Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
COMPLESSO IV, CITOCROMO c OSSIDASI
SUBUNITA' I; MTCO1
Altre denominazioni e acronimi
CITOCROMO c OSSIDASI I; COI
TESTO
DESCRIZIONE
Il della subunità I della citocromo c ossidasi (COI o MTCO1) è 1 di 3
subunità del (mtDNA) codificate dal DNA mitocondriale
(MTCO1, MTCO2, MTCO3) di respiratoria Il complesso IV. Il complesso IV è
localizzata entro la membrana mitocondriale
interna ed è il terzo e finale enzima della catena di trasporto degli elettroni della fosforilazione
ossidativa mitocondriale
. It collects elettroni dalla ridotta citocromo c e li trasferisce to ossigeno
to give acqua. La energia rilasciata è usata to trasporto protoni attraverso la
membrana mitocondriale
interna. Il complesso IV è composti di 13 polipeptidi.
subunità I, II, e III (MTCO1, MTCO2, MTCO3) sono
codificate dal mtDNA mentre subunità IV, Va, Vb, VIa,
VIb, VIc, VIIa, VIIb, VIIc, e VIII sono codificate dal nucleo (Kadenbach
ed altri, 1983;
Shoffner e Wallace, 1995). Mentre the mammiferi
Il complesso IV ha un complesso struttura, numerosi procariotici enzima sistemi hanno la stessa catalitica
funzioni, ma sono molto simpler. Questo sistemi sono state passibili to clonazione e in vitro mutAGENESI
permettendo analisi struttura-funzione studi. Due
bene studiati sistemi sono the citocromo aa3
(citocromo c ossidasi) di Rhodobacter sphaeroides e
the citocromo bo (ubichinolo ossidasi) di Escherichia
coli. La R. sphaeroides enzima ha 3 subunità che
sono omologhi al 3 mammiferi mtDNA subunità. R.
sphaeroides subunità I è 62.1 kD e 52% identiche e
76% simili a beef cuore MTCO1; subunità II è 32.9
kD e 39% identiche e 63% simili a beef MTCO2, e
subunità III è 30.1 kD e 49% identiche e 71% simili a beef cuore. La Soret maxred = 444.5 nm (bovino =
443 nm) e alfa-band maxred = 606 nm (bovino = 604 nm).
La extinction coefficients sono identiche (Hosler
ed altri, 1993). Questo e altre studi (Capaldi,
1990) hanno generarono the a seguito funzionale
spiega per questo enzima.
La citocromo c ossidasi famiglia di enzimi hanno 4 riducente centri, 2 eme
e 2 rame centri. In mitocondriale
Il complesso IV, le due eme sono a e a3 e
le due rames sono CuA e CuB. La 2 eme e CuB sono
legato to subunità I. Per R. sphaeroides subunità I e
per mammiferi MTCO1, ci sono 12 membrano-tensive
alfa-helices (I to XII). Di queste helices, eme a è
localizzata fra elica II e X, ligated con la
invariante istidine all'aminoacido 102 (MTCO1 88)
di elica II e a 421 (MTCO1 378) di elica X. Helix X
si trova fra eme a e eme a3, con eme a3 legato al
opposite lato di elica X a invariante istidina all'aminoacido 419 (MTCO1 376). Heme a3 è una componente
di un binuclear centri la quale includeva CuB e dove
ossigeno è ridotta to acqua. CuB è pensarono to si trovano
adiacente al ferro di eme a3 e essere ligated to
elica VI attraverso invariante istidina 284 (MTCO1 240)
e to elica VII attraverso invariante istidine 333 e
334 (MTCO1 290 e 291). Amino acidi istidina 411
(MTCO1 368), aspartato 412 (369), treonina 413
(370), e tirosina 414 (371) avvengono nel conservato
ansa fra helices IX e X, situato chiuse to eme a e
a3, e può essere nel prossimità del CuA localizzato nella subunità II (Hosler
ed altri, 1993).
La subunità II del complesso IV interagisce con
citocromo c e contiene the CuA centri. Questo medias
che la percorso trasferimento di elettroni attraverso
Il complesso IV è dalla citocromo c, to CuA, al citocromo a, e poi al binuclear centri della citocromo a3-CuB. E' pensarono che la trasferitore di elettroni dalla citocromo a al binuclear centri è
the chiave controllo point nel reazione e una del
maggiori punti di energia transduction (Hill,
1993).
Proton traslocazione in Il complesso IV coinvolge
quattro elettroni di ridurre O2 e quattro protoni presi up
dal matrice lato delle membrane mitocondriali
per la formazione di H2O. Quattro più protoni sono
vertically traslocato dal matrice al
citosol lato del membrane. Evidenze è
accumulating che traslocazione dei protoni è collegato to
trasferimento di elettroni alla binuclear ossigeno (O2)
legante site, la quale è stato si estendeva to suggerisce che
traslocazione dei protoni è associato con prossimale ligand
scambio fra tirosina e istidina on citocromo a3 (Rousseau
ed altri, 1993).
La tossicità di classica inibitori del complesso
IV è il risultato di interazione farmacologica con queste
reattivo siti. Cyanide e azide forma a ponte fra
citocromo a3 e CuB. Thiocyanate e permate bind
ovunque sulla binuclear centri, probabilmente a CuB (Palmer,
1993).
La subunità III è un universal componente della citocromo c ossidasi. Previously, essa si pensò to
partecipano in traslocazione dei protoni perché
dicyclohexylcarbodiimide (DCCD), a inibitore di
protoni trasporto in altre sistemi, lega al
glutamato alla posizione 90 nella subunità III (Prochaska
ed altri, 1981). Comunque, più recenti studi
place questo funzione alla binuclear centri nella subunità I. Pertanto, la funzione delle subunità III
rimane unclear.
La funzioni del 10 codificate dal nucleo
Il complesso IV subunità è proprio iniziante essere
elucidated. Tre delle subunità, VIa, VIIa, e VIII,
hanno due isoforme, una espresso nel cuore e muscoli
scheletrici e l'altro nel rimanente tessuti (Capaldi,
1990;
Lomax e Grossman, 1989). La differentiial
espressione di questo geni è in parti il prodotto di
differentiial trascrizione (Wallace,
1993).
La MTCO1 gene comprende 1540 nps di continua
mtDNA la quale lacks introni e codifica un singolo
polipeptide. La mRNA inizia con una 12-np 5-prime
nontranslated sequenza, poi the AUG codone di inizio,
il polipeptide sequenza codificante la quale e finisce in un AGA
codone la quale serve come un codone di stop, e the estende 72
nps attraverso the antisense tRNAser(UCN) che serve come
a 3-prime nontranslated regione (Ojala
ed altri, 1981;
Attardi ed altri, 1982). La MTCO1 gene è
trascritte come a parti del policistronica filamento H
trascritti fiancheggiata da tRNAtyr alla l'estremità 5-prime e
tRNAasp alla l'estremità 3-prime. Quindi queste tRNAs sono
staccati del trascritti liberando trascritti 9,
the mRNA per MTCO1. La mRNA viene quindi poliadenilato (Anderson
ed altri, 1981;
Ojala ed altri, 1981;
Attardi ed altri, 1982).
Acin-Perez ed altri (2003) identificarono una linea di cellule contenenti
singole e doppio mutazioni missenso nel citocromo c ossidasi (COX) subunità I
gene di topo del DNA mitocondriale
. Quando presente in omoplasmia,
the singole mutante mostravano a normale complesso IV
assemblaggio ma un significativamente ridotta L'attività COX, mentre the doppio mutante pressoché
completamente compensata the funzionale difetto della
prima mutazione. Gli autori ipotizzarono che
deleteri mutazioni può crescere e diventata
predominante; cellule coltivate can mantenere numerosi
aplotipi di mtDNA a stabili frequenze; la catena respiratoria ha piccolo spare COX capacità; e
che la dimensione di un cavità nel vicinity di val421
in MTCO1I di animale COX può colpire la funzione dell'enzima.
Wisloff ed altri (2005) ipotizzarono che selezione artificiale di rats
basate on bassa e alto intrinseca capacità di esercizio dovrebbe producente modelli
che anche contrasto per malattia cardiovascolare rischio. Dopo 11 generazioni,
rats con bassa capacità aerobica scored più alta on cardiovascolare fattori di
rischio che costituisce the metabolica sindrome. La decremento in capacità
aerobica era associato con decremento nel quantitativo della fattori di
trascrizione richiesti per biogenesi mitocondriale
e nel quantitativo di
ossidativa enzimi nei muscoli scheletrici.
Wisloff ed altri (2005) trovarono che l'ammontare
di PPARG (601487),
PPARG coattivatore-1-alfa (PPARGC1A;
604517), ubichinolo-citocromo c ossidoriduttasi
core 2 subunità (UQCRC2;
191329), della subunità I della citocromo c ossidasi (MTCO1),
proteina di disaccoppiamento-2 (UCP2;
601693), e ATP sintetasi H(+)-trasportando mitocondriale
F1 complesso (F1-ATP sintetasi; vedere
108729) erano marcatamente ridotta nel bassa
capacità runner rats in comparazione con la alto
capacità runners. La uniperm declino in queste
proteine era coerenti con l'ipotesi che
ridotta metabolismo aerobico gioca a causa ruolo nel sviluppo del differenze fra the bassa
capacità runner e alto capacità runner rats.
Wisloff ed altri (2005) conclusero che danneggiamento di funzione
mitocondriale
may collegamento ridotta fitness
to cardiovascolare e malattia metabolica.
VARIAZIONI
Polimorfismi dei siti di restrizione sono stati
identificati alle seguenti nucleotide posizione per
gli enzimi indicati (dove '+' = sito guadagnante,
'-' = sito perdente relative alla sequenza di riferimento ,
Anderson ed altri, 1981): Alu I: -5978, -5996,
-6022, -6204, -6867, +7025, -7055; Ava II: +5984,
+6332, +6581, +6699 (o 8719 o 8723); Dde I: -6296,
+6356, -6377, -7103; Hae III: -6027, -6260, +6425,
+6534, +6618, -6957, +7325, +7347; Hha I: -5971,
+6166 o 6168; HinfI: -5983, -6211, +6610, -6871,
-6931; Mbo I: -6904; Msp I: +6501, -6688, +7159; Pst
I:-6910; Rsa I: +5985, +6915, -7013, +7241; Taq I:
+6049 o 7854, -7335; Xba I: -7440 (Wallace
ed altri, 1994).
Uno fenotipicamente rilevanti mutazione localizzata
to MTCO1 contributes al eziologia della neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON;
535000) ed è denominati MTCO1*LHON7444A (516030.0001).
Mounting evidenze suggerisce che difetti nel metabolismo energetico contribuire al patogenesi della malattia di Alzheimer (AD; vedere
502500). La citocromo c ossidasi (CO) è cineticamente anormale, e il suo
attività è diminuita in cervello e periferica tessuto, in a tarda insorgenza AD.
CO è codificate dal entrambi I mitocondriale
e il genoma nucleare. Its catalitica centri, comunque, sono codificato
esclusivamente by 2 geni mitocondriali, the MTCO1 gene
e il gene MTCO2 (516040),
codificante CO subunità I e II, rispettivamente.
Davis ed altri (1997) ricercarono queste geni, come pure altri geni
mitocondriali, per mutazioni che possa alter CO attività e cosegregate con AD.
Specifici mutazioni missenso in MTCO1 e MTCO2 ma non MTCO3 vennero trovati to
segregate a a più alta frequenza con AD comparato con altre neurodegenerativa o
malattie metaboliche. Questo mutazioni appariva insieme nella stessa del DNA
mitocondriale
molecole e definito una unica mutante genoma mitocondriale
. Asintomatiche discendenti di AD madri aveva livelli più alti di questi
mutazioni che discendenti di AD padri, suggerendo che queste mutazioni può
essere ereditata maternamente. Cell linee esprimenti queste del DNA
mitocondriale
mutante molecole
esibivano uno specifico decremento in CO attività e
aumentati produzione di specie reattive dell'ossigeno.
Davis ed altri (1997) suggerì che a CO difetto
può rappresentare a primaria eziologico evento, direttamente
partecipazione nel cascade di eventi che risulta
in AD.
La ipotesi di
Davis ed altri (1997) venne fatta improbabile delle
evidenze presentarono by
Hirano ed altri (1997) che la DNA isolazione
metodo usata by
Davis ed altri (1997) producevano nel
coamplification di entrambe autentici
codificate dal mtDNA geni COX e altamente simili COX-simili
sequenze inserita nel DNA nucleare ('mtDNA
pseudogeni').
Hirano ed altri (1997) conclusero che la
osservarono eteroplasmia era un artefatti.
Wallace ed altri (1997) came in una simili
conclusione. Usando la stessa PCR primer utilizzati by
Davis ed altri (1997) per amplificare CO1 e CO2
sequenze dalla 2 indipendente prive di mtDNA linee cellulari,
esse could amplify CO1 e CO2 sequenze di entrambi,
dimostranti che queste sequenze sono presente anche
nel umano DNA nucleare. Ulteriori, essi
trovarono tutti 5 del mutazioni trovato by
Davis ed altri (1997) in aggiunta to 32
singole-base sostituzioni, includendo 2 in adiacente
tRNAs, ed una 2 bp delezione nel CO2 gene.
analisi filogenetiche del nucleare CO1 e CO2
sequenze rivelarono che essi diverges dalla moderno
umano mtDNAs precoce nel hominid evoluzione circa
770,000 anni prima the presente.
La carenza della citocromo c ossidasi (COX) causa a clinicamente eterogenea
varietà di neuromuscolare e non-malattie neuromuscolari nella fanciullezza e età
adulta e teoreticamnete possono causare dalla sia nucleare o mutazioni
mitocondriali con ovvie differenze in mode di ereditarietà (vedi
220110).
Parfait ed altri (1997) sequenziarono the 3 codificati mitocondrialmente
subunità COX del complesso IV to esame per mutazioni causative in queste geni.
Lo studio vennero condotte in una serie di 18 pazienti con carenza isolata di
COX. Essi non riuscirono ad identificare ogni deleteri mutazioni in questo
serie. Ancor più, no mtDNA delezione veniva osservata e sequenziamento del
fiancheggiante gene tRNA coinvolto nella maturazione del COX trascritti non
riuscirono ad identificare deleteri mutazioni come ben. Their studio
supportavano the view che la mutazioni causanti malattia non si trovano nel genoma
mitocondriale
ma piuttosto nel geni nucleari
codificante sia la subunità COX o the proteine
coinvolto in assemblaggio del complesso. I risultati
suggerì ulteriori che a ricadute rischio di 25% (come per
un autosomica recessiva mode di ereditarietà) può essere
usata in consulto genetico di carenze COX.
Neuropatia ottica ereditaria di Leber; LHON
SORDITA', INDOTTA DA AMINOGLICOSIDI, COMPRESA
SORDITA', NON SINDROMICA NEUROSENSORIA, COMPRESA
Questo allele cambia l'altamente conservato aspartato
all'aminoacido 171 in
una asparagina (D171N). Questa mutazione è localizzata in una regione di
approssimativamente 20 amminoacidi conservati che sono adiacenti ad un
invariante residuo di istidina (His-183) che è coinvolto nel legame dell'eme a
basso potenziale b-566 (Brown ed altri, 1992).
Questo allele mostra caratteristiche di entrambe le mutazioni LHON primaria e
secondaria e pertanto può contribuire significativamente al processo patologico.
Nella maggior parte, ma non in tutti i casi, l'allele MTCYB*LHON15257A è stato
associato con la mutazione LHON primaria MTND6*LHON14484A e la mutazione
secondaria MTND5*LHON13708A. Singolarmente ospitante questo aplotipo del mtDNA può
dunque ospitare l'allele MTCYB*LHON15812A, e l'allele MTCYB*LHON15257A è stato
trovato in associazione con la mutazione MTND2*LHON5244A in 1 caso. In generale,
individui portatori della variante MTCYB*LHON15257A costituiscono
approssimativamente il 9% dei pazienti con la LHON, ma la mutazione è stata
vista anche nel 0,3% della popolazione di controllo. Le famiglie con questa
variante insieme con MTND6*LHON14484A hanno fra 27 e 80% di parenti materni
colpiti, dei quali fra 75 e 100% sono maschi. Approssimativamente il 28% degli
persone affette ha recupero visivo (Brown ed altri, 1991;
Brown ed altri, 1992; Heher e Johns, 1993; Huoponen ed altri,
1993; Johns e
Neufeld, 1991; Johns ed altri, 1993)
Vedere
535000. Questo allele converte the AGA
codone di terminazione in una lisina codone (AAA),
permettendo estensione del MTCO1 polipeptide by 3
aminoacidi (lisina, glutamina, lisina) dentro the
antisense tRNAser(UCN) sequenza (Brown
ed altri, 1992;
Johns e Neufield, 1993). La mutazione è
associato con un danneggiata mobilità del
polipeptide on SDS-PAGE ed una 36% riduzione in
Il attività del complesso IV in linfoblasti di un paziente.
I pazienti con questa mutazione gruppo entro the
caucasico mtDNA filogenetiche tree (Brown
ed altri, 1992). Comunque, le due casi che sono state estensivamente studiarono anche portava altre mutazioni
LHON: the MTND1*LHON3460Una mutazione in una caso e
the MTND6*LHON14484A nel altre. Pertanto, the
MTCO1*LHON7444A mutazione è probabilmente una mutazione
LHON secondaria (Brown
e Wallace, 1994). Nella 2 famiglie che era portatore
questa mutazione, fra 23 e 43% del parenti materni erano affetti con tutti the persone affette essendo maschio (Brown, Lott e Wallace,
non pubblicati dati).
Pandya ed altri (1999) riportarono di 6 non imparentati
Mongolian sorda students con cosegregazione di un
7444G-Una mutazione ed una 1555A-G mutazione nel
MTRNR1 gene (561000.0001).
Cinque del individui aveva a storia familiare
coerente con trasmissione matrilineare di perdita di udito. Solo 2 individui aveva a definite storia di
esposizione aminoglicosidica, ma tutti 6 aveva grave to
profondo perdita neurosensoria bilaterale di udito
scoperta a nascita o nell'infanzia.
Pandya ed altri (1999) suggerì che la 7444G-Una mutazione dovrebbe condividono un comune patogeniche meccanismo
come the adiacente mutazione 7445A-G (590080.0002)
nel gene MTTS1, la quale risulta in aberrante processamento del tRNA-ser(UCN)
precursore (vedi
Guan ed altri, 1998).
Yuan ed altri (2005) riportarono cosegregazione
di un omoplasmica 7444G-Una mutazione ed una omoplasmica
1555A-G MTRNR1 mutazione in una 3-generazioni cinesi
famiglia con sordità indotta da aminoglicosidi neurosensoria (580000).
Uno aggiuntive membro della famiglia con entrambe le mutazioni, il quale aveva una storia di esposizione al rumore ma non to
aminoglicosidica, esibivano lieve insufficienza uditiva.
La dose e dell'età di a quel tempo di farmaco somministrazione
sembrano essere correlato con la gravità del
perdita di udito.
ferro sovraccarico in acquisita idiopatica anemia sideroblastica (AISA) può
essere attribuibile una mutazione del DNA mitocondriale
perché queste può causare catena respiratoria disfunzione, in tal modo impairing
riduzione di ferric ferro to ferrous ferro. La ridotta forma di ferro è
essenziali al last passo di mitocondriale
eme
biosintesi. In 2 pazienti con AISA,
Gattermann ed altri (1997) identificarono mutazioni puntiformi del mtDNA che colpisce la stessa elica transmenbranale entro subunità I della citocromo c ossidasi. La
mutazioni vennero trovate by restrizione frazione
lunghezza polimorfismo analisi e temperature gradiente gel elettroperesi. La
mutazione in 1 paziente era una transizione T>C al nucleotide 6742, causante un
scambio di amminoacidi dalla metionina to treonina. Gli altri paziente aveva una
transizione T>C mutazione al nucleotide 6721, cambiando isoleucina to treonina
(vedi
516030.0003). Entrambi aminoacidi sono altamente conservata in una ampia
gamma da di specie. Entrambe le mutazioni erano eteroplasmica. Essi erano
presenti in midollo osseo e whole campioni di sangue, in isolata piastrine, e in
granulocytes, ma appariva essere assenti dalla T e B linfociti purificato by
immunomagnetic bead separazione. Essi non erano scoperta in sia del paziente
buccal mucosa cellule ottennero by mouthwashes o in colture di fibroblasti
cutanei derivati dalla 1 dei pazienti. Questo modello di coinvolgimento suggerì
che il mutazioni del mtDNA in entrambi pazienti avvenne in una self-renewing
midollo osseo cellule staminali con mieloidi determinazione. La identificazione di 2
mutazioni puntiformi con una molto simili locazione suggerì che citocromo c
ossidasi gioca un ruolo importante nella patogenesi di AISA. Il della subunità I
della citocromo c ossidasi può essere the fisiologiche site di ferro riduzione e
trasporto attraverso la membrana mitocondriale
.0004 CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI
[MTCO1*COX6480A]
Jaksch ed altri (1998) identificarono una transizione G>A al nucleotide 6480 del MTCO1 gene in
un bambino, sua madre, e sorella con carenza di citocromo c ossidasi (220110)
associato con sordità neurosensoria, atassia,
epilessia mioclonica, e ritardo mentale.
Tempo fa, Warburg (1956) suggerì che alterazioni della fosforilazione
ossidativa nelle cellule tumorali giochi un ruolo causativo nella crescita
cancroosa. L'interesse nei mitocondri riguardo la neoplasia si è ravvivato
largamente visto il loro ruolo nell'apoptosi ed altri aspetti della biologia dei
tupiù. Il genoma mitocondriale
è particolarmente suscettibile una mutazione a
causa degli alti livelli di specie reattive dell'ossigeno (ROS) generate in questi
organelli, insieme ad un basso livello di riparazione del DNA. In un cancro
del colon-retto, Polyak ed altri
(1998) trovarono 3 mutazioni somatiche nel genoma mitocondriale
. Due
avvenute nel gene MTCYB: da uno scambio 14985G-A deriva una sostituzione
arg80-con-è; e da una transizione 15572T-C, deriva una sostituzione
fe276-con-leu (516020.0004).
La terza mutazione avvenne nel gene MTCO1; vedere
516040.0002
Tempo fa,
Warburg (1956) suggerì che alterazioni della fosforilazione ossidativa nelle
cellule tumorali giochi un ruolo causativo nella crescita cancroosa. L'interesse
nei mitocondri con riguardo to neoplasia si è ravvivato, largamente visto il
loro ruolo nell'apoptosi ed altri aspetti della biologia dei tupiù. La genoma
mitocondriale
è particolarmente
suscettibile una mutazione a causa degli alti livelli
di specie reattive dell'ossigeno (ROS) generarono in
questi organelli, insieme ad un basso livello di
riparazione del DNA. In un cancro del colon-retto (114500)
linea di cellule,
Polyak ed altri (1998) trovato a 6264G-A transizione nel gene MTCO1,
provocante in troncazione del gene prodotto come risultato di un mutazione
nonsenso cambiando gly121 per fermare. La cromosoma mitocondriale
anche conteneva inserzione di un aggiuntive adenina dopo nucleotide 12418 nel
lys28 codone del gene MTND5, provocante in
frameshift.
.0006 CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [MTCO1,
6930G-A ]
In una giovani donna con una malattia multisistemica mitocondriale
e carenza di citocromo c ossidasi (220110),
Bruno ed altri (1999) identificarono una
eteroplasmica G>A transizione al nucleotide 6930
del MTCO1 gene. La mutazione cambiando a glicina
codone in una del codone di stop, provocante nel previsti
perdita degli ultimi 170 aminoacidi (33%) del
polipeptide. La mutazione era presente nei muscoli del paziente, mioblasti, e sangue. It non vennero trovate in mtDNA dalla leucociti della madre del paziente, sorella, e 4 materna aunts.
Bruno ed altri (1999) studiarono il genetica, biochimici, e morfologiche
caratteristiche di trans-mitocondriale
cibrida linee cellulari, ottenuti fondendo piastrine dal paziente con cellule umane
mancanti endogeno mtDNA. C'era a diretta
relazione fra la proporzione di mtDNA mutante e
il difetto biochimico. Essi anche osservarono che la
soglia per the fenotipica espressione di questa mutazione era più bassa che che riportarono in
mutazioni comprendenti geni tRNA.
Bruno ed altri (1999) suggerì che questa mutazione causa a distruzione nell'assemblaggio del
catena respiratoria complesso IV.
nucleotide
5920 provocante una trp-to-ter mutazione nel gene
MTCO1. La mutazione venne identificata solo in
carenza di COX muscoli scheletrici fibre da un
33- anni uomo il quale soffrivano dalla mioglobinuria ricorrente sino dalla fanciullezza. serico CPK
livelli andava dal 15,000 to 38,000. La mutazione era eteroplasmica e abbondantemente presente in
fibre COX negative ma meno abbondante o assenti in
fibre COX positive; essa non venne trovato nel sangue o
fibroblasti dal paziente o nei campioni di sangue
dal del paziente asintomatici madre e sorella.
La sporadico occurrence di questa mutazione nei
muscoli da sola suggerì che it sorse de novo in
cellule staminali miogeniche dopo germ-lamine
differenziazione.
.0008 CITOCROMO c OSSIDASI I CARENZA [MTCO1,
LEU196ILE]
Varlamov ed altri (2002) identificarono una eteroplasmica 6489C-Una
mutazione missenso nel gene MTCO1 in una 17- anni ragazza con epilepsia
parzialeis continua. La mutazione puntiforme porta ad una sostituzione di ile a
l'altamente conservato leu196 (L196I). La biopsia muscolare mostrava in singole
fibre diminuita L'attività COX e lowered legante di COX anticorpi, suggerendo
diminuita stabilità del mutato enzima. Le analisi quantitative della mutazione
gene dose effetti on L'attività COX on singole fibre muscolari livello
rivelarono una molto alto soglia; a carenza di COX (vedi
220110) veniva osservata solo in fibre contenenti più che 95% mtDNA mutante.
In apparente contrasto to questo alto mutazione gene dose soglia, in vivo
investigazioni di funzione mitocondriale
in
saponina- fibre muscolari permeabilizzate contenenti
approssimativamente 90% mutato mtDNA mostrava
diminuita massimale rates di respirazione e un
aumentati sensibilità di fibre respirazione to
cianuro. Questa fu dovuta a a aumento di 2 volte di COX
flusso controllo on fibre muscolari respirazione ed una 30%
decremento di COX metabolica soglia, supportando
the concetto di tight COX controllo della
fosforilazione ossidativa nei muscoli scheletrici.
.0009 CITOCROMO c OSSIDASI I CARENZA [MTCO1,
SER142PHE ]
Nei muscoli scheletrici tessuto dalla una donna con
carenza di COX (220110),
Lucioli ed altri (2006) identificarono una
omoplasmica 6328C-T transizione nel gene MTCO1,
provocante una ser142-to-phe (S142F) sostituzione
nel iniziante del quarta terminale N
elica transmenbranale. Espressione del omologhi
mutazione nel bacterium Paracoccus denitrificans
producevano in una importanza decremento nella attività enzimatica COX .
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COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 17 maggio 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 25 ottobre 2005
Ada Hamosh - aggiornamento : 2 febbraio 2005
George E. Tiller - aggiornamento : 3 gennaio 2005
George E. Tiller - aggiornamento : 2 luglio 2003
Majed J. Dasouki - aggiornamento : 30 gennaio 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 settembre 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 15 giugno 1999
Michael J. Wright - aggiornamento : 12 febbraio 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 26 marzo 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 6 febbraio 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 2 dicembre 1997
Douglas C. Wallace - aggiornamento : 6 aprile 1994
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 2 marzo 1993
REVISIONI
wwang : 24 maggio 2006
ckniffin : 17 maggio 2006
wwang : 8 novembre 2005
ckniffin : 25 ottobre 2005
alopez : 22 febbraio 2005
alopez : 22 febbraio 2005
terry : 2 febbraio 2005
alopez : 3 gennaio 2005
carol : 19 agosto 2003
carol : 10 luglio 2003
ckniffin : 8 luglio 2003
ckniffin : 7 luglio 2003
cwells : 2 luglio 2003
carol : 30 gennaio 2001
mgross : 6 ottobre 1999
terry : 23 settembre 1999
jlewis : 17 giugno 1999
terry : 15 giugno 1999
mgross : 4 marzo 1999
mgross : 1 marzo 1999
terry : 12 febbraio 1999
dholmes : 11 maggio 1998
psherman : 26 marzo 1998
dholmes : 6 marzo 1998
mark : 15 febbraio 1998
terry : 6 febbraio 1998
mark : 9 dicembre 1997
terry : 2 dicembre 1997
mark : 23 giugno 1997
alopez : 18 giugno 1997
terry : 21 gennaio 1997
mark : 9 aprile 1996
mark : 9 aprile 1996
mimman : 8 febbraio 1996
mark : 19 giugno 1995
pfoster : 16 agosto 1994
mimadm : 16 agosto 1994
carol : 26 maggio 1993
carol : 17 maggio 1993
