Altre denominazioni; simboli

• DIABETE E SORDITA', EREDITATA MATERNAMENTE; MIDD
• SINDROME BALLINGER-WALLACE
• DIABETE MELLITO, TIPO II, CON SORDITA'
• DIABETE MELLITO NON INSULINO-DIPENDENTE CON SORDITA'
• NIDDM CON SORDITA'

Testo

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) per l'evidenza che il disturbo può essere causato da mutazione in numerosi geni mitocondriali, comprendesi MTTL1 (590050), MTTE (590025), e MTTK (590060).

Ballinger ed altri (1992) descrissero una famiglia nella quale una madre, tutti i suoi 6 bambini da 2 mariti, ed una nipotina di 1 figlia avevano il diabete e la sordità. L'insorgenza del diabete era fra i 20 e i 30 anni di età eccetto per 1 maschio al quale il diabete venne diagnosticato per la prima volta a circa 43 anni. Le caratteristiche della sordità non erano state specificate. (Wallace (1992) indicò che la perdita di udito era neurosensoria e ad insorgenza relativamente tarda; comunque, la sordità generalmente precedeva il diabete. Nei membri affetti, Ballinger ed altri (1992) trovarono una delezione da 10,4-kb nel mtDNA la quale veniva ereditata ad alti livelli da 3 generazioni e dal fatto che la delezione mancava dell'O(L), l'origine della catena leggera per la duplicazione del mtDNA. L'ereditarietà materna della delezione e, pertanto, la sua ovvia duplicazione costituiva una forte variazione dagli studi biochimici i quali suggerivano che l'O(L) è essenziale per la duplicazione del mtDNA dei mammiferi. In questi pazienti veniva inibita la sintesi delle proteine mitocondriali. L'effetto deleterio della inibizione della OXPHOS sulla funzione delle cellule delle isolette pancreatiche è indicato dal fatto che nei ratti la streptozotocina, la quale danneggia la duplicazione del mtDNA, la trascrizione, e il funzionamento della OXPHOS, provoca il diabete. In uno dei pazienti con la sindrome diabete-sordità, la somministrazione di azotidimina (400-500 mg/d), un noto inibitore della duplicazione mitocondriale, si associò a pancitopenia. Nessun membro del pedigree aveva ptosi, oftalmoplegia o debolezza muscolare, caratteristiche di altre sindromi da delezione mitocondriale. Gli infarti si ebbero nella prima generazione e in 1 membro della seconda generazioni. L'associazione di diabete e sordità è osservata nella sindrome di Wolfram (222300), nella sindrome di Rogers (249270), e nella sindrome di Herrmann (172500), ma in tutte 3 queste malattie si hanno altre manifestazioni cliniche e sono più probabilmente dovute a mutazioni nel genoma nucleare.

Ballinger ed altri (1994) ristudiarono la loro famiglia originale e dimostrarono che la delezione nel mtDNA era associata con la cotrasmissione di una duplicazione correlata del mtDNA. I livelli delle 3 forme di mtDNA, normale, deleto, e duplicato, variavano fra i membri della famiglia e fra i tessuti entro i membri della famiglia. Le molecole duplicate e delete condividevano la stessa giunzione del punto di rottura, np4398/14822. Si pensò che la molecola duplicata avesse una inserzione di 6,1 kb la quale duplicasse l'origine del filamento pesante, O(H), ma non l'origine del filamento leggero, O(L). Sembrò che le molecole delete si accumulassero nei tessuti postmitotici con l'età, causando presumibilmente un declino progressivo nella OXPHOS dei tessuti. Quando la produzione mitocondriale di ATP delle cellule pancreatiche beta cade al di sotto del livello necessario per 'reagire' al glucosio, ne consegue il diabete mellito.

In 3 generazioni di un famiglia olandese, van den Ouweland ed altri (1992) osservarono similmente il il diabete mellito di tipo II e la sordità trasmessi maternamente. Tutti i 9 bambini di una donna con diabete mellito non insulino-dipendente avevano NIDDM e sordità; anche 2 nipotini attraverso una femmina avevano la combinazione. Nessuno dei soggetti diabetici mostrava atrofia ottica, ritardo mentale, fotomiocloni, epilessia, o miopatia.

Van den Ouweland ed altri (1992) dimostrarono cosegregazione di una singola mutazione puntiforme nel tRNA mitocondriale per il gene leucil. Nel nucleotide 3243 venne identificata una transizione A>G (590050.0001). La mutazione al bp 3243 del mtDNA è quella che viene osservata più frequentemente nei pazienti con la sindrome MELAS. La ragione per le differenze nei fenotipi non venne chiarita. Nella loro famiglia, van den Ouweland ed altri (1992) trovarono una seconda mutazione del mtDNA nel tRNA(lys) alla posizione conservata del nucleotide 8334. Questa mutazione omoplasmica era assente nei 75 controlli. Poiché essa era presente in 1 membro della famiglia non affetto, una sorella della nonna, essa non era associata con la malattia ma poteva contribuire al fenotipo in combinazione con la mutazione tRNA(leu-UUR). nello stesso gruppo olandese ('t Hart ed altri, 1996) esaminarono se i livelli di eteroplasmia della mutazione 3243 cambiavano con l'invecchiamento. Essi compararono i campioni di DNA dal sangue periferico raccolti recentemente e quelli raccolti da un anno e mezzo a 6 anni fa, da 18 individui portatori della mutazione. Essi trovarono che 17 di questi 18 individui mostravano un decremento con l'invecchiamento (P = 0,001). I dati indicavano una continua selezione contro le cellule ematopoietiche portatrici di alti livelli della mutazione 3243. Perciò 't Hart ed altri (1996) conclusero che i livelli di eteroplasmia possono declinare al di sotto del livello di rilevazione se il DNA dal sangue periferico analizzato è di individui anziani. Essi trovarono che il DNA dalle cellule della mucosa orale, che costituisce una buona alternativa per i livelli di eteroplasmia per la mutazione 3243, erano in media 1 volta e mezza più alti dei DNA dal sangue periferico.

Per determinare se il livello percentuale di una molecola di mtDNA patogena è causato da un processo puramente casuale, Chinnery ed altri (1999) studiarono la distribuzione tissutale della mutazione puntiforme 3243A-G in 5 membri di una famiglia con diabete e sordità ad ereditarietà materna. Questi individui mostravano una distribuzione tissutale non casuale della mutazione, con livelli più alti nei muscoli scheletrici, seguiti dai follicoli piliferi e dalla mucosa buccale, e con il livello più basso in sangue. La probabilità che nella famiglia venga osservata una stretta gerarchia venne calcolata essere molto piccola, portando gli autori a suggerire che la distribuzione della mutazione 3243A-G non viene determinata solamente da processi casuali. E visto che il livello del mtDNA mutato nei follicoli piliferi era più simile al livello nei muscoli, gli autori suggerirono che follicoli piliferi possono essere il miglior tessuto per la quantificazione non invasiva della mutazione 3243A-G.

L'implicazione di mutazioni mitocondriali nel diabete mellito è suggerita dal fatto che i pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente sono figli più probabilmente di madri affette che di padri affetti (Alcolado e Alcolado, 1991). Reardon ed altri (1992) descrissero una famiglia nella quale venne trovata una mutazione puntiforme colpente la posizione 3243 nel tRNA mitocondriale del gene leucina in tutti 3 i pazienti diabetici e postmortem nei tessuti del probando. Essa venne trovata anche in 7 dei nati da pazienti femmine ma non venne trovata nei 2 bambini del maschio probando. Il diabete era associato con la sordità in 7 individui su 3 generazioni, solo alcuni di questi erano disponibili per lo studio. In questo gruppo di affini la riduzione dei livelli della insulina circolante era una caratteristica di presentazione di un disturbo multisistemico senza un significativo coinvolgimento neurologico. A 25 anni il probando presentò un DM  e ricevette insulino-terapia. Verso i 40 anni venne notata una insufficienza uditiva bilaterale progressiva. La ECG mostrò blocco cardiaco di branca sinistra e gli venne fatta una diagnosi ecocardiografica di cardiomiopatia poco prima della sua morte all'età di 43. In alcuni membri della famiglia affetti venne notata una retinopatia a sale e pepe. Sue ed altri (1993) descrissero 2 parentele con molti membri affetti con la stessa mutazione mt3243. Schulz ed altri (1993) riportarono il caso di un uomo sordo di 47 anni il quale era stato ricoverato per la sua prima manifestazione di iperglicemia acuta. La perdita di udito neurosensoria bilaterale progressiva era iniziata poco dopo i 20 anni. Da 2 anni aveva vertigini, andatura instabile, e epilessia. Egli aveva anche degenerazione pigmentaria retinica con acuità visiva normale ma restringimento concentrico dei campi visivi, oftalmoplegia esterna, funzione vestibolare insufficiente, e disartria. Egli aveva la stessa mutazione 3243 del mtDNA.

Velho ed altri (1996) scoprirono la mutazione mt3243 in 25 sui 50 membri esaminati di 5 pedigree francesi bianchi. I membri della famiglia positivi alla mutazione presentavano caratteristiche cliniche variabili, nella gamma dalla normale tolleranza al glucosio al diabete richiedente insulina. Essi descrissero il fenotipo clinico dei membri affetti e delle dettagliate valutazioni della secrezione di insulina e della sensibilità all'insulina in 7 individui positivi alla mutazione i quali avevano una gamma di tolleranza al glucosio dal normale all'insufficienza fino al NIDDM. Tutti i soggetti, compresi coloro con normale tolleranza al glucosio, dimostrarono una secrezione di insulina anormale in almeno 1 esame. I dati suggerirono a Velho ed altri (1996) che un difetto della secrezione dell'insulina regolata dal glucosio è una prima e probabilmente primaria anormalità nei portatori della mutazione. Essi specularono questo difetto possa derivare dalla progressiva riduzione della fosforilazione ossidativa e possa implicare il meccanismo della sensibilità al glucosio delle cellule beta.

Come indicato precedentemente, il primo difetto del mtDNA descritto per il diabete e la sordità ad ereditarietà materna era una delezione associata con una duplicazione del mtDNA (Ballinger ed altri, 1992, 1994). Reardon ed altri (1992) e altri riportarono la mutazione al nucleotide 3243 (590050.0001) alterante il tRNA mitocondriale per la leucina (MTTL1). Negrier ed altri (1998) riportarono di una parziale triplicazione tandem da 9,2 kb associata con una duplicazione tandem da 4,6 kb in un membro di una famiglia presentante diabete e sordità ad ereditarietà materna. La famiglia era stata riportata da Kressmann (1976), il quale riscontrò la trasmissione dei diabete e sordità su 4 generazioni, con un totale di 13 individui affetti. La storia clinica era la stessa per tutti i pazienti affetti: la prima manifestazione era la sordità, iniziante 20 ÷ 30 anni di età, con un rapido e grave aumento della perdita di udito sensoria bilaterale. Il diabete mellito si sviluppava successivamente nella terza decade, e l'insulina diventava necessaria o immediatamente o in una data successiva. In quel momento, le persone della quarta generazione le quali avevano meno di 20 anni di età non presentavano ne sordità ne diabete. Nessun membro del pedigree aveva ptosi, oftalmoplegia, o debolezza muscolare. La riesaminazione dei membri della famiglia riportata da Negrier ed altri (1998) non rilevò la presenza di fibre rosse sfilacciate nei campioni da biopsia dei muscoli scheletrici e un accumulo di lipidi molto limitato alla microscopia elettronica. Lo studio del DNA mitocondriale dalle biopsie muscolari rivelò le triplicazioni/duplicazioni menzionate.

Guillausseau ed altri (2001) individuarono 54 pazienti con il diabete mellito di tipo II e la mutazione 3243 del mtDNA attraverso 16 dipartimenti di medicina interna, diabete e malattie metaboliche in Francia. In media, i pazienti con il diabete e la sordità ad ereditarietà materna avevano il diabete ad insorgenza giovanile e presentavano un indice di massa corporea normale o basso. Nessuno era obeso. Una storia famigliare materna di diabete venne trovata nel 73% dei probandi. Il diabete era non insulino-dipendente all'insorgenza nel 87% dei pazienti; comunque, il 46% dei pazienti aveva una malattia non insulino-dipendente all'insorgenza ma progredente all'insulino-terapia dopo un tempo medio di circa 10 anni. La perdita di udito neurosensoria era presente pressoché in tutti i pazienti. Nel 86% dei pazienti che erano stati sottoposti ad esaminazione oftalmologica, venne trovata la distrofia con modello maculare (una lesione retinica specifica della MIDD). La miopatia era presente nel 43%, la cardiomiopatia nel 15%, ed i sintomi neuropsichiatrici nel 18% (9 su 51). Sebbene la prevalenza della retinopatia diabetica fosse stata del 8% fra i pazienti che erano stati sottoposti ad esaminazione oftalmologica, una percentuale minore di quanto ci si aspetterebbe dopo un diabete della durata media di 12 anni, la prevalenza della malattia renale era del 28%. Questo suggeriva che la malattia mitocondriale producesse uno specifico coinvolgimento renale. Fischel-Ghodsian (2001) suggerirono che un trattamento precoce con agenti nefroprotettivi, come inibitori dell'enzima convertente angiotensina, possono essere di beneficio nella prevenzione della malattia renale.

Vialettes ed altri (1997) identificarono una mutazione 14709T-C nel gene MTTE (590025.0001) in un probando con IDDM ad insorgenza nell'età adulta ed una grave miopatia. Il paziente venne trovato avere anche una insufficienza uditiva subclinica alle alte frequenze, suggerente il diabete e la sordità ad ereditarietà materna.

Kameoka ed altri (1998) identificarono una mutazione 8396A-G nel gene MTTK (590060.0005) in pazienti con diabete e sordità ad ereditarietà materna.

Riferimenti

Collaboratori

Data di inizio

Revisioni