OMIM 516070 - ATP sintetasi 8; MTATP8

Altre denominazioni; simboli

COMPLESSO V, ATP SINTETASI, SUBUNITA' ATPasi 8; ATP8

Testo

La subunità 8 della ATP sintetasi mitocondriale (complesso V) è codificata dai nucleotidi 8366-8572 del genoma mitocondriale.

Genetica molecolare

In 4 infanti non imparentati che presentavano una cardiomiopatia ipertrofica isolata e insufficienza cardiaca congestiva, e che più tardi svilupparono una grave difficoltà di alimentazione e crescita insufficiente, Ware ed altri (2009) identificarono una transizione 8528T-C, portante ad alterazioni concomitanti nei geni sovrapposti MTATP6 e MTATP8 geni, M1T (516060.0010) e W55R (516070.0003), rispettivamente. Ware ed altri (2009) stabilirono che questa era la prima descrizione di una mutazione mitocondriale colpente entrambi i geni del complesso V.

Varianti alleliche

(Esempi selezionati) Note

Vedi le varianti alleliche come a separate rapporto

.0001 SUSCETTIBILITA' ALLA PSEUDOATROFIA CEREBRALE, REVERSIBILE, INDOTTA DA ACIDO VALPROICO [MTATP8, 8393C-T ]

Galimberti ed altri (2006) riportarono di una ragazzo caucasico con una lieve difficoltà di apprendimento e attacchi epilettici trattato con una terapia con acido valproico (valproate) dall'età di 8 anni. Durante i 2 anni di trattamento con l'acido valproico, egli mostrò aumento dell'irritabilità e della difficoltà di apprendimento, peggioramento delle anomalie del sonno e della EEG, e declino neuropsicologico. La MRI del cervello mostrava ingrandimento dei ventricoli laterali e dei solchi corticali cerebrali e cerebellari. All'età di 10 anni, una sospensione della somministrazione dell'acido valproico per 3 mesi portò ad un miglioramento clinico. Le analisi genetiche scoprirono una transizione eteroplasmica 8383C-T nel gene MTATP8, portante ad una sostituzione pro>ser, nel ragazzo, in sua madre e sua nonna non affette, e in uno zio materno con rari attacchi epilettici generalizzati il quale non era stato esposto all'acido valproico. Galimberti ed altri (2006) notarono che Lam ed altri (1997) avevano riportarono di un altro paziente con encefalopatia scatenata dalla terapia con l'acido valproico il quale venne trovato avere una mutazione nel gene MTTL1 (590050.0001).

.0002 CARDIOMIOPATIA APICALE IPERTROFICA E NEUROPATIA [MTATP8, TRP55TER ]

In un ragazzo di 16 anni con cardiomiopatia apicale ipertrofica e neuropatia, Jonckheere ed altri (2008) identificarono una transizione omoplasmica 8529G-A nel gene MTATP8, causante una sostituzione trp55>ter (W55X). Il paziente era il terzo bambino di genitori non consanguinei, con 1 fratello ed una sorella sani. L'esaminazione all'età di 16 anni rilevò un linguaggio disartrico, andatura atassica, segno di Trendelenburg positivo, riflessi tendinei ridotti, e segno di Babinski bilaterale. L'esaminazione cardiaca mostrò ipertrofia ventricolare sinistra concentrata attorno all'apice del ventricolo sinistro. All'elettromielogramma si vide una polineuropatia assonale sensoria e motoria. Nei fibroblasti e nei tessuti muscolari del paziente venne misurata una ridotta attività del complesso V, e venne confermata in cloni di cibridi contenenti DNA mitocondriale derivato dal paziente. L'immunoblotting dopo elettroforesi su gel di poliacrilamide blu nativo mostrò una mancanza dell'olocomplesso V e quantitativi aumentati dei subcomplessi della ATP sintetasi mitocondriale. Un saggio su gel dell'attività della idrolisi dell'ATP mostrò attività della ATPasi F(1) libera nei tessuti muscolari e nei cloni di cibridi del paziente.

.0003 CARDIOMIOPATIA INFANTILE IPERTROFICA [MTATP8, TRP55ARG ]

In 4 infanti non imparentati che presentavano una cardiomiopatia ipertrofica e insufficienza cardiaca congestiva, Ware ed altri (2009) identificarono una transizione eteroplasmica 8528T-C, causante una concomitante sostituzione nei geni sovrapposti MTATP6 e MTATP8: una sostituzione met1>thr (M1W) nel MTATP6 (516060.0010),che prevedeva l'abrogazione dell'inizio della traslazione, ed una sostituzione trp55>arg (W55R) in un a residuo altamente conservato nel MTATP8. All'analisi della sequenza l'alterazione appariva omoplasmica; comunque, l'analisi dei tessuti di 1 paziente, di sua madre e di una e zia materna asintomatiche rivelarono che il paziente portava un alto grado di mutazione eteroplasmica (92 ÷ 98%) in tutti 5 i tessuti esaminati, mentre sua madre portava la mutazione eteroplasmica ad un livello molto più basso (15 ÷ 25%), e la mutazione non venne trovata in sua zia materna. Le analisi funzionali sui fibroblasti cutanei di questo paziente e di sua madre indicarono un significante decremento nella sintesi dell'ATP nel paziente.

Riferimenti

Galimberti, C. A., Diegoli, M., Sartori, I., Uggetti, C., Brega, A., Tartara, A., Arbustini, E. Pseudoatrofia cerebrale e regressione mentale dall'acido valproico e da una mutazione del DNA mitocondriale. Neurology vol. 67, 1715-1717, 2006. [PubMed: 17101920]

Jonckheere, A. I., Hogeveen, M., Nijtmans, L. G. J., van den Brand, M. A. M., Janssen, A. J. M., Diepstra, J. H. S., van den Brandt, F. C. A., van den Heuvel, L. P., Hol, F. A., Hofste, T. G. J., Kapusta, L., Dillmann, U., Shamdeen, M. G., Smeitink, J. A. M., Rodenburg, R. J. T. Una nuova mutazione mitocondriale nel gene ATP8 in un paziente con cardiomiopatia apicale ipertrofica e neuropatia. J. Med. Genet. vol. 45, 129-133, 2008. [PubMed: 17954552]

Lam, C. W., Lau, C. H., Williams, J. C., Chan, Y. W., Wong, L. J. C. Miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica ed episodi di simil-ictus (MELAS) scatenata dalla terapia con l'acido valproico. Europ. J. Pediat. vol. 156, 562-564, 1997. [PubMed: 9243242]

Ware, S. M., El-Hassan, N., Kahler, S. G., Zhang, Q., Ma, Y.-W., Miller, E., Wong, B., Spicer, R. L., Craigen, W. J., Kozel, B. A., Grange, D. K., Wong, L.-J. Cardiomiopatia infantile causata da una mutazione nella regione dei geni 6 e 8 sovrapposti della ATPasi mitocondriale. J. Med. Genet. vol. 46, 308-314, 2009. [PubMed: 19188198]

Collaboratori

Marla J. F. O'Neill - aggiornato : 1 luglio 2009

Marla J. F. O'Neill - aggiornato : 12 novembre 2008

Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 10 settembre 2007

Data di inizio

Victor A. McKusick : 2 marzo 1993

Revisioni

wwang: 2 luglio 2009

terry: 1 luglio 2009

wwang: 14 novembre 2008

terry: 12 novembre 2008

wwang: 13 settembre 2007

ckniffin: 10 settembre 2007

alopez: 7 luglio 1997

carol: 23 giugno 1997

carol: 17 maggio 1993

carol: 2 marzo 1993

Relazioni speciali

Varianti alleliche (Dettagli)

ATP SINTETASI 8; MTATP8