere inclusa in una routine di vagliatura, come pure il gene ND6 (516006), un punto caldo per le mutazioni LHON. Fauser ed altri (2002) suggerirono che la vagliatura per le mutazioni secondarie LHON al np 4216 ed al np 13708 possa aiutare anche nella stesura della diagnosi della LHON, visto che queste alterazioni appaiono modificare l'espressione delle mutazioni LHON.

La bias maschile e la penetranza variabile della LHON negli europei ha portato all'ipotesi che la cecità derivi dall'incontro di due fattori, una mutazione ereditata maternamente del mtDNA e una mutazione recessiva collegata al cromosoma X (308905). In un modello basato su questa ipotesi, la penetranza per le femmine venne stimata a 0,11 +/- 0,02, e la frequenza del gene collegato al cromosoma X venne stimata a 0,08 (Bu e Rotter, 1991). Il supporto per questo modello venne ottenuto da studi di linkage sul cromosoma X i quali rivelarono un linkage fra la suscettibilità alla LHON ed il marcatore cromosomico DXS7, con un punteggio LOD di 2,32 (Vilkki ed altri, 1991). Comunque, questo linkage non è stato confermato da altri gruppi (Chen ed altri, 1989; Chen e Denton, 1991; Carvalho ed altri, 1992; Sweeney ed altri, 1992).

Oostra ed altri (1994) descrissero la distribuzione di 7 differenti mutazioni del mtDNA ed i ritrovamenti clinici associati in 334 pazienti con la LHON appartenenti a 29 famiglie. Le mutazioni descritte solo nella LHON vennero trovate ai nucleotidi alle posizioni 11778, 3460, e 14484, rispettivamente in 15, 2, e 9 famiglie. In 3 famiglie non venne trovata nessuna di queste mutazioni. Le mutazioni descritte nella LHON ma anche nei controlli vennero trovati ai nucleotidi alle posizioni 15257, 13708, 4917, e 4216, rispettivamente in 1, 10, 3, e 12 famiglie. Nella maggior parte delle famiglie vennero trovate combinazioni di mutazioni del mtDNA. In 11 famiglie nelle quali venne trovata solo la mutazione 11778, i maschi colpiti avevano una media dell'età all'insorgenza di 29,2 anni ed un esito visivo medio del 0,113. Le osservazioni in gruppi di pazienti con altre mutazioni indicavano che la gravità clinica è dipendente dal genotipo mitocondriale.

Mackey ed altri (1996) vagliarono 159 famiglie LHON di origine nordeuropea viventi in Australia, in Nuova Zelanda, in Inghilterra, in Irlanda, in Olanda, in Danimarca, ed in Finlandia. Questa linea ereditaria comprende più di 12.000 individui correlati maternamente e più di 1.500 persone affette. Nelle 159 famiglie, 153 (97%) erano portatori di 1 delle 3 mutazioni LHON precedentemente identificate come primarie ai nucleotidi 3460 (13% delle 159 famiglie LHON), 11778 (69%), o 14484 (14%). La mutazione primaria non venne identificata nelle altre famiglie. La mutazione 15257 venne trovata in 6 delle 159 famiglie LHON. Comunque, in ognuno di questi casi, essa era associata con 1 delle 3 mutazioni LHON identificate: 11778 (4 su 78 famiglie), 3460 (1 su 14 famiglie), e 14484 (1 su 23 famiglie). Poiché non si rinvenne isolata da una mutazione LHON definita primaria, il risultato non supportava un ruolo patogenico primario per la mutazione 15257.

GENETICA DI POPOLAZIONE

Carelli ed altri (2006) esaminarono il mtDNA di 87 casi indice con la LHON diagnosticata sequenzialmente in Italia, compresa una famiglia brasiliana estremamente grande di ascendenza materna italiana. I risultati rivelarono che la grande maggioranza delle mutazioni LHON nelle famiglie italiane colpite sono dovute ad eventi mutazionali indipendenti; solo 7 coppie di famiglie e 3 triplette di famiglie mostravano aplotipi identici. Perciò, lo studio confermava che la preferenziale associazione delle mutazioni LHON 11778/ND4 (516003.0001) con gli aplogruppi J1 e J2 e della 14484/ND6 (516006.0001) con l'aplotipo J1 è attribuibile non ad un effetto fondatore ma ad una vero effetto del retroterra mtDNA. Nella caso della mutazione 11778/ND4, il tipo di ruolo del retroterra mtDNA era l'avvicinamento delle subcladi J1c e J2b, le quali entrambe, intrigantemente, sono portatrici dell'unica combinazione di alterazione degli aminoacidi nel citocromo b (516020). Carelli ed altri (2006) rianalizzarono le genealogie delle famiglie con aplotipi identici e furono in grado di ricondurre le 3 coppie di famiglie, compresa la famiglia brasiliana e la sua controparte italiana, dentro una estesa linea ereditaria. L'indagine sui siti delle 2 regioni di controllo che erano eteroplasmiche nella famiglia brasiliana mostravano triplasmia nella maggior parte dei casi, ma non c'era alcuna evidenza di tetraplasmia come ci si aspetterebbe nel caso di ricombinazione del mtDNA.

Nei membri affetti di una famiglia cinese di 3 generazioni esibenti alta penetranza e l'espressività del danneggiamento visivo dovuta alla LHON, Qu ed altri (2006) identificarono la mutazione omoplasmica 11778G-A ed anche una nuova mutazione omoplasmica secondaria, 4435A-G, all'interno dell'aplogruppo D5 asiatico.

In uno studio multicentrico europeo su 3.613 individui con la LHON di 159 differenti famiglie, Hudson ed altri (2007) trovarono prove che la penetranza clinica delle 3 mutazioni più comuni del mtDNA è influenzata dal gruppo dell'aplotipo del mtDNA. Il rischio della insufficienza visiva era più grande quando erano presenti le mutazioni 11778G-A o 14484T-C nei sottogruppi J2 e J1 dell'aplotipo, rispettivamente, e quando la mutazione 3460G-A avveniva nell'aplotipo K. In contrasto, il rischio di insufficienza visiva era leggermente diminuito (OR = 0,79) in presenza della 11778G-A con l'aplotipo H.

Con l'esaminazione dei dati da uno studio basato sulla popolazione (1970-2004), Puomila ed altri (2007) stimarono che la prevalenza della LHON in Finlandia è 1 su 50.000, e che 1 su 9.000 finnici è portatore di 1 delle 3 mutazioni LHON primarie (MTND4, 11778G-A; MTND1, 3460G-A; e MTND6, 14484T-C).

Spruijt ed altri (2006) investigarono le correlazioni genotipo/fenotipo delle 3 maggiori mutazioni LHON nella popolazione olandese. Essi trovarono che le specifiche mutazioni del mtDNA non influenzano la penetranza della malattia (50% nei soggetti maschili; 10-20% nei soggetti femminili). Indipendentemente dalla gravità dell'insorgenza della malattia, più del 50% dei pazienti con la mutazione MTND6 14484C esibivano parziale recupero della visione, mentre solo il 22% dei portatori della MTND4 11778A ed il 15,4% dei portatori della MTND1 3460A recuperava. Il recupero non aveva luogo entro il primo anno dopo insorgenza ed era infrequente dopo i 4 anni. In generale, l'insorgenza della LHON è molto acuta ma può essere più graduale nei portatori della 11778A e nei bambini. Spruijt ed altri (2006) conclusero che il genotipo LHON influenza il recupero della visione e l'insorgenza della malattia ma non è correlato all'età, alla gravità all'insorgenza, o al sesso.

Studiando la penetranza della LHON in 1.859 individui da 182 famiglie cinesi, compresa 1 dalla Cambogia, con la mutazione MTND4 11778G-A (516003.0001), Ji ed altri (2008) trovarono che l'aplogruppo mitocondriale 2 prime M7b1 era associato con aumento del rischio di perdita visiva, mentre l'aplogruppo M8a era associato con un diminuita rischio di perdita visiva. Ulteriori analisi della sequenza suggerirono che l'effetto 2 prime M7b1 era dovuto a variazioni nel gene MTND5, e che l'effetto M8a era dovuta a variazioni nel gene MTND6.

EREDITARIETA'

Le mutazioni puntiformi del DNA mitocondriale sono ereditate esclusivamente maternamente (non mendeliana). Vedi la discussione sul genotipo (sopra).

Oostra ed altri (1997) descrissero 2 linee ereditarie LHON atipiche rispetto al sesso, all'età dell'insorgenza, all'intervallo con cui vengono colpiti gli occhi, il decorso del malattia, le malattie concomitanti, i risultati degli esami aggiuntivi, l'acuità visiva finale, e/o i risultati delle analisi del mtDNA. Inoltre, l'analisi della linea ereditaria non suggeriva l'ereditarietà materna. In una linea ereditaria erano colpite nonna e nipotina attraverso una portatrice non colpita; le femmine in tutte 3 le generazioni avevano la mutazione 11778G-A. Nella seconda linea ereditaria, erano colpiti nonno e nipotino attraverso 1 delle sua figlie ed erano portatori della mutazione 11778G-A; il nonno colpito e la figlia non colpita erano allo stesso modo portatori della mutazione 11778G-A, suggerendo che il nipotino ereditò la mutazione da sua madre.

MAPPATURA

Le varianti alleliche mappano a specifici nucleotidi nel DNA mitocondriale.

DIAGNOSI

Atrofia ottica; Vedi la descrizione del fenotipo (sopra).

GESTIONE CLINICA

Vedi la descrizione del fenotipo (sopra). Non sono stati trovati agenti terapeutici provati.

TERAPIA GENETICA

Guy ed altri (2002) trovarono che cellule cibridi contenenti la mutazione 11778G-A (516003.0001), che si riscontra nel 50% dei casi della LHON, mostravano una riduzione del 60% nel tasso di sintesi di ATP dipendente dal complesso I comparata alle cellule di tipo selvatico. Usando 'l'espressione allotopica,' una tecnica nella quale un gene mitocondriale è espresso nel nucleo e la proteina prodotta è poi importata indietro nei mitocondri, Guy ed altri (2002) trasfezionarono una fusione della subunità ND4 del gene dentro cibridi contenenti la mutazione 11778G-A. La sopravvivenza delle cellule cibridi dopo 3 giorni era 3 volte più grande per le cellule trasfezionate allotopicamente, e queste cellule mostravano un aumento di 3 volte nella velocità di sintesi dell'ATP dipendente dal complesso I , ad un livello indistinguibile da quello dei cibridi normali. Guy ed altri (2002) suggerirono che questo recupero da una grave carenza di fosforilazione ossidativa sostiene la speranza di sviluppare una terapia genica per le malattie mitocondriali.

Qi ed altri (2007) esplorarono un trattamento paradigma per LHON. Essi aumentarono le difese antiossidanti mitocondriali per recuperare le cellule con la mutazione 11778G-A nel mtDNA. Un adenovirus come vettore (AAV) contenente il gene della superossidodismutasi mitocondriale umana (SOD2; 147460) aumentava la sopravvivenza delle cellule LHON rispetto ai controlli. Qi ed altri (2007) conclusero che la protezione contro lo stress ossidativo mitocondriale potrebbe essere utile per il trattamento della LHON, e che la terapia genica con geni antiossidanti potrebbe proteggere i pazienti con la LHON contro la perdita visiva.

STORIA

La LHON prendeva il nome dall'oftalmologo tedesco Theodor Leber (1840-1917) e venne riconosciuta come una malattia neuro-oftalmologica familiare nel tardo 1800 (Leber, 1871; von Graefe, 1858). Successivamente, sono state riportate molte linee ereditarie dall'Europa, Nordamerica, Asia, e Australia (Carroll e Mastaglia, 1979; de Weerdt e Went, 1971; Hiida ed altri, 1991; Livingstone ed altri, 1980; Lundsgaard, 1944; Mackey e Buttery, 1992; Morlet, 1921; Muller-Jensen ed altri, 1978; Nakamura ed altri, 1992; Newman ed altri, 1991; Newman ed altri, 1991; Nikoskelainen ed altri, 1987; Plauchu ed altri, 1976; Seedorff, 1968; Seedorff, 1985; van Senus, 1963; Waardenburg, 1924; Wallace, 1970; Went, 1972). Una maggior focalizzazione dei primi studi fu l'elucidazione dei modi di ereditarietà della LHON. Le caratteristiche che rendevano perplessi riguardo la trasmissione della malattia comprendevano l'esclusiva trasmissione matrilineare e la prevalenza nel colpire i maschi. Sono state prese in considerazione la maggior parte delle forme di trasmissione genetica ed epigenetica insieme ai fattori ambientali (Adams ed altri, 1966; Cagianut ed altri, 1981; Erickson, 1972; Nikoskelainen, 1984; van Senus, 1963; Wallace, 1970; Whitehouse ed altri, 1989; 122,121:Wilson, 1963, 1965). Imai e Moriwaki (1936) suggerirono che la malattia potesse essere trasmessa citoplasmaticamente, una ipotesi nuovamente enunciata da Ronne (1944, 1945). Wallace (1970) descrisse una grande linea ereditaria australiana nella quale l'amaurosi ed una malattia neurologica venivano trasmesse maternamente, portandolo a suggerire che la malattia veniva trasmessa da un virus lento citoplasmatico (Wallace, 1970). Questo ed altri studi storicamente correlati vennero riassunti da Erickson (1972), il quale concluse che LHON veniva trasmessa maternamente.

Wallace e collaboratori dimostrarono che il mtDNA umano veniva ereditato maternamente e suggerirono che le malattie trasmesse maternamente potessero essere dovute a mutazioni del mtDNA (Giles ed altri, 1980; Case e Wallace, 1981). Questa ipotesi venne elaborata da Egger e Wilson (1983). La trasmissione materna della LHON venne ulteriormente documentata da Nikoskelainen ed altri (1984, 1987), i quali enfatizzarono una possibile eziologia dal mtDNA. Questa ipotesi venne confermata da Wallace ed altri (1988) i quali dimostrarono che la maggioranza delle famiglie LHON era portatrice della stessa mutazione del mtDNA la MTND4*LHON11778A, indipendentemente dal retroterra di sequenze del mtDNA (Singh ed altri, 1989).

Mentre le mutazioni del mtDNA spiegavano ora la trasmissione materna della LHON, la penetranza variabile e l'espressione della bias maschile nei caucasici rimane enigmatica. Una ipotesi è che l'espressione della LHON sia il prodotto di una mutazione del mtDNA più un allele recessivo collegato al cromosoma X (Bu e Rotter, 1991). Questa ipotesi venne supportata dal rapporto del marcatore della cosegregazione del DXS7 al cromosoma X con la LHON (Vilkki ed altri, 1991), sebbene ciò non sia stato corroborato da altri studi (Chen ed altri, 1989; Chen e Denton, 1991; Carvalho ed altri, 1992; Sweeney ed altri, 1992).

E' stato ipotizzato che anche gli effetti ambientali giochino un ruolo nell'espressione della LHON. Il forte consumo di tabacco da fumo venne proposto essere una possibile fattore da Wilson (1963, 1965), e questa idea allargata alla intossicazione da cianuro il quale per ragioni genetiche non viene adeguatamente detossificato a tiocianato (Adams ed altri, 1966; Wilson, 1965). Questa ipotesi venne estesa alla proposta che la carenza di rodanasi (180370) possa contribuire alla LHON (Cagianut ed altri, 1981), ma la carenza di rodanasi non è stata consistentemente documentata in pazienti con la LHON (Whitehouse ed altri, 1989). Recentemente, il forte consumo di tabacco da fumo è stato nuovamente notato in alcuni pazienti con la LHON (Cullom ed altri, 1993). Pertanto, anche gli effetti ambientali sono una importante potenziale fonte di variabilità clinica per la LHON.

Una ipotesi finale per spiegare la bias maschile poteva essere che LHON sia ormonalmente influenzata dagli androgeni. In un caso aneddotico, un portatore della mutazione eteroplasmica MTND4*LHON11778A provò una precipitosa perdita visiva dopo una terapia androgena (Wallace e Lott, dati non pubblicati; Newman ed altri, 1991). Possono essere formulate molte altre ipotesi.

MODELLO ANIMALE

Per sviluppare un sistema su modello animale per lo studio del danno ossidativo del nervo ottico, Qi ed altri (2003) misero a punto dei ribozimi a testa di martello per degradare il mRNA superossido dismutasi 2 (SOD2; 147460), diminuendo in tal modo le difese mitocondriali contro le specie reattive dell'ossigeno (ROS). Vennero analizzati in vitro numerosi potenziali ribozimi. Quello con le migliori caratteristiche cinetiche venne clonato dentro un vettore ricombinante di virus adeno-associati (rAAV) per introdurlo ed esaminarlo in cellule e animali. Il ribozima rAAV veniva quindi iniettato negli occhi di un topo DBA/1J, e gli effetti sul nervo ottico venivano esaminati con l'esaminazione istopatologica oculare. I ribozimi espressi dal AAV diminuivano i livelli della SOD2 e della proteina mRNA ed aumentavano il superossido cellulare nientemeno che del 85%, si riduceva il potenziale di membrana mitocondriale, e culminava con la morte delle linee cellulari infettate per apoptosi senza alterare significativamente l'attività dei complessi I e III, in qualche modo risparmiati nella più comune mutazione LHON (11778G-A; 516003.0001) sebbene la sintesi dell'ATP fosse marcatamente ridotta. I ribozimi esprimenti AAV inoculati negli occhi del topo portavano alla perdita di assoni e mielina nel nervo ottico e nelle cellule gangliari nella retina, i segni distintivi dei nervi ottici esaminarti all'autopsia dei pazienti con la LHON. La evidenti similarità della neuropatia ottica del modello di topo all'istopatologia dei pazienti con la LHON è una prova supportante i ROS come fattore chiave nella patogenesi della LHON.

Qi ed altri (2007) descrissero l'espressione del gene ND4 di tipo selvatico nel sistema visivo del topo e produssero un modello di topo della neuropatia ottica ereditaria di Leber con l'introduzione di un gene ND4 umano mutato codificato dal nucleo versione (R340H). Il gene ND4 mutante distruggeva la citoarchitettura mitocondriale, elevava i ROS, induceva rigonfiamento della testa del nervo ottico, e induceva l'apoptosi, con una progressiva scomparsa delle cellule gangliari nella retina e dei loro assoni compreso il nervo ottico. In contrasto, l'espressione oculare della subunità ND4 di tipo selvatico nei topi appariva sana, suggerendo che questo potesse essere utile per il trattamento dei pazienti con la LHON.

Per realizzare un modello animale di LHON, Ellouze ed altri (2008) introdussero il gene umano ND4 portatore della mutazione 11778G-A (516003.0001), e responsabile per 60% dei casi di LHON, dentro occhi di ratto con l'elettroporazione in vivo . Il trattamento induceva la degenerazione delle cellule gangliari retiniche (RGC), le quali erano il 40% meno abbondanti negli occhi trattati rispetto agli occhi dei controlli. Questo effetto deleterio venne confermato anche nelle culture di cellule primarie, nelle quale erano compromesse sia la sopravvivenza delle RGC sia la crescita dei neuroni. Molto importante, la perdita di RGC era chiaramente associata con un declino delle prestazioni visive. Una successiva elettroporazione con ND4 di tipo selvatico preveniva sia la perdite di RGC che il danneggiamento della funzione visiva. Ellouze ed altri (2008) conclusero che i loro dati fornirono la prova del principio che l'ottimizzazione dell'espressione allotopica può essere un efficace trattamento per la LHON, e che essa apre la via a studi clinici per altre devastanti malattie mitocondriali.

VEDI ANCHE

Anderson ed altri (1981); Brown ed altri (1992); Brown ed altri (1992); Fine (1978); Howell ed altri (1993); Howell ed altri (1991); Johns (1992); Johns (1990); Johns ed altri (1992); Johns ed altri (1993); Johns ed altri (1993); Newman e Wallace (1990); Obayashi ed altri (1992); Paulus ed altri (1993); Poulton ed altri (1991); Smith ed altri (1993); Stone ed altri (1990); Stone ed altri (1992); Sudoyo ed altri (1992); Volpe e Lessell (1993); Wallace (1970); Wallace ed altri (1993); Yoneda ed altri (1989)

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COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 26 marzo 2009
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 21 gennaio 2009
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 12 gennaio 2009
Ada Hamosh - aggiornato : 5 novembre 2008
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 30 novembre 2007
Jane Kelly - aggiornamento : 7 novembre 2007
Jane Kelly - aggiornamento : 19 ottobre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 16 ottobre 2007
Jane Kelly - aggiornamento : 11 ottobre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 18 luglio 2007
Jane Kelly - aggiornamento : 30 marzo 2007
Jane Kelly - aggiornamento : 14 novembre 2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 15 marzo 2006
Jane Kelly - aggiornamento : 7 marzo 2005
Jane Kelly - aggiornamento : 12 agosto 2004
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 8 giugno 2004
Jane Kelly - aggiornamento : 5 marzo 2004
Jane Kelly - aggiornamento : 19 agosto 2003
Jane Kelly - aggiornamento : 14 marzo 2003
George E. Tiller - aggiornamento : 27 settembre 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 11 settembre 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 13 settembre 2001
Jane Kelly - aggiornamento : 22 agosto 2001
Jane Kelly - aggiornamento : 16 luglio 2001
Jane Kelly - aggiornamento : 14 febbraio 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 17 giugno 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 12 agosto 1997
Victor A. McKusick - aggiornamento : 12 marzo 1997
Douglas C. Wallace - aggiornamento : 6 aprile 1994

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 24 settembre 1992

REVISIONI

terry : 13 aprile 2009
wwang : 1 aprile 2009
terry : 31 marzo 2009
ckniffin : 26 marzo 2009
carol : 22 gennaio 2009
ckniffin : 21 gennaio 2009
wwang : 16 gennaio 2009
ckniffin : 12 gennaio 2009
alopez : 1 dicembre 2008
terry : 5 novembre 2008
terry : 26 agosto 2008
wwang : 7 dicembre 2007
ckniffin : 30 novembre 2007
ckniffin : 30 novembre 2007
carol : 7 novembre 2007
carol : 19 ottobre 2007
carol : 17 ottobre 2007
ckniffin : 16 ottobre 2007
carol : 11 ottobre 2007
carol : 19 luglio 2007
ckniffin : 18 luglio 2007
terry : 11 maggio 2007
carol : 30 marzo 2007
carol : 14 novembre 2006
alopez : 21 marzo 2006
terry : 15 marzo 2006
carol : 29 agosto 2005
tkritzer : 7 marzo 2005
terry : 3 marzo 2005
carol : 27 gennaio 2005
tkritzer : 23 agosto 2004
tkritzer : 12 agosto 2004
carol : 11 giugno 2004
carol : 10 giugno 2004
carol : 9 giugno 2004
terry : 8 giugno 2004
alopez : 5 marzo 2004
carol : 19 agosto 2003
cwells : 14 marzo 2003
tkritzer : 16 gennaio 2003
carol : 16 gennaio 2003
tkritzer : 8 gennaio 2003
tkritzer : 8 gennaio 2003
ckniffin : 2 gennaio 2003
cwells : 27 settembre 2002
carol : 19 settembre 2002
carol : 19 settembre 2002
tkritzer : 11 settembre 2002
tkritzer : 11 settembre 2002
tkritzer : 11 settembre 2002
ckniffin : 27 agosto 2002
ckniffin : 27 agosto 2002
mgross : 11 marzo 2002
mcapotos : 17 settembre 2001
mcapotos : 13 settembre 2001
carol : 13 settembre 2001
cwells : 22 agosto 2001
carol : 16 luglio 2001
mcapotos : 14 febbraio 2001
carol : 14 febbraio 2001
mcapotos : 13 febbraio 2001
mcapotos : 13 febbraio 2001
alopez : 8 settembre 2000
terry : 18 giugno 1998
terry : 17 giugno 1998
terry : 11 dicembre 1997
mark : 15 agosto 1997
terry : 12 agosto 1997
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alopez : 10 luglio 1997
alopez : 8 luglio 1997
alopez : 25 giugno 1997
terry : 12 marzo 1997
terry : 6 marzo 1997
mark : 9 aprile 1996
mark : 9 aprile 1996
mimman : 8 febbraio 1996
mark : 11 dicembre 1995
pfoster : 19 giugno 1995
mark : 4 maggio 1995
carol : 14 ottobre 1994
jason : 20 luglio 1994
mimadm : 17 maggio 1994