Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
COMPLESSO IV, CITOCROMO c OSSIDASI SUBUNITA'
III; COIII
TESTO
DESCRIZIONE
La citocromo c ossidasi subunità III (COIII o MTCO3) è 1 di 3 subunità del
(mtDNA) codificate dal DNA mitocondriale
(MTCO1, MTCO2, MTCO3) di respiratoria Il complesso IV. Il complesso IV è
localizzata entro la membrana mitocondriale
interna ed è il terzo e finale
enzima della catena di trasporto degli elettroni della fosforilazione ossidativa
mitocondriale. It collects
elettroni dalla ferrocitocromo c (ridotta citocromo
c) e trasferisce poi to ossigeno to give acqua. La
energia rilasciata è to trasporto protoni attraverso la membrana mitocondriale
interna. Il complesso IV è
composti di 13 polipeptidi. subunità I, II, e III
(MTCO1, MTCO2, MTCO3) sono codificato delle mtDNA
mentre subunità VI, Va, Vb, VIa, VIb, VIc, VIIa, VIIb,
VIIc, e VIII sono codificate dal nucleo (Kadenbach
ed altri, 1983;
Capaldi, 1990;
Shoffner e Wallace, 1995). subunità VIa, VIIa, e
VIII hanno sistemico come pure muscolo cardiaco
isoforme (Capaldi,
1990;
Lomax e Grossman, 1989).
La subunità III è una altamente conservata e
ubiquitaria subunità del complesso III, yet il suo
funzione rimane unclear. la subunità è un proteina integrale di membrana e it lega
dicyclohexylcarbodiimide (DCCD) a glutamato 90,
suggerendo che it possa partecipano in traslocazione dei protoni (Prochaska
ed altri, 1981;
Suzuki ed altri, 1988). Comunque, più recenti
evidenze implicano the binuclear centri di MTCO1 in
protoni trasporto (Rousseau
ed altri, 1993;
Hosler ed altri, 1993).
Il gene MTCO3 comprende 783 nps di continua
mtDNA sequenza, mancanti introni e codificante un
singolo polipeptide. La mRNA inizia con la AUG
codone di inizio e finisce con la U del UAA del codone di stop.
Questo trascritti è trascritte come parte del filamento H
policistronica trascritti, fiancheggiata delle gene MTATP6
sulla l'estremità 5-prime e tRNA sulla l'estremità 3-prime.
Cleavage a tRNA , seguita by poliadenilazione
completes il codone terminale (Ojala
ed altri, 1981).
Cleavage alla l'estremità 5-prime avvienefra the due Come
del MTATP6 codone di terminazione ACA TA //A UG ACC
(ThrTerMetThr) creante trascritti 15, the MTCO3
mRNA (Montoya
ed altri, 1981;
Ojala ed altri, 1981;
Attardi ed altri, 1982). Questa è il solo caso nella quale 2 separate trascritti,
trascritti 14 per MTATP8-MTATP6 e trascritti 15 per
MTCO3, non sono separato da una tRNA. Pertanto, esse
dovrebbe essere processato da una separate sistema. Se the 14+15
trascritti non erano staccato, poi MTATP6 dovrebbero essere
traslati, ma MTCO3 possa non essere traslati sino
il suo codone di iniziazione si sovrappone the MTATP6 codone di terminazione. Poiché il rapporto fra MTATP6 e MTCO3 can variano
fra paziente e cellule di controllo mitocondri, è
possibile che la segmentazione di trascritti 14 + 15
fornisca un meccanismo per modulazione the biogenesi
della catena di trasporto degli elettroni relative al ATP
sintetasi (Wallace
ed altri, 1986).
Polimorfismi dei siti di restrizione sono stati
identificati alle seguenti posizioni nucleotidiche
per gli enzimi indicati (dove '+' = sito
guadagnante, '-' = sito perdente relative alla sequenza di riferimento ,
Anderson ed altri, 1981): Alu I: +9299, +9504,
-9644; Ava II: +9589; Dde I: -9272, -9500, -9641;
Hae II: +9326; Hae III: +9209, +9253, -9266, -9294,
-9342, +9386, -9553, +9714, -9953; Hha I: +9327,
-9380; HinfI: +9683, -9753, +9820, +9859, +9984; Mbo
I: +9942; Rsa I: +9429, -9746, +9926; Taq I: -9751 (Wallace
ed altri, 1994).
Alcune varianti alleliche per MTCO3 sono associato
con neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON;
535000): MTCO3*LHON9438A (516050.0001)
e MTCO3*LHON9804A (516050.0002).
Questo allele cambia l'altamente conservato
glicina all'aminoacido 78 in una serina (G78S). It
vennero trovate in 5 indipendente pazienti, era
omoplasmica, e era assenti in 400 malattia e controlli normali (Johns
e Neufeld, 1993).
Il ruolo del 9438 sequenza variaziUna venne
dibattuto quando it vennero trovate to avvengono in
apparentemente sani africani e Cuban persone (Howell,
1994).
Johns ed altri (1994) descrissero questa mutazione in 2 Cubans che si presentava con ottica e
neuropatia periferica.
Oostra ed altri (1995) vagliarono campioni di sangue
dalla 49 LHON linee ereditarie e dalla 38 isolata LHON
probandi per la presenza di un 9438 mutazione. Essi
trovato the 9438 mutazione in 2 del 28 LHON
linee ereditarie nella quale esse precedentemente trovato la mutazione 11778 (516003.0001).
Entrambe le mutazioni erano omoplasmica nel individui
provarono. La 9438 mutazione vennero trovate in nessuno del
altre LHON linee ereditarie--per es., le 7 portatori della mutazione 3460 (516000.0001),
the 11 portatori the 11484 mutazione (516006.0001),
o the 3 portatori neither di questi 2 mutazioni--nor
in ogni del isolata LHON probandi. La maggior parte convincing
arguments per the primaria patogeniche importanza del
3460, 11778, e 14484 mutazioni sono l'apparente mutual esclusione in LHON linee ereditarie e il fatto che
queste mutazioni hanno mai stato riportato in
controlli normali. Comunque, the 9438 mutazione does
non meet sia di questi criteri.
Oostra ed altri (1995) conclusero che la 9438
mutazione è neither primariamente nor secondariamente
coinvolto nella patogenesi della LHON. In linee ereditarie che
presente questa mutazione in assenza di 1 del 3
conosciute mutazioni primarie, è ragionevole, nei loro
view, to assume la presenza di un'altra mutazione primaria, the locazione della quale rimane essere
scoprirono.
Questo allele cambia l'altamente conservato
alanina all'aminoacido 200 in una treonina (A200T). It
era presente in 3 indipendente pazienti, era
omoplasmica, e non venne trovato in 400 malattia e
controlli normali (Johns
e Neufeld, 1993).
.0003 CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [MTCO3, 15-BP
DEL]
CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI CON RECURRENT
MIOGLOBINURIA
Keightley ed altri (1996) riportarono what era
considerarono essere la prima caso di carenza isolata di COX (220110)
essere definito alla molecolari livello. Due episodi di
crampi muscolari e mioglobinuria, la prima
precipitato da una virale malattia, il secondo da esercizio prolungato, prompted loro investigazione di
un precedentemente normale 15- anni bianca femmina. Entrambi
episodi erano associate con diminuita calorica
assunzione. Più tardi, 2 ulteriori episodi avvenne durante la
quale creatina cinasi livelli rose to 17,000-44,000
I.U. (normale = meno del 170 I.U.). L'istochimica muscolare mostrava le fibre di tipo 1 predominanza,
molte fibre rosse sfilacciate la quale colorate
pesantemente per succinato deidrogenasi (SDH) attività, e
una alta proporzione (64%) di fibre COX negative. Al
microscopio elettronico, diffuse aree mostrava
un aumento nel numero dei mitocondri, alcune ingranditi e
irregolare, con disordered creste. Essi
identificarono una 15-bp microdelezione portante a
perdita di 5 aminoacidi, in una regione altamente conservata del gene MTCO3. Il DNA mutante comprendevano 92% del mtDNA nei muscoli e 0.7% nei leucociti. Immunoblots
e immunocitochimica suggeriva una mancanza di assemblaggio o
instabilità del complesso. microsezionate fibre muscolari mostrava significativamente più alta
proporzioni di mtDNA mutante in COX negative che in
fibre COX positive. La 15-bp delezione, che venne un in-frame, rimosso 5 aminoacidi dal terzo
idrofoba dominio delle subunità COX III e comprendevano
2 altamente conservata fenilalanina residui.
.0004 CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [MTCO3,
9952G-A, TRP-TER ]
Hanna ed altri (1998) identificarono la prima mutazione puntiforme nel DNA
mitocondriale
creante un codone di stop in associazione con una malattie umane. A
36- anni donna provò episodi di
encefalopatia accompagnata da acidemia lattica ed aveva intolleranza all'esercizio e miopatia prossimale. Le analisi istochimiche mostravano che
il 90% delle fibre muscolari esibivano diminuita o assente attività della
citocromo c ossidasi (COX) (220110). Gli studi
biochimici confermarono una grave isolata riduzione dell'attività COX.
L'immunocitochimica muscolare rivelò un modello indicativa di un primario
difetto del mtDNA nella carenza di COX fibre ed era coerente sia con la ridotta
stabilità sia con il danneggiato assemblaggio del oloenzima. Le analisi
sequenziali identificarono una nuova eteroplasmica mutazione puntiforme G>A
al nucleotide 9952 nei muscoli scheletrici del paziente, che non venne trovata
nel mtDNA dei suoi leucociti o in quelli di 120 controlli sani o 60 pazienti
aggiuntivi pazienti con una malattia mitocondriale. Questa mutazione puntiforme
era localizzato nel l'estremità 3-prime del gene MTCO3 e era
previsti causare la perdita degli ultimi 13
aminoacidi dell'regione altamente conservata terminale C di questa subunità. Non vennero trovata
nel
mtDNA estratto dai leucociti, muscoli scheletrici,
o mioblasti della madre del paziente o dei suoi 2 figli,
indicando che questa mutazione non venne trasmessa
maternamente. La PRC di singole fibre studi fornirono
diretta evidenze per un associazione fra questa mutazione puntiforme e carenza
di COX e indicavano che la proporzione di mtDNA mutante richiesti to induce
carenza di COX è più bassa che che riportarono per tRNA-gene mutazioni puntiformi. La 9952G-A transizione
producevano in conversione del di tipo selvatico TGA codone per il triptofano dentro a TAA del codone di stop.
.0005 CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [MTCO3, 1-BP INS, 9537C]
Tiranti ed altri (2000) riportarono un
11- anni ragazza con una negative storia familiare e
una apparentemente sani più fratello più giovane. Poiché 4
anni di età, lei aveva sviluppato progressive
paraparesi spastica associato con oftalmoparesi,
moderate ritardo mentale, grave acidosi lattica, e
simil-Leigh lesioni nel putamen. A profondo, isolata
difetto di COX (220110) vennero trovate by
istochimica e biochimici campioni in cutanei e muscoli. Le analisi sequenziali
di muscoli mtDNA rivelarono una virtualmente omoplasmica frameshift mutazione
nel gene MTCO3, dovuto alla inserzione di un extra C a posizioni nucleotidiche
9537. Sebbene the 9537insC non impair trascrizione di MTCO3, no intera-lunghezza
subunità COX III proteina venne trovato in mtDNA traslazione campioni in vivo.
analisi Western blot mostrava a riduzione di specifica crossreacting materiale e
the accumulazione di precoce-assemblaggio intermedi di COX, mentre the
pienamente assemblato complesso era assenti. Una di questi intermedi aveva un
elettroforetica mobilità differenti da quello visto nei controlli, suggerendo
la presenza di un qualitative anormalità di COX assemblaggio.
L'immunocolorazione con anticorpi specifici non riuscirono ad identificare la
presenza di numerosi subunità più piccole nel complesso mancanti subunità COX
III, in spite del dimostrazione che queste subunità erano presenti nel crude
mitocondriale
frazione del
del paziente colture di fibroblasti. Gli autori
proposero un ruolo per subunità COX III nel
incorporazione e mantenimento di più piccola subunità COX
entro the complesso.
.0006 CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [MTCO3,
9379G-A, TRP58TER]
In un paziente che si presentava con una relativamente
lieve, insorgenza nella fanciullezza, lentamente miopatia progressiva con intolleranza
all'esercizio, acidosi
lattica, ritardato crescita, e numerosi fibre rosse
sfilacciate, lipidosi, e grave carenza di citocromo c ossidasi (220110)
nei muscoli scheletrici,
Horvath ed altri (2002) identificarono una
eteroplasmica 9379G-A transizione nel gene MTCO3,
provocante una trp58-to-ter (W58X) mutazione.
L'assenza della mutazione nei leucociti del paziente e
nei membri della famiglia del lato della madre puntavano alla origine sporadico. L'immunoistochimica mostrava a
diminuita costante state livello della subunità COX II (516040)
e III nei muscoli scheletrici, mentre la colorazione delle
subunità codificate dal DNA nucleare IV (123864)
era normale.
.0007 ATTACCHI EPILETTICI E ACIDOSI LATTICA [MTCO3, 2-BP
DEL, 9205TA ]
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COLLABORATORI
George E. Tiller - aggiornamento : 9 settembre 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 4 maggio 2004
George E. Tiller - aggiornamento : 26 gennaio 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 17 luglio 1998
Douglas C. Wallace - aggiornamento : 6 aprile 1994
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 2 marzo 1993
REVISIONI
alopez : 19 ottobre 2005
terry : 9 settembre 2005
terry : 6 aprile 2005
tkritzer : 21 maggio 2004
terry : 4 maggio 2004
ckniffin : 8 luglio 2003
mcapotos : 1 febbraio 2001
mcapotos : 26 gennaio 2001
terry : 20 agosto 1998
carol : 21 luglio 1998
terry : 17 luglio 1998
dholmes : 11 maggio 1998
dholmes : 11 maggio 1998
mark : 9 gennaio 1998
terry : 6 gennaio 1998
terry : 21 gennaio 1997
mark : 9 aprile 1996
terry : 5 aprile 1996
mimman : 8 febbraio 1996
mark : 19 gennaio 1996
terry : 20 ottobre 1995
mark : 19 giugno 1995
pfoster : 16 agosto 1994
mimadm : 17 maggio 1994
carol : 28 febbraio 1994
