Andreu ed altri (1999) descrissero 5 nuovi pazienti con intolleranza all'esercizio nei quali essi identificarono mutazioni nel gene MTCYB, e rividero le caratteristiche di 4 pazienti precedentemente identificati. Essi conclusero che c'è una forma sporadica di miopatia mitocondriale nella quale l'intolleranza all'esercizio è il sintomo predominante. Ciascuna delle mutazioni nel gene  MTCYB compromette la funzione enzimatica della proteina citocromo b. In questi pazienti, le manifestazioni cliniche comprendevano progressiva intolleranza all'esercizio, debolezza prossimale degli arti, ed in alcuni casi attacchi di mioglobinuria. Non c'era ereditarietà materna e non c'erano mutazioni nei tessuti diversi dai muscoli. L'assenza di questi ritrovamenti suggerì che la malattia era dovuta a mutazioni somatiche nelle cellule staminali miogeniche dopo la differenziazione delle lamine germinali. Tutte le mutazioni puntiformi implicavano la sostituzione della adenina con la guanina, ma tutte erano in locazioni differenti. 

Keightley ed altri (2000) stabilirono che il rapporto di Dumoulin ed altri (1996) fu il primo caso di carenza isolata del complesso III (124000) nella quale la mutazione del gene citocromo b si era mostrata essere patologica, dopo la quale vennero descritte in vari studi 12 ulteriori mutazioni patologiche in questo gene. La maggior parte dei pazienti presentava la caratteristica predominante di una grave intolleranza all'esercizio, talvolta comprendente debolezza muscolare e/o mioglobinuria. Keightley ed altri (2000) rianalizzarono una giovane donna, originariamente studiata da Kennaway ed altri (1984), la quale presentava intolleranza all'esercizio e acidosi lattica associata con grave carenza del complesso III la quale rispondeva alla terapia con menadione e ascorbato. Lei sviluppò gradualmente i sintomi di una encefalomiopatia mitocondriale. L'immunocitochimica di una serie di sezioni di muscolo mostrò un mosaico di fibre che reagivano scarsamente agli anticorpi per le subunità del complesso III ma reagivano normalmente agli anticorpi per le subunità dei complessi I, II , o IV, suggerendo una mutazione del mtDNA. Questa esperienza dimostrò il valore diagnostico della immunocitochimica nell'identificazione di carenze specifiche della catena respiratoria e, potenzialmente, distinguere tra i difetti codificati dal DNA nucleare e da quello mitocondriale.  Keightley ed altri (2000) dimostrarono una mutazione nel codone di stop,  15242G-A (516020.0007), nel gene per il citocromo b codificato dal mtDNA, causante la perdita di almeno 215 aminoacidi del citocromo b. La mutazione era eteroplasmica ed era presente nell'87% dei muscoli scheletrici, ed in una bassa percentuale (0,7%) nel sangue. La mutazione era presente anche in diversi altri tessuti, incluse le radici dei capelli, indicando che essa doveva essere insorta molto precocemente nell'embriogenesi, prima della separazione delle lamine germinali iniziali, o  nella linea germinale materna.

Nelle cellule di un paziente con il Parkinson ed encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi di simil-ictus (MELAS; 540000) che portava una delezione di 4 bp nel gene MTCYB, Rana ed altri (2000) trovarono una sintesi difettosa della proteina, una fosforilazione ossidativa difettosa, una sintesi e attività del complesso III difettosa, ed un aumento della produzione di perossido di idrogeno. Nel paziente, il lattato nel CSF era 10 volte più alto che nel siero, il che poteva indicare accumulazione della mutazione nel sistema nervoso centrale CNS. Rana ed altri (2000) suggerirono che la delezione di 4 bp poteva aumentare le specie reattive dell'ossigeno e contribuire ad un fenotipo variabile tramite un  meccanismo differente dalla ridotta produzione di energia.

Legros ed altri (2001) analizzarono il gene MTCYB in 21 pazienti con una malattia mitocondriale (un gruppo di 7 pazienti aveva un difetto isolato del complesso III ed un gruppo di 14 pazienti aveva una malattia mitocondriale senza il difetto isolato del complesso III) e 146 soggetti di controllo adulti sani. Venne fatto il sequenziamento genico  nei pazienti, mentre nel gruppo di controllo venne eseguito il DGGE. Complessivamente, vennero identificate 38 variazioni nella sequenza del gene MTCYB nei pazienti e nella popolazione di controllo. La rilevanza funzionale delle variazioni della sequenza venne valutata usando criteri indiretti (come ad esempio la natura della mutazione, la sua frequenza nei controlli, e la conservazione filogenetica dell'aminoacido mutato) e la analisi enzimologiche e Western blot del complesso III. Nel gruppo di 7 pazienti con manifesta carenza del complesso III vennero trovate due mutazioni originali deleterie. Entrambe le mutazioni 15150G-A; 516020.0008 e 15197T-C; 516020.0009) erano eteroplasmiche e ristrette al tessuto muscolare e entrambi i pazienti avevano una isolata intolleranza all'esercizio fin dalla tarda infanzia. Le analisi spettrofotometriche della catena respiratoria mostravano che l'attività del complesso III era estremamente diminuita nei muscoli ma normale nei leucociti e nei fibroblasti cutanei. I risultati evidenziavano la rilevanza patogena delle 2 mutazioni eteroplasmiche e confermavano ulteriormente che le alterazioni del citocromo b causano un difetto isolato del complesso III negli esseri umani.

Andreu ed altri (1998, 1999) notarono che le mutazioni nel gene MTCYB sono spesso sporadiche e possono insorgere durante l'embriogenesi, colpendo un limitato numero di cellule e causando fenotipi tessuto-specifici. Andreu ed altri (2000) identificarono una mutazione puntiforme nel gene MTCYB (516020.0011) che venne associata a cardiomiopatia istiocitoide (500000).  

Fliss ed altri (2000) identificarono una delezione somatica di 21 bp nel gene MTCYB nei tessuti di un tumore di un paziente con un cancro della vescica (109800). Dasgupta ed altri (2008) trovarono che la sovraespressione della delezione da 21 bp identificata da Fliss ed altri (2000) nelle cellule di cancro della vescica murino producevano un aumento della crescita del tumore ed un fenotipo invasivo in vitro e dopo iniezione dentro topo. L'aumentata crescita del tumore era associata a deriva verso la glicolisi e la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS). La rapida progressione del ciclo cellulare era associato con una sovraregolazione del percorso di segnalazione della NFKB (164011), e l'inibizione dei ROS o del NFKB diminuivano la crescita tumorale in vitro. La trasfezione della 21 bp delezione dentro cellule uroepiteliari umane produceva effetti simili. I risultati suggerivano che le mutazioni mitocondriali possano contribuire alla crescita del tumore.

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 ATROFIA OTTICA DI LEBER [MTCYB*LHON15257A]

Questo allele cambia l'altamente conservato aspartato all'aminoacido 171 in una asparagina (D171N). Questa mutazione è localizzata in una regione di approssimativamente 20 amminoacidi conservati che sono adiacenti ad un residuo invariante di istidina (His-183) che è coinvolto nel legame dell'eme b 566 a basso potenziale (Brown ed altri, 1992). Questo allele mostra caratteristiche di entrambe le mutazioni LHON primaria e secondaria e pertanto può contribuire significativamente al processo patologico. Nella maggior parte, ma non in tutti i casi, l'allele MTCYB*LHON15257A è stato associato con la mutazione LHON primaria MTND6*LHON14484A e la mutazione secondaria MTND5*LHON13708A. I portatori di questo aplotipo del mtDNA possono essere portatori anche dell'allele MTCYB*LHON15812A, e in 1 caso l'allele MTCYB*LHON15257A è stato trovato in associazione con la mutazione MTND2*LHON5244A. In generale, i portatori della variante MTCYB*LHON15257A costituiscono approssimativamente il 9% dei pazienti con la LHON, ma la mutazione è stata osservata anche nel 0,3% della popolazione di controllo. Le famiglie con questa variante insieme con la MTND6*LHON14484A hanno fra il 27 e l'80% di parenti materni colpiti, dei quali fra il 75 ed il 100% sono maschi. Approssimativamente il 28% degli persone affette ha recupero visivo (Brown ed altri, 1991; Brown ed altri, 1992; Heher e Johns, 1993; Huoponen ed altri, 1993; Johns e Neufeld, 1991; Johns ed altri, 1993).

Mackey ed altri (1996) esaminarono 159 famiglie di origine nordeuropea con almeno 1 caso di LHON. Nel 97% di queste famiglie, era stata precedentemente identificata 1 delle 3, cosiddette mutazioni primarie (3460, 11778, e 14484). In nessuno dei casi era stata trovata la mutazione 15257, per questo Mackey ed altri (1996) conclusero che essa non è una mutazione primaria causante la LHON. Essi ammisero che potesse rappresentare una causa primaria di mutazione con penetranza sufficientemente alta da produrre un chiaro taglio, di modello multigenerazionale della ereditarietà materna. Essi esclusero casi singoli di LHON dai loro studi.

.0002 ATROFIA OTTICA DI LEBER [MTCYB*LHON15812A]

Questo allele converte il moderatamente conservato aminoacido alifatico (sia alanina, valina, o isoleucina) al 356 in una metionina (V356M). Questa è una mutazione LHON secondaria la quale viene regolarmente trovata associata con le mutazioni aggiuntive LHON: MTND5*LHON13708A, MTND6*LHON14484A, e MTCYB*LHON15257A. Mentre la mutazione non causa la LHON, essa può aumentare la probabilità della espressione fenotipica (Brown ed altri, 1991; Brown ed altri, 1992; Johns e Neufeld, 1991).

.0003 CANCRO COLON-RETTALE [MTCYB, 14985G-A, ARG80HIS]

Tempo fa, Warburg (1956) suggerì che alterazioni della fosforilazione ossidativa nelle cellule tumorali giochi un ruolo causativo nella crescita cancerosa. L'interesse nei mitocondri riguardo la neoplasia si è ravvivato ampiamente visto il loro ruolo nell'apoptosi ed in altri aspetti della biologia dei tumori. Il genoma mitocondriale è particolarmente suscettibile a mutazioni a causa degli alti livelli di specie di ossigeno reattive (ROS) generate in questi organelli, insieme ad un basso livello di riparazione del DNA. In un cancro del colon-retto, Polyak ed altri (1998) trovarono 3 mutazioni somatiche nel genoma mitocondriale. Due avvenute nel gene MTCYB: da uno scambio 14985G-A deriva una sostituzione arg80 a his; e da una transizione 15572T-C, deriva una  sostituzione da fe276 a leu (516020.0004). La terza mutazione avvenne nel gene MTCO1; vedere 516040.0002.

.0004 CANCRO COLON-RETTALE [MTCYB, 15572T-C, PHE276LEU]

Vedi 516020.0003 e Polyak ed altri (1998).

.0005 INTOLLERANZA ALL'ESERCIZIO [MTCYB, 15615G-A, GLY290ASP]

Bouzidi ed altri (1993) trovarono bassa attività del complesso III della catena respiratoria nei muscoli di un uomo di 25 anni con intolleranza all'esercizio nel quale Dumoulin ed altri (1996) identificarono successivamente una mutazione missenso, 15615G-A, nel gene mitocondriale per il citocromo b, la sola subunità del complesso III codificata dal mtDNA. I risultati di questo paziente vennero rivisti da Andreu ed altri (1999) come parte di una serie di 9 casi, 5 loro e 4 riportati da altri.

.0006 INTOLLERANZA ALL'ESERCIZIO [MTCYB, 14846G-A, GLY34SER ]

Uno dei 5 pazienti con intolleranza all'esercizio dovuta a mutazione nel gene per il citocromo b del DNA mitocondriale identificato da Andreu ed altri (1999) era una donna di 52 anni che avevano intolleranza all'esercizio sino dalla fanciullezza con debolezza muscolare e miopatia alla elettromiografia e iperacidemia lattica. La biopsia muscolare della paziente mostrava 'fibre rosse sfilacciate' per il (22%). La sostituzione nucleotidica produceva la sostituzione di un aminoacido da gli34 a ser. L'acidosi lattica in stato di riposo venne trovata in 4 dei 5 pazienti studiati da Andreu ed altri (1999).

.0007 ENCEFALOMIOPATIA  MITOCONDRIALE [MTCYB, 15242G-A, GLY166TER ]

Keightley ed altri (2000) presentarono osservazioni su una donna di 34 anni seguita per 17 anni. Lei avevano una storia di progressiva intolleranza all'esercizio e acidosi lattica iniziata approssimativamente dai 9 anni di età. All'età di 19 anni lei ebbe chiari sintomi di encefalopatia, con labilità emotiva, attacchi epilettici, EEG anormale, intermittenti allucinazioni visive, e depressione. Gli autori identificarono una mutazione stop, 15242G-A, producente una troncazione della proteina gli166-con-ter  con la perdita di 215 amminoacidi, rappresentanti il 57% del terminale C del citocromo b.

.0008 INTOLLERANZA ALL'ESERCIZIO [MTCYB, 15150G-A, TRP135TER ]

In un paziente con isolata intolleranza all'esercizio dalla tarda fanciullezza, Legros ed altri (2001) identificarono una mutazione nonsenso, 15150G-A, predicente una troncazione da trp135 a ter della proteina. La storia familiare era negativa. La mutazione era ristretta al tessuto muscolare dove essa rappresentava il 60% delle molecole di mtDNA. La mutazione era assente in una popolazione controllo di 146 adulti sani. Le analisi spettrofotometriche mostrarono che l'attività del complesso III era estremamente diminuita nei muscoli ma normale nei leucociti e nei fibroblasti cutanei. Le analisi Western blot del complesso III nei muscoli mostrarono una non rintracciabilità della proteina citocromo b.

.0009 INTOLLERANZA ALL'ESERCIZIO [MTCYB, 15197T-C, SER151PRO ]

In un paziente con isolata intolleranza all'esercizio dalla tarda fanciullezza, Legros ed altri (2001) identificarono una mutazione missenso, 15197T-C, provocante una sostituzione di un aminoacido da ser151 a pro. La serina alla posizione 151 era altamente conservata e la mutazione costituiva una importante modificazione nelle proprietà fisico-chimiche dell'aminoacido. La storia familiare era negativa. La mutazione era ristretta al tessuto muscolare dove rappresentava l'80% delle molecole di mtDNA. La mutazione era assente in una popolazione controllo di 146 adulti sani. Le analisi spettrofotometriche mostrarono che l'attività del complesso III era estremamente diminuita nei muscoli ma normale nei leucociti e fibroblasti cutanei. Le analisi Western blot del complesso III nei muscoli mostrarono un quantitativo ridotto della proteina del citocromo b.

.0010 MALATTIA MULTISISTEMICA [MTCYB, 15579A-G, TIR278CIS]

Mentre era stato riportato che la maggior parte delle mutazioni nel gene MTCYB causino un fenotipo omogeneo di pura intolleranza all'esercizio, Wibrand ed altri (2001) descrissero una mutazione 15579A-G associata con un decremento selettivo dell'attività del complesso III muscolare in un paziente il quale, insieme una grave intolleranza all'esercizio, aveva anche manifestazioni multisistemiche (sordità, ritardo mentale, retinite pigmentosa, cataratta, ritardo nella crescita, epilessia). La mutazione 15579A-G era eteroplasmica nei muscoli (88%) e nei leucociti (15%), e cambiava una altamente conservata tirosina con cisteina all'aminoacido alla posizione 278.

.0011 CARDIOMIOPATIA, INFANTILE ISTIOCITOIDE [MTCYB, 15498G-A, GLY251ASP]

In una neonata che morì di arresto cardiaco all'età di 4 settimane e che era stato trovata avere le tipiche caratteristiche patologiche di una cardiomiopatia istiocitoide (500000), Andreu ed altri (2000) identificarono una mutazione puntiforme nel gene MTCYB, una transizione G>A al nucleotide 15498, provocante una sostituzione da gli251 a asp. La mutazione, che era eteroplasmica e corrispondeva a tutti i criteri accettati per la patogenicità, venne ritenuta danneggiare la funzione dell'oloenzima come si deduceva dai suoi effetti sulla struttura cristallina della ubichinolo citocromo c ossidoriduttasi. L'infante mostrava il coinvolgimento di altri organi, compresi il fegato (steatosi epatica) ed i reni (necrosi tubulare acuta).

.0012 INTOLLERANZA ALL'ESERCIZIO, CARDIOMIOPATIA, E DISPLASIA SETTOOTTICA [MTCYB, 14849T-C, SER35PRO ]

Schuelke ed altri (2002) riportarono di un paziente con sintomi neurologici a partire dall'infanzia e manifestatisi come ipotonia, linguaggio e sviluppo motorio ritardati, disdiadococinesia, andatura atassica, ridotta circonferenza craniale, ipoplasia cerebellare, ed intolleranza all'esercizio. Inoltre, aveva cardiomiopatia ipertrofica, retinite pigmentosa, e caratteristiche di displasia settoottica; gli ultimi 2 sintomi non erano stati precedentemente descritti in associazione con la carenza del complesso III. Il paziente venne trovato avere una mutazione 14849T-C nel gene MTCYB, causante una sostituzione di una altamente conservata serina con prolina alla posizione 35. La mutazione era eteroplasmica nei muscoli (69%) e nei fibroblasti (12%), sebbene l'attività residua del complesso III fosse la stessa in entrambi i tessuti (70%). Gli autori suggerirono che la mutazione potesse portare ad un aumento delle specie reattive dell'ossigeno, le quali possono giocare un ruolo nei ritrovamenti patogeni.

.0013 SINDROME DA SOVRAPPOSIZIONE PARKINSONISMO/MELAS [MTCYB, 4-BP DEL, 14787TTAA ]

In un paziente con diminuita attività del complesso III della catena respiratoria mitocondriale, De Coo ed altri (1999) identificarono una delezione eteroplasmica di 4 bp in una altamente conservata porzione del gene del citocromo b. La delezione indicava portare ad una proteina tronca. Il paziente aveva un grave disturbo progressivo iniziato all'età di 6 anni con difficoltà nella coordinazione motoria fine e nella concentrazione. Successivamente ha sviluppato alterazioni comportamentali, parkinsonismo, miocloni, risposta degli estensori plantari, e infarti cerebrali. Più del 95% del mtDNA nei muscoli era mutato.

.0014 SUSCETTIBILITA' ALLA OBESITA' [MTCYB, 15497G-A, GLY251SER]

Okura ed altri (2003) esaminarono la possibile relazione fra il polimorfismo del Mt15497G-A e l'obesità (601665) studiando individui giapponesi di età media ed anziani (825 donne e 906 uomini). Dopo gli aggiustamenti per le età ed il fumo, essi trovarono che il peso corporeo, l'indice di massa corporea, le circonferenze di vita e fianchi, la massa dei grassi, la massa dei grassi liberi, il grasso intraaddominale, ed i trigliceridi erano significativamente più grandi in donne con l'allele A comparato con l'allele G. Per gli uomini, il rapporto vita-fianchi era significativamente più grande, e la circonferenza alla vita, il grasso intraaddominale, ed i trigliceridi avevano la tendenza ad essere significativamente più grandi, nei soggetti con l'allele A comparato con l'allele G. Questi dati suggerirono che il polimorfismo Mt15497 può essere associato con variabili correlate all'obesità ed al metabolismo lipidico.

VEDI ANCHE

Mitchell (1976)

RIFERIMENTI

1. Anderson, S.; Bankier, A. T.; Barrell, B. G.; de Bruijn, M. H. L.; Coulson, A. R.; Drouin, J.; Eperon, I. C.; Nierlich, D. P.; Roe, B. A.; Sanger, F.; Schreier, P. H.; Smith, A. J. H.; Staden, R.; Young, I. G. :

Sequenza e organizzazione del genoma mitocondriale umano. Nature 290: 457-465, 1981.
PubMed ID : 7219534

2. Andreu, A. L.; Bruno, C.; Dunne, T. C.; Tanji, K.; Shanske, S.; Sue, C. M.; Krishna, S.; Hadjigeorgiou, G. M.; Shtilbans, A.; Bonilla, E.; DiMauro, S. :

Una mutazione nonsenso nel gene (G15059A) per il citocromo b in un paziente con intolleranza all'esercizio e mioglobinuria. Ann. Neurol. 45: 127-130, 1999.
PubMed ID : 9894887

3. Andreu, A. L.; Bruno, C.; Shanske, S.; Shtilbans, A.; Hirano, M.; Krishna, S.; Hayward, L.; Systrom, D. S.; Brown, R. H., Jr.; DiMauro, S. :

Mutazione missenso nel gene mtDNA per il citocromo b in un paziente con miopatia. Neurology 51: 1444-1447, 1998.
PubMed ID : 9818877

4. Andreu, A. L.; Checcarelli, N.; Iwata, S.; Shanske, S.; DiMauro, S. :

Una mutazione missenso nel gene mitocondriale per il citocromo b nella revisione di un caso con cardiomiopatia istiocitoide. Pediat. Res. 48: 311-314, 2000.
PubMed ID : 10960495

5. Andreu, A. L.; Hanna, M. G.; Reichmann, H.; Bruno, C.; Penn, A. S.; Tanji, K.; Pallotti, F.; Iwata, S.; Bonilla, E.; Lach, B.; Morgan-Hughes, J.; DiMauro, S. :

Intolleranza all'esercizio dovuta a mutazioni nel gene per il citocromo b del DNA mitocondriale. New Eng. J. Med. 341: 1037-1044, 1999.
PubMed ID : 10502593

6. Attardi, G.; Chomyn, A.; Montoya, J.; Ojala, D. :

Identificazione e mappatura dei geni mitocondriali umani. Cytogenet. Cell Genet. 32: 85-98, 1982.
PubMed ID : 7140372

7. Bouzidi, M. F.; Schagger, H.; Collombet, J. M.; Carrier, H.; Flocard, F.; Quard, S.; Mousson, B.; Godinot, C. :

Diminuzione dell'espressione della subunità della ubichinolo citocromo c riduttasi in pazienti che esibiscono una miopatia mitocondriale con intolleranza all'esercizio progressiva. Neuromusc. Disord. 3: 599-604, 1993.
PubMed ID : 8186719

8. Brown, M. D.; Lott, M. T.; Voljavec, A. S.; Torroni, A.; Wallace, D. C. :

Le mutazioni del DNA mitocondriale per il citocromo b associate con la neuropatia ottica ereditaria di Leber ed evidenze per le interazioni deleterie fra mutazioni. (Abstract) Am. J. Hum. Genet. 49 (suppl.): 973, 1991.

 

9. Brown, M. D.; Voljavec, A. S.; Lott, M. T.; Torroni, A.; Yang, C.-C.; Wallace, D. C. :

Le mutazioni del DNA mitocondriale per i complessi I e III associate con la neuropatia ottica ereditaria di Leber. Genetics 130: 163-173, 1992.
PubMed ID : 1732158

10. Case, J. T.; Wallace, D. C. :

Ereditarietà materna del DNA mitocondriale polimorfismi in culture di fibroblasti umani. Somat. Cell Genet. 7: 103-108, 1981.
PubMed ID : 6261411

11. Chomyn, A.; Mariottini, P.; Cleeter, M. W. J.; Ragan, C. I.; Matsuno-Yagi, A.; Hatefi, Y.; Doolittle, R. G.; Attardi, G. :

Sei fasi di lettura non identificate del DNA mitocondriale umano codificano componenti della catena respiratoria per la NADH deidrogenasi. Nature 314: 592-597, 1985.
PubMed ID : 3921850

12. Crivellone, M. D.; Wu, M.; Tzagoloff, A. :

Sistema di assemblaggio delle membrane mitocondriali. Le analisi dei mutanti strutturali del lievito coenzima QH2-citocromo c riduttasi complesso.. J. Biol. Chem. 263: 14323-14333, 1988.
PubMed ID : 2844766

 

13. Dasgupta, S.; Hoque, M. O.; Upadhyay, S.; Sidransky, D. :

La mutazione del gene per il citocromo B mitocondriale promuove la crescita del tumore nel cancro della vescica. Cancer Res. 68: 700-706, 2008.
PubMed ID : 18245469

 

14 De Coo, I. F. M.; Renier, W. O.; Ruitenbeek, W.; Ter Laak, H. J.; Bakker, M.; Schagger, H.; Van Oost, B. A.; Smeets, H. J. M. :

Una delezione di 4 paia di basi nel gene mitocondriale per il citocromo b associato con le sindromi sovrapposte parkinsonismo/MELAS. Ann. Neurol. 45: 130-133, 1999.
PubMed ID : 9894888

 

15. Dumoulin, R.; Sagnol, I.; Ferlin, T.; Bozon, D.; Stepien, G.; Mousson, B. :

Una nuova mutazione mitocondriale gli290asp per il citocromo b collegata alla carenza del complesso III nell'intolleranza all'esercizio progressiva. Molec. Cell Probes 10: 389-391, 1996.
PubMed ID : 8910895

16. Esposti, M. D.; DeVries, S.; Crimi, M.; Ghelli, A.; Patarnello, T.; Meyer, A. :

Il citocromo b mitocondriale: evoluzione e struttura della proteina. Biochim. Biophys. Acta 1143: 243-271, 1993.
PubMed ID : 8329437

17. Fliss, M. S.; Usadel, H.; Caballero, O. L.; Wu, L.; Buta, M. R.; Eleff, S. M.; Jen, J.; Sidransky, D. :

La facile scoperta di mutazioni del DNA mitocondriale nei tumori e nei fluidi corporei. Science 287: 2017-2019, 2000.
PubMed ID : 10720328

 

18. Giles, R. E.; Blanc, H.; Cann, H. M.; Wallace, D. C. :

Ereditarietà materna del DNA mitocondriale umano. Proc. Nat. Acad. Sci. 77: 6715-6719, 1980.
PubMed ID : 6256757

19. Gonzalez-Halphen, D.; Lindorfer, M. A.; Capaldi, R. A. :

Arrangiamento delle subunità del complesso III nel cuore bovino. Biochemistry 27: 7021-7031, 1988.
PubMed ID : 2848575

20. Hatefi, Y. :

Il sistema del trasporto mitocondriale degli elettroni e la fosforilazione ossidativa. Annu. Rev. Biochem. 54: 1015-1069, 1985.
PubMed ID : 2862839

21. Heher, K. L.; Johns, D. R. :

Una maculopatia associata con la mutazione 15257 del DNA mitocondriale. Arch. Ophthal. 11: 1495-1499, 1993.

22. Huoponen, K.; Lamminen, T.; Juvonen, V.; Aula, P.; Nikoskelainen, E.; Savontaus, J. L. :

Lo spettro delle mutazioni del DNA mitocondriale in famiglie con la neuroretinopatia ottica ereditaria di Leber. Hum. Genet. 92: 379-384, 1993.
PubMed ID : 7901141

23. Johns, D. R.; Neufeld, M. J. :

Le mutazioni del citocromo b nella neuropatia ottica ereditaria di Leber. Biochem. Biophys. Res. Commun. 181: 1358-1364, 1991.
PubMed ID : 1764087

24. Johns, D. R.; Smith, K. H.; Savino, P. J.; Miller, N. R. :

Neuropatia ottica ereditaria di Leber. Manifestazioni cliniche della mutazione 15257. Arch. Ophthal. 110: 981-986, 1993.

25. Keightley, J. A.; Anitori, R.; Burton, M. D.; Quan, F.; Buist, N. R. M.; Kennaway, N. G. :

Encefalomiopatia mitocondriale e carenza del complesso III associate con una mutazione del codone di stop nel gene per il citocromo b. Am. J. Hum. Genet. 67: 1400-1410, 2000.
PubMed ID : 11047755

26. Kennaway, N. G.; Buist, N. R.; Darley-Usmar, V. M.; Papadimitriou, A.; Dimauro, S.; Kelley, R. I.; Capaldi, R. A.; Blank, N. K.; D'Agostino, A. :

Acidosi lattica e miopatia mitocondriale associate con la carenza di numerosi componenti del complesso III della catena respiratoria. Pediat. Res. 18: 991-999, 1984.
PubMed ID : 6093035

27. Legros, F.; Chatzoglou, E.; Frachon, P.; de Baulny, H. O.; Laforet, P.; Jardel, C.; Godinot, C.; Lombes, A. :

Caratterizzazione funzionale di nuove mutazioni nel gene per il citocromo b umano. Europ. J. Hum. Genet. 9: 510-518, 2001.
PubMed ID : 11464242

28. Linke, P.; Weiss, H. :

Ricostruzione di ubichinolo-citocromo c riduttasi da mitocondri di neurospora con riguardo alle subunità I e II. Methods Enzymol. 126: 201-210, 1986.
PubMed ID : 2856127

29. Mackey, D. A.; Oostra, R.-J.; Rosenberg, T.; Nikoskelainen, E.; Bronte-Stewart, J.; Poulton, J.; Harding, A. E.; Govan, G.; Bolhuis, P. A.; Norby, S.; Bleeker-Wagemakers, E. M.; Savontaus, M.-L.; Chan, C.; Howell, N. :

Le mutazioni patogeniche primarie nel mtDNA in un linea ereditaria multigenerazionale con neuropatia ottica ereditaria di Leber. (Letter) Am. J. Hum. Genet. 59: 481-485, 1996.
PubMed ID : 8755941

30. Mitchell, P. :

Possibili meccanismi molecolari per la funzione motoria protonica dei sistemi del citocromo. J. Theor. Biol. 62: 327-347, 1976.
PubMed ID : 186667

31. Mitchell, P. :

Chimica vettoriale e meccanismi molecolari dell'accoppiamento chemiosmotico: trasmissione di energia con la proticità. Biochem. Soc. Trans. 4: 399-430, 1976.
PubMed ID : 137147

32. Montoya, J.; Ojala, D.; Attardi, G. :

Caratteristiche distintive per la 5' sequenza terminale del mRNA mitocondriale umano. Nature 290: 465-470, 1981.
PubMed ID : 7219535

33. Ojala, D.; Montoya, J.; Attardi, G. :

Puntualizzazione tRNA del modello del processamento RNA nei mitocondri umani. Nature 290: 470-474, 1981.
PubMed ID : 7219536

34. Okura, T.; Koda, M.; Ando, F.; Niino, N.; Tanaka, M.; Shimokata, H. :

Associazione del polimorfismo del DNA 15497G/A mitocondriale con l'obesità nella popolazione di età media e anziana giapponese. Hum. Genet. 113: 432-436, 2003.
PubMed ID : 12905068

35. Oliver, N. A.; McCarthy, J.; Wallace, D. C. :

Comparazione dei polipeptidi sintetizzati mitocondrialmente umani, di topo, e linee di cellule di scimmia con un sistema di gel a proteasi a due dimensioni. Somat. Cell Molec. Genet. 10: 639-643, 1984.
PubMed ID : 6438810

36. Oliver, N. A.; Wallace, D. C. :

Funzione di due polipeptidi sintetizzati mitocondrialmente da DNA mitocondriale umano e loro uso nello studio delle interazioni mitocondriali intracellulari. Molec. Cell. Biol. 2: 30-41, 1982.
PubMed ID : 6955589

37. Oudshoorn, P.; VanSteeg, H.; Swinkels, B. W.; Schoppink, P.; Grivell, L. A. :

Subunità II della QH2:citocromo-c ossidoriduttasi di lievito. Sequenza nucleotidica del gene e caratteristiche della proteina.. Europ. J. Biochem. 163: 97-103, 1987.
PubMed ID : 3028797

38. Polyak, K.; Li, Y.; Zhu, H.; Lengauer, C.; Willson, J. K. V.; Markowitz, S. D.; Trush, M. A.; Kinzler, K. W.; Vogelstein, B. :

Le mutazioni somatiche del genoma mitocondriale nei tumori colorettali umani. Nature Genet. 20: 291-293, 1998.
PubMed ID : 9806551

39. Rana, M.; de Coo, I.; Diaz, F.; Smeets, H.; Moraes, C. T. :

Una delezione fuori fase del gene per il citocromo b di un paziente con parkinsonismo è associata con assemblaggio difettoso del complesso III e ad un aumento nella produzione di radicali liberi. Ann. Neurol. 48: 774-781, 2000.
PubMed ID : 11079541

40. Rieske, J. S. :

Composizione, struttura, e funzione del complesso III della catena respiratoria. Biochim. Biophys. Acta 456: 195-247, 1976.
PubMed ID : 788795

41. Saraste, M. :

Localizzazione dei siti di emilegame nel citocromo b mitocondriale. FEBS Lett. 166: 367-372, 1984.
PubMed ID : 6363134

42. Schagger, H.; Link, T. A.; Engel, W. D.; von Jagow, G. :

Isolazione delle undici subunità proteiche del complesso bc1 da cuore bovino. Methods Enzymol. 126: 224-237, 1986.
PubMed ID : 2856130

43. Schuelke, M.; Krude, H.; Finckh, B.; Mayatepek, E.; Janssen, A.; Schmelz, M.; Trefz, F.; Trijbels, F.; Smeitink, J. :

Displasia settoottica associata con una nuova mutazione del citocromo b mitocondriale. Ann. Neurol. 51: 388-392, 2002.
PubMed ID : 11891837

44. Tzagoloff, A.; Wu, M. A.; Crivellone, M. :

Assemblaggio del sistema della membrane mitocondriali. Caratterizzazione del COR1, il gene strutturale per la proteina cuore da 44-kilodalton del coenzima QH2-citocromo c riduttasi del lievito. J. Biol. Chem. 261: 17163-17169, 1986.
PubMed ID : 3023384

45. Wallace, D. C.; Lott, M. T.; Torroni, A.; Brown, M. D.; Shoffner, J. M. :

Rapporto del comitato per il DNA mitocondriale umano.In: Cuticchia, A. J.; Pearson, P. L. (eds.) : Mappatura dei geni umani, 1993: un compendium. Baltimore: Johns Hopkins Univ. Press (pub.) 1994. Pp. 813-845.

46. Wallace, D. C.; Yang, J.; Ye, J.; Lott, M. T.; Oliver, N. A.; McCarthy, J. :

Previsione computerizzata di una mappa peptidica: Funzione dei geni di polipeptidi umani e di topo del DNA DNA mitocondriale analisi e rassegna in un gel proteolitico bidimensionale. Am. J. Hum. Genet. 38: 461, 1986.
PubMed ID : 3518425

47. Warburg, O. :

Alle origini delle cellule del cancro. Science 123: 309-314, 1956.
PubMed ID : 13298683

48. Weiss, H.; Linke, P.; Haiker, H.; Leonard, K. :

Struttura e funzione dell'ubichinolo mitocondriale: citocromo c riduttasi e NADH: ubichinone riduttasi. Biochem. Soc. Trans. 15: 100-102, 1987.
PubMed ID : 3030833

49. Wibrand, F.; Ravn, K.; Schwartz, M.; Rosenberg, T.; Horn, N.; Vissing, J. :

Malattia multisistemica associata con una mutazione missenso nel gene mitocondriale per il citocromo b. Ann. Neurol. 50: 540-543, 2001.
PubMed ID : 11601507

50. Wikstrom, M.; Krab, K. :

Il ciclo del semichinone. Una ipotesi sul trasferimento di elettroni e traslocazione di protoni nei complessi dei citocromo di tipo bc. J. Bioenerg. Biomembr. 18: 181-193, 1986.
PubMed ID : 3015895

51. Wikstrom, M.; Krab, K.; Saraste, M. :

Traslocazione dei protoni nei complessi citocromo. Annu. Rev. Biochem. 50: 623-655, 1981.
PubMed ID : 6267990

 

COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 23 ottobre 2008
Victor A. McKusick - aggiornamento : 1 ottobre 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 18 settembre 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 13 agosto 2002
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 8 luglio 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 aprile 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 13 dicembre 2001
Michael B. Petersen - aggiornamento : 28 novembre 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 13 dicembre 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 6 ottobre 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 17 giugno 1998
Douglas C. Wallace - aggiornamento : 6 aprile 1994

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 2 marzo 1993

REVISIONI

wwang : 24 ottobre 2008
ckniffin : 23 ottobre 2008
ckniffin : 23 ottobre 2008
terry : 6 aprile 2005
alopez : 6 ottobre 2003
terry : 1 ottobre 2003
carol : 1 ottobre 2003
ckniffin : 18 settembre 2003
ckniffin : 3 gennaio 2003
carol : 22 agosto 2002
ckniffin : 13 agosto 2002
carol : 9 agosto 2002
ckniffin : 9 agosto 2002
carol : 9 agosto 2002
ckniffin : 8 luglio 2002
terry : 27 giugno 2002
mgross : 26 aprile 2002
terry : 23 aprile 2002
alopez : 13 dicembre 2001
cwells : 5 dicembre 2001
cwells : 28 novembre 2001
terry : 19 gennaio 2001
mcapotos : 9 gennaio 2001
mcapotos : 27 dicembre 2000
terry : 13 dicembre 2000
terry : 24 novembre 1999
carol : 6 ottobre 1999
jlewis : 23 giugno 1999
jlewis : 23 giugno 1999
jlewis : 22 giugno 1999
jlewis : 21 giugno 1999
carol : 24 febbraio 1999
terry : 18 giugno 1998
terry : 17 giugno 1998
dholmes : 11 maggio 1998
dholmes : 11 maggio 1998
mark : 9 aprile 1996
mimman : 8 febbraio 1996
mark : 19 giugno 1995
mimadm : 17 maggio 1994
pfoster : 12 maggio 1994
carol : 28 febbraio 1994
carol : 26 maggio 1993

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