Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
COMPLESSO V, ATP SINTETASI, SUBUNITA' ATPasi 6;
ATP6
ATASSIA E POLINEUROPATIA, AD INSORGENZA IN ETA' ADULTA, COMPRESA
TESTO
Il complesso V (ATP sintetasi) del mitocondri comprende 10-16 subunità
codificato dal DNA nucleare e 2 subunità (ATPasi 6 e ATPasi 8) codificate dal
mtDNA. La subunità 6 della ATP sintetasi mitocondriale
(complesso V) è codificato dai nucleotidi 8527-9207 del genoma mitocondriale.
Complesso V (ATP sintetasi) dei mitocondri comprende 10-16 subunità
codificato dai nucleare DNA e 2 subunità (ATPasi 6 e ATPasi 8) codificato dai mtDNA.
La subunità 6 di mitocondriale ATP sintetasi (complesso V) è codificato dai nucleotidi
8527-9207 del genoma mitocondriale.
In un isolata caso di ritardo mentale e atassia
senza retinite pigmentosa,
de Coo ed altri (1996) trovato una trasversione 8993T-G (516060.0001).
C'era stata asfissia perinatale ma il periodo neonatale
era stato normale. Investigazioni all'età di 5 anni
mostrarono livelli elevati dell'acido lattico nel sangue e
nel liquido cerebrospinale. DNA da cellule periferiche del sangue e muscoli mostrava 74% e 79% mutato DNA,
rispettivamente. No mutato mtDNA poteva essere osservarono in
ogni del materna tessuti. Gli autori commentarono che
bassi livelli di delezioni nel mtDNA avvengono in oociti e che
mutazioni puntiformi possa avvenire in oocita mtDNA.
Yoneda ed altri (1992) suggerì che i mitocondri è the unità di segregazione.
De Coo ed altri (1996) stabilirono che se la mutazione in questo caso sorse
prima o durante I mitocondriale
espansione nel oocita, the
stocastica purificazione a seguito the diluizione del
mtDNA down to 1 copia per organelle possano avere led al sopravvivenza di 1 mitocondri con solo mutato
mtDNA. In vitro esperimenti con vari mutazioni puntiformi del mtDNA in prive di mtDNA cellule indicavano che 'in
colture, the deriva to sia wild tipo o mutante può essere dipendente sulla nucleare retroterra.'
White ed altri (1999) descrissero 13 linee ereditarie con
mutazioni del mtDNA al nucleotide 8993: 10 linee ereditarie con
8993T-G (516060.0001)
e 3 con 8993T-C (516060.0002).
La diagnosi prenatale era tecnicamente possibile; comunque,
c'erano 3 maggiori concerne: (1) che c'è
variazione in carico mutante tra tessuti; (2) che la
di carico mutante in una tessuto may cambiamento nel tempo; e (3)
che la correlazioni genotipo/fenotipo non è chiaramente
compresa.
White ed altri (1999) determinarono specificamente
the estesa di tessuto- e correlate all'età variazione del
2 mutazioni al nucleotide 8993 nel mtDNA. La
tessuto variaziUna era investigarono by analizzando 2 o
più differenti tessuti da un totale di 18 individui;
no sostanziale tessuto variazione vennero trovate. La
correlate all'età variazione della mutazione era
investigarono by comparando l'ammontare di entrambe
mutazioni nel sangue presi a nascita e a a
successivamente dell'età di; non c'era sostanziale cambiamento
nel proporzione di sia mutazione over periodi
di 8 to 23 anni in 4 individui studiarono. Inoltre,
White ed altri (1999) notarono che 2
caratteristiche erano rimarcabilmente comune in famiglie
con nucleotide 8993 mutazioni, namely, inspiegata
infante morte (8 casi in 13 linee ereditarie) e de novo
mutazioni (5 del 10 8993T-G linee ereditarie).
La diagnosi prenatale per mutazioni del mtDNA è stato
hindered da una inabilità predire accuratamente dalla gravità clinica aspetti da un di carico mutante
misurato in fetale tessuto. Dopo rassegnaing 44
pubblicati e 12 non pubblicati linee ereditarie,
White ed altri (1999) considerarono la possibilità
di diagnosi prenatale per 2 mutazioni comuni del mtDNA
al nucleotide 8993. Essi correlati la gravità dei sintomi al di carico mutante e previsti the clinico
esito di un dati di carico mutante. Essi anche usata the
disponibili dati to generarono empirical rischio di ricorrenza per consulto genetico, la quale può essere usata in
congiunzione con diagnosi prenatale.
La evidenti regionale variazione di mtDNA umano
ha tradizionalmente been attribuirono to deriva genetica,
sebbene drift da sola does non facilmente spiegavano che
mentre solo 2 linee del mtDNA, M e N, sinistra Africa to
colonize Eurasia, linee A, C, D, e G mostrano a
5-fold enrichment dalla centrale Asia to Siberia. Come
un alternative to drift, naturale selezione può avere arricchisce per certi linee del mtDNA come persone
migrata north dentro colder climates. Per provare questo
ipotesi,
Mishmar ed altri (2003) analizzarono 104 complete
sequenza del mtDNA dalla tutti globale regioni e linee.
africani mtDNA variazione non significativamente
deviate dal standard neutral modello, mentre
europei, asiatici, e Siberian più North American
variazioni did. Le analisi di aminoacidi sostituzioni
per tutti 13 mtDNA proteina-codificanti geni rivelarono che la ATP6 gene aveva la più alta sequenza di aminoacidi
variazione di ogni gene mtDNA, persino sebbene ATP6 è una
del più conservato mtDNA proteine. ATP6 era
altamente variabile nel mtDNAs dal arctic zone,
citocromo b (516020)
era particolarmente variabile nel temperate zone,
e citocromo ossidasi I (516030)
era in particolare più variabile nel tropics. Ancor più,
molteplici aminoacidi cambia trovato in ATP6,
citocromo b, e citocromo ossidasi I appariva essere
funzionalmente importanza. From queste analisi,
Mishmar ed altri (2003) conclusero che selezione
possano avere played un ruolo in shaping umano regionale
mtDNA variazione e che una del selettivo
influenzano era climate.
Elson ed altri (2004) presentarono risulta che,
simili a quelli della altre investigatori, non supporto a
semplici modello nella quale climatic adaptation era stato
a maggiori perza durante mtDNA umano evoluzione.
Sebbene esse granted che questa does non
necessariamente media che la conclusione di
Mishmar ed altri (2003) è wrong con riguardo al ruolo di climatic adaptation come a maggiori perza,
c'erano un certo numero di potenziale limitazioni to
loro studio.
.0001 SINDROME DI LEIGH [MTATP6, 8993T-G,
LEU156ARG]
SINDROME NARP, COMPRESA
Holt ed altri (1990) trovato a eteroplasmica T-to-G trasversione al
coppia di nucleotidi 8993 in una linea materna la quale producevano nel cambiamento
di un idrofoba leucina in una idrofilo arginina alla posizione 156 nella
subunità 6 di mitocondriale
H(+)-ATPasi. I sintomi clinici variava in
proporzione nella percentuale dei mtDNA mutanti ma
la più comune presentazione clinica comprendevano
debolezza muscolare neurogenica, atassia, e retinite
pigmentosa, portante al designation di sindrome NARP (551500).
L'inserzione di un arginina nel idrofoba
sequenza di ATPasi 6 probabilmente interferes con la
idrogeno ioni canale formato da subunità 6 e 9 del
ATPasi, di conseguenza causante insufficienza dalla sintesi dell'ATP .
Harding ed altri (1992) dimostrarono che
diagnosi prenatale era possibile, sebbene the
approccio era intralciata by incomplete conoscenza
concernente la proporzione di mtDNA mutante e il suo
relazione to gravità della malattia, come it may cambiamento
durante fetale e postnatale sviluppo, e il suo distribuzione tissutale.
Tatuch ed altri (1992) e
Shoffner ed altri (1992) dimostrarono che la nucleotide mutazione 8993 può
causare sindrome di Leigh (vedi
256000).
Tatuch ed altri (1992) trovato la mutazione eteroplasmica del mtDNA in una femmina infante mostrante acidemia lattica, ipotonia, e neurodegenerativa malattia
portante a morte all'età di 7 mesi. L'autopsia
rivelarono lesioni tipiche di malattia di Leigh, entrambi nei gangli basali e nel tronco cerebrale. A materna
zio e zia morì 5 mesi e 1 anno, rispettivamente,
dopo a simili decorso clinico, mentre un'altra
materna zio, 33 anni di età, aveva retinite
pigmentosa, atassia, e ritardo mentale. La paziente indice aveva più che 95% anormale mtDNA in lui
fibroblasti cutanei, cervello, reni, e tessuti epatici,
come misurato by laser densitometry. La nella zia materna
che morì ad 1 anno similmente aveva più che 95%
anormale mtDNA in lui linfoblasti. La zio con
retinite pigmentosa aveva 78% e 79% anormale mtDNA
nei suoi fibroblasti cutanei e linfoblasti,
rispettivamente, mentre un asintomatici nella zia materna e
lui figlio non aveva trace della mutazione. La madre
del caso indice aveva 71% e 39% anormale mtDNA in
lui fibroblasti cutanei e linfoblasti,
rispettivamente.
Shoffner ed altri (1992) riportarono una famiglia
che venne eteroplasmica per the ATPasi 6 nucleotide
mutazione 8993 nella quale 2 figlie morì a 2.5 anni
e 14 mesi, rispettivamente, della sindrome di Leigh.
Pathologic analisi mostrava classiche lesioni dei gangli basali, proliferazione vascolare, e glioses. La 2
fratelli manifestò ritardo psicomotorio, atassia,
ipotonia, e retinica degenerazione. La madre aveva
retinica degenerazione e provò emicranie
cefalee. La della madre 2 sorelle erano normali. La 4
bambini colpiti aveva alti livelli di mtDNA mutante, in eccesso di 95% con la Southern blot. La madre
aveva a 78% livello di mtDNA mutante mentre lui 2
sorelle aveva 100% normale mtDNA.
Ciafaloni ed altri (1993) descrissero 2 sorelle
con la sindrome di Leigh il quale aveva a T-to-G trasversione
al nucleotide 8993 nel gene MTATP6. La
asintomatici madre aveva la stessa mutazione. Tutti 3
erano eteroplasmica. La proporzione dei genomi mutanti
era più bassa nella della madre sangue che nel sangue del più lievemente sorella affetta, mentre tutti tessuti
dal altre sorella erano pressoché omoplasmica per
la mutazione.
Santorelli ed altri (1993) trovato the T-to-G
mutazione puntiforme al nucleotide 8993 in 12 pazienti
con la sindrome di Leigh dalla 10 famiglie non imparentate.
Pastores ed altri (1994) espanse il fenotipo clinico del nucleotide 8993 mutazioni del mtDNA to
comprendono cardiomiopatia ipertrofica e confermarono il suo ruolo in producenti sindrome di Leigh. Il paziente era un ragazzo di
cinesi discendenti la quale presentava
all'età di 6
mesi con una storia di ritardo dello sviluppo e
ipotonia e il quale aveva ricorrenti acidosi lattica. La della madre prima gravidanza producevano nel nascita di un
stillborn femmina; una apparentemente sani più vecchia
fratello era morta improvvisamente all'età di 2 mesi. La
8993T-G mutazione era eteroplasmica nei muscoli del paziente scheletrici (90%) e fibroblasti
(90%). La identiche mutazione era presente nei
leucociti (38%) isolata della madre, ma non
dal padre o materna nonna.
Degoul ed altri (1995) trovato the 8993T-G in una famiglia con la sindrome di Leigh. Il probando, che morì a
9 anni di età, sviluppato ipotonia nella prima 6
mesi di età e developritardo mentale venne notato.
A 3 anni di età lui mostrava atassia, dismetria,
miopatici debolezza, nistagmo e ptosi. La
elettroretinogramma era alterava. Lei divenne sorda e
sviluppato progressive spasticità. Il lattato ematico
concentraziUna era normale. In contrasto, lattato
concentrazione nel CSF era sempre elevati. Due
fratelli morì con acute apnea durante infettiva
episodi, prima la fine delle loro prima anno. Un
più vecchia sorella era mentalmente ritardata, con atassia,
disartria, distonia, e piede cavo, ed aveva retinica
degenerazione. La della madre fratello era mentalmente
ritardata e gravemente handicapped. Eccetto per the
padre, tutti membri della famiglia mostrava la mutazione in tutti tessuti studiarono, con alte percentuali nei 2 sentromatica sorelle e persino in 1
asintomatici ragazzo.
Ferlin ed altri (1997) riportarono un bambino con la sindrome di Leigh che morì
all'età di 14 mesi. Le analisi genetiche identificarono la 8993T-G mutazione in 3
generazioni della famiglia e mostrava che la percentuale di mtDNA mutante aumentati attraverso ogni
generazioni. La materna nonna del probando,
la madre, e the eldest zia aveva 10%, 52%, e 50%
mtDNA mutante in linfociti, rispettivamente. Il madre del probando e il probando aveva 84% e 90%
mtDNA mutante nei fibroblasti cutanei, rispettivamente.
La eldest zia terminated a gravidanza quando the
8993T-G mutazione venne identificata in chorionic
villi. In fetale tessuti, la mutazione carico andava dal 91 to 96%.
Ferlin ed altri (1997) conclusero che i ritrovamenti in questa famiglia erano
coerente con una
soglia effetti, nella quale over 90% mtDNA mutante
carico risulta in malattia clinica, e notarono che
diagnosi prenatale è fattibili.
Blok ed altri (1997) analizzarono mtDNA in oociti
da un asintomatici madre di 3 bambini esibenti
eteroplasmica espressione del 8993T-G mutazione
associato con la sindrome di Leigh. La madre aveva 50%
mtDNA mutante in lui sangue. Uno dei 7 oociti
analizzarono non mostrava evidenze della mutazione, mentre
the rimanente 6 aveva a di carico mutante di più che
95%.
Blok ed altri (1997) suggerì che questa
osservazione riflettevano preferenziale amplificazione del
mtDNA variante durante oogenesis. Durante formazione del zygote, mtDNA è derivati esclusivamente dal
oocita; di conseguenza, è possibile che a de novo mutazione
may insorgono durante oogenesis. A prima portatore di un de
novo mutazione può essere una madre il quale esibisce
mosaicismo per la mutazione ristretto to oociti.
Comunque, the usuale risultati è che madri dei pazienti
con la sindrome di Leigh e the 8993T-G mutazione hanno
sostanziale livelli del mtDNA mutante (38 to 76%).
Takahashi ed altri (1998) riportarono il caso
di un 1- anni ragazzo con la sindrome di Leigh associato
con la 8993T-G mutazione il cui madre non hanno
il mtDNA mutante in lui sangue o urine sedimenti
cellule. Perciò, a de novo mutazione aveva avvenne a
a alto livello in oociti, in tal modo causante sindrome di Leigh nel ragazzo. Generalizzata ipotonia venne notato
a nascita. Lui sviluppato apnea attacchi e alterava
coscienza dopo superiore infezioni respiratorie alla all'età di di 2 e 4 mesi. All'età di 7 mesi, lui mostrava sintomi di disfunzione del tronco cerebrale, tipo la
irregolare respirazione e deglutizione difficoltà. All'età di 9 mesi, ritardo nella crescita e
microcefalia erano ovvie. Laboratory esaminazioni
mostrava aumentati livelli di lattato e piruvato nel sangue e liquido cerebrospinale.
In piante, citoplasmatica maschio sterility (CMS) è una
mitocondrialmente ereditata inabilità da produrre
viable pollen, ed è stato osservarono in più che 150
differenti plant specie.
Kempken ed altri (1998) misero in evidenza che in
sorghum RNA editing è richiesti to generarono codoni
che codificano leucina residui alla posizione equivalente
to umano 156 e 217. Perdita di ATP6 RNA editing, come it
avviene in sorghum, di conseguenza mimics mutazioni in malattie umane mitocondriali. In tutti ATP6 proteina
sequenze trovato in database, includendo protists,
piante (edited sequenza), fungi, e animali, entrambi
aminoacidi posizione sono completamente conservato.
White ed altri (1999) condusse diagnosi prenatale in 2 madri a rischio di avendo bambini colpiti. Una era the sorella di un individuo gravemente colpito, ed aveva precedentemente aveva un non bambino affetto ed una stillborn bambino. Gli altri madre aveva 2
non bambini colpiti e 2 bambini colpiti. La
8993T-G trasversione non venne trovato nel
villi corionici campione dalla 1 feto o nel
amniociti dal altre feto. Entrambi gravidanze
erano continuava, e the provocante bambini erano sani
a 2 anni e 5 anni di età.
In 3 pazienti dalla 2 famiglie non imparentate,
Baracca ed altri (2000) investigarono il fenotipo biochimico associato con la 8993T-G
mutazione nel gene MTATP6. Tutti 3 erano portatori più
che 80% mutante genoma in piastrine e erano
che si manifestava clinicamente vari gradi del sindrome NARP fenotipo. Their risulta suggerì che la
8993T-G mutazione induce a strutturali difetto in
F1F0-ATPasi che causa una grave danneggiamento dalla sintesi dell'ATP .
Kerrison ed altri (2000) descrissero la progressione di retinopatia nella sindrome NARP dovuto alla T-to-G mutazione puntiforme a il mtDNA posizioni
nucleotidiche 8993 nel gene MTATP6. Precedente all'insorgenza della campo visivo costrizione, l'oftalmoscopia
rivelarono una retinopatia a sale e pepe. Dopo the campi visivi aveva diventata constricted, l'esaminazione del fundus
mostrava diffuse periferica ossa spicule formazione,
pallore del nervo ottico, e attenuazione arteriolare coerente con retinite pigmentosa. Gli autori
sottolinearono che lieve moschettatura del periferica pigmenti retinici epitelium (a retinopatia a sale e pepe o
retinite pigmentosa senza pigmento) non rappresenta uno specifico entità ma è un primo stadio del retinite pigmentosa, se il paziente
ha la NARP o isolata retinite pigmentosa.
Hayashi ed altri (2000) riportarono the
istopatologiche ritrovamenti nel occhi da un paziente con la sindrome di Leigh associato con la
8993T-G mutazione puntiforme in mtDNA. Oftalmologico
segni e sintomi della sindrome di Leigh comprendono nistagmo,
oftalmoplegia, strabismo, atrofia del nervo ottico, e
perdita del foveal reflex. A bambino con ipotonia,
ritardo dello sviluppo, persistente acidosi lattica,
attacchi epilettici, e atassia morì di polmonite da aspirazione all'età di 15 mesi. Le analisi del mtDNA eruna positiva per the 8993T-G mutazione. La proporzione
dei genomi mutanti era stimata a
approssimativamente 95%. Light microscopica
esaminazione del sinistra occhio rivelarono thinning del
fibre nervose e gangliari lamine cellulari nel nasale
macula e lieve atrofia del temporali nervo ottico.
La microscopia elettronica del destra occhio mostrava
numerosi distended mitocondri in tutti cellule,
particolarmente nel pigmenti retinici epitelium,
nonpigmented ciliary epitelium, e corneale
endotelio.
Con trasferendo NARP mtDNA mutante (8993G-T nel gene MTATP6) dalla fetale fibroblasti to polmone
carcinoma e osteosarcoma cellule mancanti endogeno
mtDNA by cellule-cytoplast fusione,
Nijtmans ed altri (2001) realizzarono mitocondriale
transpermant cellule, o cibridi, in grado to grow in assenza di uridina. Le
analisi immunoblot rivelarono un anormale ammontare di subcomplessi, F1-ATPasi e
V*, della ATP sintetasi mitocondriale. La cibridi aveva
diminuita subcomplessi V assemblaggio e diminuita la sintesi dell'ATP capacità. Comunque, le cellule non aveva
marcata fenotipo, suggerendo che la effetti di questa mutazione sono sottile e non hanno effetti on cellule
viabilità.
Geromel ed altri (2001) investigarono the
sforzo ossidativo provocante dal NARP mutazione
in MTATP6, usando colture di fibroblasti cutanei dalla 2
NARP pazienti che si presentava con un carenza isolata del complesso V. A enorme induzione del superossido
dismutasi (147450
e
147460) attività veniva osservata in queste fibroblasti portavano più che
90% di del DNA mitocondriale
mutante. La sforzo ossidativo denoted delle alto SOD attività era associato con aumentati
morte cellulare. In glucosio-ricca medium, apoptosi
appariva come la principale morte cellulare processo associato
con carenza del complesso V. Il complesso V-carente
fibroblasti erano con pieno successo recuperava by
perfluoro-tris-phenyl nitrone, un antiossidanti
spin-trap molecole. Gli autori ipotizzarono che la
superossido produzione associato con la la carenza di ATPasi scatenata delle NARP mutazione poteva essere
sufficiente to override cellule antiossidanti difese e
to risultato in cellule commitment a morire.
Porto ed altri (2001) riportarono un altrimenti sani 42- anni donna con
isolata a tarda insorgenza coni-bastoncini distrofia caratterizzata da
difficoltà guidando a notte iniziata all'età di 40 anni con deteriorazioni di
centrale e visione dei colori dovuto alla T8993G mutazione mitocondriale. Due di lui figli
aveva sindrome NARP. Un terzo figlio che era clinicamenti clinicamente con la sindrome di Leigh morì all'età di 4 anni,
prima al riconoscimento del T8993G mutazione in
questa famiglia. La della madre mutazione carico era 50%
T8993G mtDNA, mentre lui figli con NARP aveva 75%
T8993G mtDNA. Gli autori stabilirono che malattia di Leigh è
correlati to estrema eteroplasmia (più che 90%).
Essi felt questa famiglia illustrato the rimarcabilmente
espressione variabile di retinica e sistemico
manifestazioni correlati al T8993G mutazione,
andante dalla un isolata a tarda insorgenza coni-bastoncini
distrofia ad una grave neurodegenerativa processo con una drammatica esito.
Porto ed altri (2001) raccomandavano consulto genetico per retinica distrofia pazienti e
enfatizzarono attenta esaminazione della storia famigliare medica.
La 8993T-G mutazione in MTATP6 danneggia mitocondriale
la sintesi dell'ATP . Superare il difetto biochimico,
Manfredi ed altri (2002) espresso di tipo selvatico ATPasi 6 proteina
allotopicamente. la proteina era derivati dalla nucleo-trasferiti constructs
codificante un terminale aminico mitocondriale
targeting segnale appended in una recoded ATPasi 6 gene
(made compatibile con la universal genetica code) che
anche conteneva a carboxy-terminale fluorescenza
epitope tag. Dopo trasfezione di cellule umane, the
precursore polipeptide era espresso, importate dentro e
processato entro mitocondri, e incorporato dentro
complesso V. Allotopic espressione di stabilmente
trasferiti constructs in citoplasmatica ibridi
(cibridi) omoplasmica con rispetto al 8993T-G
mutazione mostrava un significativamente migliorava
recupero dopo crescita in selettivo medium come pure
a importanza aumento nella sintesi dell'ATP . Questa fu
said essere la prima successo dimostrazione di
allotopica espressione di un codificate dal mtDNA
polipeptide nei cellule dei mammiferi e could forma the
basis di un genetica approccio al trattamento di un
numero di malattie umane mitocondriali.
Srivastava e Moraes (2001) mostrava che a mitocondrialmente mirata PstI
endonucleasi di restrizione degradato mtDNA portavano PstI siti, in alcuni casi
portante ad una completa perdita di genoma mitocondriale. Quando espresso in una eteroplasmica roditore linea di cellule, contenenti 1
aplotipo del mtDNA con 2 siti per PstI e un'altra aplotipo avendo nessuno, I
mitocondriale
PstI causata a
importanza deriva in eteroplasmia, con un
accumulazione del aplotipo del mtDNA mancanti PstI siti.
Questo esperimenti fornirono prova del principle
che endonucleasi di restrizione può essere fattibili attrezzi
per genetica terapia di un sottogruppo delle malattie mitocondriali. I pazienti portavano the T8993G mutazione
sono potenziale candidate, sino la mutazione crea
una nuova PstI site la quale non è presente in di tipo selvatico
mtDNA umano.
In 6 individui dalla 3 famiglie non imparentate italiane
il quale aveva the 8993T-G mutazione,
Carelli ed altri (2002) mostrava a chiuse
relazione fra estesa di tessuto eteroplasmia,
espressione del difetto biochimico in piastrine, e
clinico coinvolgimento. Un difetto dalla sintesi dell'ATP
era evidente persino a bassi livelli di mutante
eteroplasmia (10 to 34% del normale) in assenza di sintomi clinici. la sintesi dell'ATP era gravemente
diminuita (4 to 9% del valore del controllo) in pazienti
con alti livelli di mutazione (maggiore del 80%),
il quale mostrava the più grave fenotipo clinico di
NARP e Leigh sindromi. No biochimici soglia
effetti vennero trovate.
Carelli ed altri (2002) notarono che la combinata
effetti di diminuita la sintesi dell'ATP e aumentati delle
specie reattive dell'ossigeno produzione underlie
the patofisiologia di malattie mitocondriali.
Mattiazzi ed altri (2004) mostrava che la
T8993G mutazione inibisce fosforilazione ossidativa
e risulta in aumentano radicali liberi produzione.
Antiossidanti ristabilito respirazione e parzialmente
recuperava la sintesi dell'ATP in cellule portavano the
T8993G mutazione. Gli autori ipotizzarono che libero
radicali possano giocare una importante ruolo nella patogenesi di NARP/MILS e che antiossidanti può essere
considerarono come a potenzialmente utile strumento nel suo
trattamento.
.0002 SINDROME DI LEIGH [MTATP6, 8993T-C,
LEU156PRO]
ATASSIA E POLINEUROPATIA, AD INSORGENZA IN ETA' ADULTA, COMPRESA
In 4 fra fratelli e sorelle con what era stato pensarono essere un
autosomica recessiva giovanile tipo della sindrome di Leigh, confermarono by esaminazione postmortem (van
Erven ed altri, 1987),
de Vries ed altri (1993) trovato una transizione T>C al nucleotide 8993 nel gene per
ATPasi 6. La mutazione era previsti per causare a
sostituzione di prolina per la leucina. Un altro
mutazione a la stessa nucleotide anche causa sindrome di Leigh (516060.0001).
La 4 fra fratelli e sorelle erano gravemente colpiti e 1 di loro morì all'età di
17 anni. La possibilità di un mitocondriale
basis venne suggerito dal fatto che tutti
bambini erano affetti; più ancora, iniziante
all'età di 56, la madre lamentasse di debolezza in
lui sinistra gambe, facile affaticabilità, e sensorie
disturbi in lui piedi. L'esaminazione neurologica
dimostrarono segni piramidali in entrambi gambe, e
ancillary investigazioni produceva risulta compatibile
con la diagnosi della sindrome di Leigh. Tutti pazienti,
includendo la madre, erano eteroplasmica per la mutazione. La più anziana del 4 fra fratelli e sorelle morì
all'età di 17
dopo a progressive deterioramento neurologico per 8
to 10 anni. Gli altri 3 fra fratelli e sorelle erano vivente all'età 25,
23, e 20 anni. Perciò, il quadro clinico non
agree strettamente con che di Encefalopatia necrotizzante subacuta infantile di Leigh. Nella 3 vivente
fra fratelli e sorelle non c'era anormalità di metabolismo del piruvato
scoperta in uno studio di siero e urine, ma tutti 3
aveva marcata innalzamento nel CSF piruvato e lattato
concentrazione. Ulteriori, piruvato ossidazione
rates erano normali nei fibroblasti e leucociti. Un difetto ristretto to cervello venne suggerito.
Chakrapani ed altri (1998) descrissero un'altra
famiglia con la 8993T-C mutazione causante sindrome di Leigh. A fratello e sorella vennero trovati essere
omoplasmica per the 8993T-C mutazione; the
asintomatici madre era eteroplasmica. Le caratteristiche nel ragazzo erano quelli della NARP (551500).
Beside ritardato sviluppo motorio, atassia, e aumentate
il lattato nel CSF, regressione dello sviluppo seguita acute
malesseri nella prima fanciullezza, con lenta reacquisition
di abilità e pronunciato atassia dopo il quale.
Fujii ed altri (1998) riportarono di un paziente
con la sindrome di Leigh con la 8993T-C mutazione. Essi
rividero 9 altre sindrome di Leigh pazienti con la
8993T-C mutazione e comparato them con 18
casi riportati con la sindrome di Leigh causata dalla
8993T-G mutazione (516060.0001).
sindrome di Leigh con la 8993T-C mutazione era
caratterizzata da un significativamente più alta
frequenza dell'atassia (P meno del 0.01). Nessuno del
rividero 8993T-C sindrome di Leigh pazienti aveva
retinite pigmentosa, la quale è una del
caratteristica ritrovamenti nella sindrome di Leigh causata dalla 8993T-G mutazione. La più leggera sintomi di 8993T-C
sindrome di Leigh può essere spiegato delle più leggera
complesso V disfunzione; comunque, the più alta
frequenza dell'atassia in associazione con 8993T-C
richiedepiù studio.
Vilarinho ed altri (2001) riportarono 4 nuovi
8993T-C pazienti. Una era a 17- anni ragazza con
remitting-relapsing neurodegenerativa malattia sino dai 16 mesi la quale peggiorava durante febbre o
infettiva malattia. Lei aveva elevati il lattato nel CSF e
MRI del cervello era compatibile con la sindrome di Leigh. Proton
spettroscopia a risonanza magnetica mostrava slight
innalzamento di lattato nei gangli basali. sua madre e nella zia materna mostrava a atassia progressiva cerebellare. Il secondo caso era di un 16
anni ragazzo il quale provò episodi di perdita di
coscienza e awkward andatura durante malattia febbrile
nella fanciullezza con una lenta recupero. Il sangue e CSF
concentrazioni del lattato erano elevati. La MRI del cervello
mostrava gangli basali coinvolgimento. La terza caso
era di un 21 anni ragazza il quale provò lui prima
episodio di letargia e ipotonia all'età di 5 mesi
durante a febbre. Similmente episodi reappeared in lui
prima 10 anni. All'età di 11 anni, esaminazione mostrava
carenza mentale, grave disartria, e verticale paralisi dello sguardo. Il lattato ematico era elevati. La MRI del cervello
mostrava hyperlucencies nel putamen e capo
caudate nucleo. Due più vecchia sorelle aveva neuropatia periferica con normale MRI e lattato ematico. La
quarta caso era di un 16 anni cugini di caso 3
il quale aveva a subacuta episodio di debolezza alle gambe, atassia
e disartria durante a febbre all'età di 3 anni. Lei
migliorava ma aveva permanente motori disabilità.
Similmente episodi recurred e sempre aveva a lenta
recupero. All'età di 9 lei aveva elevati sangue e il lattato nel CSF e MRI del cervello era compatibile con la sindrome ereditata maternamente di Leigh.
Rantamaki ed altri (2005) riportarono 4 fra fratelli e sorelle con una eteroplasmica 8993T-C mutazione. Uno dei fra fratelli e sorelle
aveva ad insorgenza precoce grave atassia e moderate danneggiamento mentale e morì
all'età di 22 anni. La rimanente 3
fra fratelli e sorelle aveva ad insorgenza nell'età adulta di variabile anormalità nell'andatura, polineuropatia assonale motosensoria,
movimenti anormali degli occhi, e disartria. Le analisi genetiche del 3 sopravissuti fra fratelli e sorelle mostrava mtDNA mutante andante dalla 64 to 89%.
Rantamaki ed altri (2005) enfatizzarono gli unici
fenotipica presentazione in questa famiglia.
Debray ed altri (2007) riportarono lungo-termine
seguito on un paziente il quale met the stringenti
criteri per sindrome di Leigh realizzarono by
Rahman ed altri (1996). All'età di 4 anni, il paziente presentarono con sforzo respiratorio,
inspiegata tachipnea, ed una 2-giorno storia di ptosi.
On giorno 5 di ospedalizzazione, he si deteriorava con
apnea e grave ipercapnia e richiesti ventilazione assistita per 5 giorni. L'esame oftalmologico
rivelarono nistagmo e supranuclear oftalmoplegia.
scansione CT mostrava ipodensità bilaterale dei gangli basali. Il lattato ematico era 1.7 mmol/L (normale
meno del 2.2) e il lattato nel CSF era 4.1 mmol/L (normale
meno del 1.8). Lui recuperava senza sequelae e
functioned normalmente traverso fanciullezza e precoce
adolescenza. Follow-up all'età di 18 rivelarono una slight
declino cognitivo in nonverbal tasks. Il del paziente
leucociti DNA rivelarono una maggiore del 95% 8993T-C
mutante DNA; in contrasto, la mutazione non era rintracciabile in sua madre.
Debray ed altri (2007) rividero 20 sindrome di Leigh pazienti con la 8993T-C mutazione. Solo
metà (10/20) dei pazienti fulfilled the criteri
di
Rahman ed altri (1996) per tipica sindrome di Leigh. Eighty-cinque percento (17/20) sopravissuta a
media seguito time di 16 anni e 41% (7/20) non hanno ritardo mentale.
Debray ed altri (2007) conclusero che a favorevole
esito può essere osservarono in una importanza percentuale
della sindrome di Leigh pazienti con la 8993T-C mutazione del mtDNA.
.0003 ATROFIA OTTICA DI LEBER [MTATP6, 9101T-C,
ILE192THR]
In 1 di 24 finnica atrofia ottica ereditaria di Leber (535000)
famiglie,
Lamminen ed altri (1995) trovato un singolo
maschi colpitio con una tipiche acute stadio con
peripapillaria microangiopatia; insorgenza era all'età di 21.
A T>C base sostituzione al nucleotide 9101 nel gene MTATP6 vennero trovate che producevano nel
rimpiazzamento di un isoleucina da una treonina a
residuo 192. Usando sito di restrizione cambia
provocante dal base sostituzione, la mutazione
venne trovato in tutti materna membri del probando's
famiglia ma non nei altre individui provarono e non venne
trovato in ogni del altre finnica famiglie LHON o
in 100 non imparentati controllo individui di finnica
origine.
In 2 fratelli con mitocondrialmente
ereditata necrosi striatale bilaterale
(500003),
Thyagarajan ed altri (1995) identificarono una
9176T-C transizione nel gene MTATP6. Nella paziente più gravemente colpito, la mutazione era
omoplasmica nei muscoli, leucociti, e fibroblasti;
98% del mtDNA era mutante nei leucociti dalla suo fratello colpito. La madre e 2 altre fra fratelli e sorelle erano
asintomatici, con gradi variabili di eteroplasmia
per la mutazione.
In una famiglia italianea,
Dionisi-Vici ed altri (1998) trovarono che la
9176T-C mutazione gene era associato con ad insorgenza precoce
fulminante sindrome di Leigh (256000)
e con improvvisa inaspettata morte in un fratello e sorella, rispettivamente.
PCR-SSCP analisi e diretta sequenziamento mostrava che la mutazione era
omoplasmica nel DNA mitocondriale
del probando.
La 9176T-C mutazione cambiando l'altamente conservato
leucina to prolina nel gene MTATP6 e era
ereditata maternamente, ma parenti materni erano
asintomatici.
Fra i 80 pazienti con clinico e cervello immagini
caratteristiche della sindrome di Leigh,
Makino ed altri (1998) trovarono che 11 aveva the ben-conosciute 8993T-G
mutazione nel DNA mitocondriale
(516060.0001).
Inoltre, 3 pazienti aveva the 9176T-C mutazione. Nella 3 pazienti riportarono da
Makino ed altri (1998), 1 aveva the tipiche
caratteristiche cliniche della sindrome di Leigh dalla prima infanzia, e 2 aveva successivamente insorgenza della
neurologici deficit. Tutti aveva a lentamente progressive
decorso e anormalità dei gangli basali by
neuroimaging. Come entrambi nucleotide 8993 e nucleotide
9176 sono localizzato nel ATPasi 6 codificanti regione,
alterava ATPasi funzione può essere una dell'enzima
anormalità nella sindrome di Leigh e altre simili
malattie con necrosi striatale bilaterale
.
In un ragazzo con necrosi striatale bilaterale
(500003),
De Meirleir ed altri (1995) identificarono un
8851T-C transizione nel gene MTATP6. Il paziente
aveva meno del 3% normale mtDNA nei fibroblasti e sua madre non affetta aveva 15% normale mtDNA. La mtDNA
del nonna non aveva trace della mutazione.
.0007 ATTACCHI EPILETTICI E ACIDOSI LATTICA [MTATP6, 2-BP
DEL, 9205TA ]
Seneca ed altri (1996) descrissero una neonata la quale presentava attacchi
epilettici ed acidemia lattica episodica, sintomi coerente con disfunzione
mitocondriale. Essi trovato a 2 bp
delezione alla posizione 9204/5 o 9205/6 alla
giunzione fra le due geni MTATP6 e MTCO3 (516050)
che rimosso il codone terminale per RNA14, the
ATPasi 8- e 6-codificante mRNA bicistronico unità. La
delezione rimosso il codone terminale per MTATP6 e
set MTCO3 immediatamente in-frame, generando a
previsti ATPasi6/COX3 fusione proteina.
Temperley ed altri (2003) mostrava che accurate
processamento in questo sito still avvenne, ma c'era
a marcata diminuzione omeostatico livello di RNA14.
La maggioranza di mutato RNA14 terminated con corto
poly(A) extensions, e un secondo, parzialmente troncata
popolazione era presente anche. iniziale maturazione di
mutato RNA14 non era colpiti, ma deanilazione
avvenne rapidamente. inibizione della sintesi delle proteine mitocondriali mostrava che la deanilaziUna era dipendente on traslazione; deanilazione anche
aumentano mRNA decadimento.
Temperley ed altri (2003) riportava alla delezione come mu-delta-9205.
.0008 SINDROME DI LEIGH [MTATP6, 9185T-C,
LEU220PRO ]
In un paziente con la sindrome di Leigh (256000),
Castagna ed altri (2007) identificarono una
eteroplasmica 9185T-C transizione nel gene MTATP6, provocante una leu220-to-pro (L220P)
sostituzione nel quinta elica transmenbranale alla
interna superficie del membrana mitocondriale esterna.
Dopo a normale sviluppo, il ragazzo presentarono all'età di 8.5 anni con una 3-mese storia di frequente
cadute, atassia, rallentato il parlare, scarse concentrazione,
bilaterale piede cavo, e assenti ankle riflessi. Tre
mesi successivamente, he sviluppato saccadic
paresi e nistagmo e rapidamente si deteriorava dentro a
comatose state, seguita by morte. La MRI del cervello
mostrava simmetriche iperintense segnali nei gangli basali con preminenti cerebellare coinvolgimento,
coerente con la sindrome di Leigh. Il probando aveva a
similmente affetti fratello, e entrambi ragazzi aveva maggiore del 90% mutante DNA livelli. La madre ed una
materna zio aveva isolata neuropatia periferica e
atassia con 86% e 85% eteroplasmia per la mutazione,
rispettivamente. Le famiglie storia rivelarono 4 aggiuntive
parenti materni con la mutazione: 2 aveva sindrome di Leigh, e 2 aveva isolata atassia. Percentage di eteroplasmia correlato con la gravità del
fenotipo. Gli studi del probando's mitocondri
mostrava a 30% decremento in attività della ATPasi,
sebbene the generale processo dalla sintesi dell'ATP non venne
colpiti.
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patogena T con G al nucleotide 8993 nel DNA mitocondriale. Prenatal
Diag. 19: 1165-1168, 1999.
PubMed ID :
10590437
46. White, S. L.; Shanske, S.; McGill, J.
J.; Mountain, H.; Geraghty, M. T.; DiMauro, S.;
Dahl, H.-H. M.; Thorburn, D. R. :
Le mutazioni del DNA mitocondriale
al nucleotide
8993 mostrano la mancanza di variazioni correlate al tessuto o all'età.
J. Inherit. Metab. Dis.
22: 899-914, 1999.
PubMed ID :
10604142
47. Yoneda, M.; Chomyn, A.; Martinuzzi, A.;
Hurko, O.; Attardi, A. :
Marcato vantaggio riproduttivo dei portatori di una mutazione puntiforme
del mtDNA umano che
causa l'encefalomiopatia MELAS. Proc.
Nat. Acad. Sci. 89: 11164-11168, 1992.
PubMed ID :
1454794
COLLABORATORI
Kelly A. Przylepa - aggiornamento : 5 novembre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 17 maggio 2007
George E. Tiller - aggiornamento : 9 ottobre 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 29 novembre 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 20 ottobre 2005
George E. Tiller - aggiornamento : 9 settembre 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 1 settembre 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 5 febbraio 2004
Ada Hamosh - aggiornamento : 1 ottobre 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 29 gennaio 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 6 gennaio 2003
George E. Tiller - aggiornamento : 21 agosto 2002
Jane Kelly - aggiornamento : 4 aprile 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 28 febbraio 2002
George E. Tiller - aggiornamento : 19 ottobre 2001
Paul J. Converse - aggiornamento : 10 maggio 2001
Jane Kelly - aggiornamento : 23 maggio 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 2 marzo 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 11 gennaio 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 21 dicembre 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 12 aprile 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 25 gennaio 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 8 ottobre 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 15 settembre 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 8 maggio 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 13 marzo 1998
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 2 marzo 1993
REVISIONI
carol : 5 novembre 2007
wwang : 8 giugno 2007
ckniffin : 17 maggio 2007
carol : 30 gennaio 2007
alopez : 9 ottobre 2006
wwang : 12 dicembre 2005
ckniffin : 29 novembre 2005
wwang : 25 ottobre 2005
ckniffin : 20 ottobre 2005
alopez : 19 ottobre 2005
terry : 9 settembre 2005
terry : 6 aprile 2005
terry : 3 marzo 2005
carol : 7 settembre 2004
carol : 7 settembre 2004
ckniffin : 1 settembre 2004
terry : 5 febbraio 2004
cwells : 1 ottobre 2003
tkritzer : 31 gennaio 2003
terry : 29 gennaio 2003
carol : 9 gennaio 2003
tkritzer : 6 gennaio 2003
ckniffin : 6 gennaio 2003
cwells : 3 gennaio 2003
terry : 27 dicembre 2002
cwells : 21 agosto 2002
alopez : 12 aprile 2002
mgross : 4 aprile 2002
alopez : 1 marzo 2002
terry : 28 febbraio 2002
cwells : 30 ottobre 2001
cwells : 19 ottobre 2001
mgross : 10 maggio 2001
mcapotos : 28 novembre 2000
mcapotos : 20 novembre 2000
alopez : 23 maggio 2000
carol : 17 maggio 2000
mcapotos : 12 aprile 2000
mcapotos : 11 aprile 2000
mcapotos : 5 aprile 2000
terry : 2 marzo 2000
mgross : 4 febbraio 2000
terry : 11 gennaio 2000
carol : 3 gennaio 2000
terry : 21 dicembre 1999
terry : 12 aprile 1999
carol : 8 marzo 1999
mgross : 8 febbraio 1999
terry : 25 gennaio 1999
carol : 20 ottobre 1998
dkim : 16 ottobre 1998
carol : 14 ottobre 1998
terry : 8 ottobre 1998
dkim : 21 settembre 1998
carol : 18 settembre 1998
terry : 15 settembre 1998
dholmes : 2 luglio 1998
alopez : 14 maggio 1998
terry : 8 maggio 1998
alopez : 13 marzo 1998
terry : 10 marzo 1998
alopez : 17 luglio 1997
carol : 23 giugno 1997
mark : 10 marzo 1996
terry : 5 marzo 1996
mark : 1 marzo 1996
terry : 21 febbraio 1996
mimman : 8 febbraio 1996
mark : 4 maggio 1995
pfoster : 15 novembre 1994
carol : 19 aprile 1994
carol : 1 novembre 1993
carol : 16 giugno 1993
carol : 15 giugno 1993
