OMIM 516001 - Complesso I, subunità; ND2; MTND2

Altre denominazioni; simboli

NADH-UBICHINONE OSSIDORIDUTTASI, SUBUNITA' ND2
NADH DEIDROGENASI, SUBUNITA' 2

Descrizione

La subunità 2 della NADH deidrogenasi mitocondriale (Complesso I) è 1 delle 7 subunità codificate dal DNA mitocondriale (mtDNA) (MTND1, MTND2, MTND3, MTND4, MTND4L, MTND5, MTND6) comprese fra gli approssimativamente 41 polipeptidi del complesso I respiratorio (NADH:ubichinone ossidoriduttasi, EC 1,6.5,3) (Shoffner e Wallace, 1995; Arizmendi ed altri, 1992; Walker ed altri, 1992; Anderson ed altri, 1981; Attardi ed altri, 1986; Chomyn ed altri, 1985; Wallace ed altri, 1986; Oliver e Wallace, 1982; Wallace ed altri, 1994). Il complesso I riceve gli elettroni dalla NADH, e li trasferisce all'ubichinone (Coenzima Q₁₀), ed usa l'energia rilasciata per pompare protoni attraverso la membrana mitocondriale interna. Il complesso I viene descritto più completamente nella 516000. La MTND2 è probabilmente un componente della frazione idrofoba delle proteine del complesso I (Ragan, 1987).

Mappatura

La MTND2 viene codificata dal filamento pesante (H) ricco di guanina del mtDNA ed è localizzata fra le coppie di nucleotidi (nps) 4470 e 5511 (Anderson ed altri, 1981; Wallace ed altri, 1994). Viene ereditata maternamente con il mtDNA (Giles ed altri, 1980; Case e Wallace, 1981).

Struttura genica

Il gene MTND2 comprende 1041 np di sequenza codificante continua. Non contiene introni, inizia con il codone di partenza ATT e termina con la U del codone di stop UAA (Anderson ed altri, 1981; Ojala ed altri, 1981; Montoya ed altri, 1981). Viene trascritto come parte policistronica del trascritto del filamento H, fiancheggiato dagli RNA tRNA(Met) e tRNA(Trp). I tRNA vengono distaccati liberando il trascritto 12, lo mRNA della MTND2. Lo mRNA viene quindi poliadenilato completando il codone di terminazione (Anderson ed altri, 1981; Ojala ed altri, 1981; Attardi ed altri, 1982).

Funzione genica

Il polipeptide previsto ha un peso molecolare di 38,9 kD (Anderson ed altri, 1981; Wallace ed altri, 1994). Comunque, il suo MW (Peso molecolare) apparente su gel SDS poliacrilamidici (PAGE) usando la glicina tris come base è 31,5 kD, mentre il suo MW apparente usando il fosfato di urea come base è 25 kD (Oliver ed altri, 1984; Oliver e Wallace, 1982; Wallace ed altri, 1986; Chomyn ed altri, 1985, 1986; Wallace ed altri, 1994).

Genetica molecolare

Sono stati identificati polimorfismi dei siti di restrizione alle seguenti posizioni nucleotidiche per gli enzimi indicati (dove '+'= sito guadagnante, '-'= sito perdente rispetto alla sequenza di riferimento, Anderson ed altri, 1981): Alu I: -4631, -4685, -4769, +4877, -4990, -5176; Ava II: +4481/10933, +5259; Dde I: -5003, +5076; Hae II: +4830; Hae III: -4563, +4793, -4848, -5261, +5315; Hha I: +4831, +5351; HinfI: +4546, -4810, +5072, +5198; Mbo: +5372, +5389; Msp I: +4593, -4711; Rsa I: +4643, +4723, +4732/4735, +4745, -5054, +5164, +5492; Taq I: +5125, -5269, +5370 (Wallace ed altri, 1994).

Delle varianti alleliche della MTND2 sono state associate con la neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON; 535000); vedi, per esempio, MTND2*LHON4917G (516001.0001) e MTND2*LHON5244A (516001.0002).

Tanaka ed altri (1998) analizzarono il polimorfismo 5178 adenina/citosina (5178A/C) della MTND2 e riportarono che il 5178A può essere associato con la longevità. Questa sostituzione produce uno scambio di amminoacidi da metionina a leucina nel residuo 237. Kokaze ed altri (2001) riportarono di una associazione del polimorfismo 5178A/C con i livelli dei lipidi serici nei giapponesi. L'alta densità della lipoproteina colesterolo nei maschi portatori del 5178A era significativamente più alta che nei maschi portatori del 5178C. La concentrazione di trigliceridi (TG) nelle femmine portatrici del 5178A era significativamente più bassa che nelle femmine portatrici del 5178C. Questa differenza nei livelli dei TG fra i 2 genotipi era più evidente nelle femmine in postmenopausa che nelle femmine in premenopausa. Appare essere indicativo di un effetto antiaterogeno del 5178A.

In uno studio nella provincia di Yunan in Cina, Yao ed altri (2002) non riuscirono a trovare una associazione fra mtDNA 5178A (o aplogruppo D) e longevità.

Varianti alleliche

(Esempi selezionati) Note

Vedi le varianti alleliche in schermata tabulare

.0001 ATROFIA OTTICA DI LEBER [MTND2*LHON4917G]

Questo allele converte l'aspartato altamente conservato all'aminoacido 150 in una asparagina. E' comunemente associato con l'allele MTND1*LHON4216 nei pazienti con la LHON (535000), ma viene trovato anche nel 3% della popolazione generale. Pertanto, il suo significato patogeno è incerto. 4917 (Johns e Berman, 1991).

.0002 ATROFIA OTTICA DI LEBER [MTND2*LHON5244A]

Questo allele cambia una glicina altamente conservata all'aminoacido 259 in una serina. La mutazione venne trovata in un paziente con la LHON (535000) il quale era portatore anche degli alleli MTND6*LHON14484A, MTCYB*LHON15257A, MTND5*LHON13708A, e MTCYB*LHON15812A. La mutazione era eteroplasmica e probabilmente contribuiva alla patogenesi di questo mtDNA (Brown ed altri, 1992).

.0003 ATROFIA OTTICA DI LEBER [MTND2*LHON4640A]

In una famiglia con la LHON (535000) in Russia, Brown ed altri (2001) trovarono una trasversione C>A al nucleotide 4640 del gene MTND2, rappresentante una nuova mutazione missenso. La mutazione 4640A sostituiva una isoleucina scarsamente conservata con una metionina all'aminoacido 57 della MTND2. Le analisi con enzimi di restrizione specifici per la mutazione rivelarono che la mutazione era omoplasmica.

.0004 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [MTND2, 2-BP DEL, 5132AA]

Si pensa che il DNA mitocondriale dei mammiferi venga ereditato strettamente maternamente. I mitocondri spermatici scompaiono precocemente nell'embriogenesi per distruzione selettiva, inattivazione, o semplice diluizione nel vasto surplus di mitocondri dell'oocita. Nei topi, dopo numerose generazioni di reincroci interspecifici, con la PCR sono stati trovati quantitativi molto piccoli di mtDNA ereditato paternamente Gyllensten ed altri (1991). Gli studi su questo tipo di ibridi e su oociti di topo microiniettati con sperma supportano l'ipotesi che i mitocondri spermatici vengano distrutti miratamente da proteine codificate dal nucleo (Cummins ed altri, 1998; Shitara ed altri, 1998, 2000). Schwartz e Vissing (2002) riportarono il caso di un uomo di 28 anni con una miopatia mitocondriale dovuta ad una delezione di 2 bp nel gene MTND2 rimuovente 2 adenine dalla tripletta AAA ai nucleotidi 5132 ÷ 5134. Essi determinarono che il mtDNA portatore della mutazione era di origine paterna ed assommava al 90% del mtDNA muscolare del paziente. L'aplotipo del cromosoma mitocondriale portatore della delezione di 2 bp era chiaramente quello del padre; la madre e la sorella non affette avevano un aplotipo differente. Il paziente aveva una grave, intolleranza all'esercizio da tutta la vita, e non era mai stato in grado di percorrere che per alcuni passi. Le funzioni polmonari e cardiache erano normali, e lui stava altrimenti bene. Entrambi i genitori ed una sorella di 23 anni erano sani e avevano una normale tolleranza all'esercizio. I sintomi miopatici erano associati con una grave acidosi lattica indotta dal più piccolo esercizio fisico. Le biopsie dei muscoli quadricipiti destro e sinistro rivelarono che il 15% delle fibre erano di tipo rosse sfilacciate. Le analisi biochimiche dimostrarono una carenza isolata degli enzimi del complesso I (252010) della catena respiratoria mitocondriale nei muscoli. Non c'erano segni di atrofia muscolare.

.0005 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [MTND2, TRP114TER ]

Pulkes ed altri (2005) descrissero una donna di 49 anni la quale soffriva di intolleranza all'esercizio sin da prima di avere 10 anni. Non era in grado di praticare sport a scuola e aveva sempre avuto grande difficoltà con tutto quanto richiedeva azioni motorie ripetitive nella vita quotidiana per l'affaticamento e la mialgia. Le era stata diagnosticata la sindrome della fatica cronica. Aveva una lieve cifoscoliosi toracica, una lieve ptosi bilaterale, ed un lieve inizio di oftalmoplegia esterna. Aveva anche una lieve debolezza dei flessori del collo e debolezza simmetrica prossimale degli arti. Le prove di ripetizione le causavano un rapido esaurimento delle forze. All'età di 49, riusciva a camminare solo per circa 50 metri prima di essere colpita da affaticamento e mialgia. Le analisi biochimiche mostrarono carenza del complesso I (252010). Pulkes ed altri (2005) identificarono una nuova mutazione eteroplasmica nonsenso nel gene MTND2: una transizione 4810G-A causante il cambiamento di un triptofano in un codone di stop alla posizione 114. Questo cambiamento portava al troncamento della proteina ND2 con la perdita di 233 aminoacidi dal terminale C. La mutazione era eteroplasmica nei muscoli e assente nel sangue. La PRC di singole fibre analisi rivelò una correlazione positiva fra la proporzione del mtDNA mutante e l'anormalità della morfologia delle fibre muscolari.

.0006 SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [MTND2, LEU71PRO ]

Nei fibroblasti di un paziente con la sindrome di Leigh dovuta a carenza del complesso I mitocondriale (256000), Hinttala ed altri (2006) identificarono una transizione 4681T-C eteroplasmica nel gene MTND2, provocante una sostituzione da leu71 a pro (L71P) nella terza elica transmembrana della subunità ND2. Il paziente aveva encefalomiopatia progressiva e morì per insufficienza respiratoria all'età di 10 anni.

Riferimenti

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Collaboratori

Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 12 dicembre 2006

Victor A. McKusick - aggiornato : 20 giugno 2005

Victor A. McKusick - aggiornato : 13 novembre 2002

Victor A. McKusick - aggiornato : 30 settembre 2002

Victor A. McKusick - aggiornato : 6 dicembre 2001

Victor A. McKusick - aggiornato : 30 agosto 2001

Douglas C. Wallace - aggiornato : 6 aprile 1994

Data di inizio

Victor A. McKusick : 2 marzo 1993

Revisioni

terry: 1 aprile 2010

terry: 29 gennaio 2010

carol: 19 gennaio 2010

terry: 26 agosto 2008

wwang: 18 dicembre 2006

ckniffin: 12 dicembre 2006

carol: 21 settembre 2005

ckniffin: 29 agosto 2005

alopez: 22 giugno 2005

terry: 20 giugno 2005

tkritzer: 22 novembre 2002

tkritzer: 19 novembre 2002

terry: 13 novembre 2002

tkritzer: 1 ottobre 2002

tkritzer: 30 settembre 2002

carol: 2 gennaio 2002

mcapotos: 14 dicembre 2001

terry: 6 dicembre 2001

mcapotos: 18 settembre 2001

mcapotos: 30 agosto 2001

dholmes: 17 aprile 1998

terry: 21 gennaio 1997

mark: 9 aprile 1996

mimman: 8 febbraio 1996

mark: 19 giugno 1995

pfoster: 16 agosto 1994

davew: 21 luglio 1994

mimadm: 19 aprile 1994

carol: 17 maggio 1993

Relazione speciale

Varianti alleliche (Dettagli)

COMPLESSO I, SUBUNITA' ND2; MTND2