Fondazione FONAMA fonama@fonama.org Telefono 335250742 Testo ancora in corso di traduzione di Natale Marzari Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita. Natale Marzari

*300011 ATPasi, Cu(2+)-TRASPORTANTE, POLIPEPTIDE ALFA; ATP7A

TESTO

CLONAZIONI

The ATP7A gene venne clonato come a candidate per the site di mutazioni causanti Menkes malattia (MNK; 309400) by 3 indipendenti gruppi (Vulpe ed altri, 1993; Chelly ed altri, 1993; Mercer ed altri, 1993). By a database search della preannunciava sequenza, Vulpe ed altri (1993) trovarono forte omologia to P-tipo ATPases, a famiglia di proteine integrali di membrana che use un aspartylphosphate intermedio to trasporta cations attraverso membrane. La proteina venne trovata ad avere the caratteristiche di un rame-legame proteina. Le analisi Northern blot dimostrarono che the mRNA del gene, il quale era symbolized 'MNK' prima il suo precise nature era conosciute, è presente in una varietà di cellule tipi e tessuti, eccetto fegato, nel quale espressione è ridotti o assente. I risultati erano coerenti con the clinico osservazione che il fegato è ampiamente non colpiti in Menkes malattia e fails to accumulate eccesso rame.

Levinson ed altri (1994) e Mercer ed altri (1994) isolarono the topo omologa della Menkes malattia gene. Il topo proteina mostra 89% identità al proteina umana, e entrambe le proteine contengono 8 transmembranici domini.

STRUTTURA GENICA

Tumer ed altri (1995) determinarono che the ATP7A gene misura circa 150 kb di genomica DNA e contiene 23 esoni. The ATG start codone è nel secondo esone. The ATP7A e ATP7B (606882) geni dimostrarono stridentemente simili exonic strutture, con quasi identica strutture iniziante dal quinto metal-legame dominio, suggerendo la presenza di un comune ancestrale codificante 1, e possibly 2, metal-legame domini in aggiunta al ATPasi 'core.'

Dierick ed altri (1995) dimostrarono che the ATP7A gene contiene 23 esoni distribuiti over approssimativamente 140 kb di genomica DNA. Gli autori dimostrarono che esone 10 è alternativamente splicciato. Essi trovarono che the strutture della ATP7A e ATP7B geni sono simili nel 3-prime due-thirds regione, coerente con loro comune evoluzionistica ancestry.

FUNZIONE GENICA

Kuo ed altri (1997) determinarono the l'espressione del gene patterns durante topo embrionici sviluppo per the Atp7a e Atp7b geni by RNA in situ ibridizzazione. Atp7a espressione era diffusa attraverso sviluppo mentre Atp7b espressione era più delimited. Kuo ed altri (1997) suggeriva che Atp7a funziona principalmente nel homeostatic mantenimento di cellule rame livelli, mentre Atp7b può essere coinvolto specificamente nel biosintesi di distinti cuproproteins in differenti tessuti.

Gli studi in cellule coltivate localizzava the MNK proteina al finale compartimento della Golgi apparatus, the trans-Golgi network (TGN). A questo locazione, MNK è preannunciava to supply rame al rame-dipendente enzimi come esse migrate attraverso the secretoria percorso. Comunque, sotto condizioni di elevato extracellulare rame, the MNK proteina undergoes a rapido relocalization al plasma membrane dove it funziona nel efflux di rame da cellule. By in vitro mutagenesis della umano ATP7A cDNA e immunofluorescence scoperta di mutante forma della MNK proteina espresso in cellule coltivate, Petris ed altri (1998) dimostrarono che the dileucine, L1487L1488, era essenziali per localizzazione di MNK all'interno the TGN, ma non per rame efflux. Essi suggeriva che questo dileucine motivo è a putative endocytic targeting motivo necessari per the retrieval di MNK dal plasma membrane al TGN. Qian ed altri (1998) e Francis ed altri (1998) dimostrarono che il terzo transmembranici regione della MNK proteina funziona come a TGN targeting segnale; Petris ed altri (1998) suggeriva che MNK localizzazione al TGN può essere a 2-passo processo coinvolgente TGN retention con la transmembranici regione, e recycling to questo compartimento dal plasma membrane via the L1487L1488 motivo.

Petris ed altri (2000) investigated se the ATP7A proteina è necessario per l'attività di tyrosinase (606933), a rame-dipendente enzima coinvolto in melanogenesis che è sintetizzate all'interno the secretoria percorso. Recombinant tyrosinase espresso in immortalized Menkes fibroblasti linee cellulari era inattivo, mentre in normale fibroblasti conosciute a esprimere ATP7A c'era substantial tyrosinase attività. Coexpression di ATP7A e tyrosinase da plasmide constructs in Menkes fibroblasti led al attivazione di tyrosinase e melanogenesis. Questa ATP7A-dipendente attivazione di tyrosinase era insufficiente con la chelation di rame nel medium di cellule e dopo mutazione della invariante sito di fosforilazione a acido aspartico residue 1044 di ATP7A. Gli autori proposero che ATP7A trasporta rame dentro the secretoria percorso dei mammiferi cellule to activate rame-dipendente enzimi.

Cobbold ed altri (2002) dimostrarono che endogena ATP7A in coltivati linee cellulari era localizzava al distale Golgi apparatus e translocated al plasma membrane in risposta to exogenous rame ions. Questa trasporta evento non era bloccava by espressione di un dominante-negative mutante proteina chinasi D (PRKCM; 605435), un enzima implicati in regulating constitutive trafficking dal TGN al plasma membrane, mentre constitutive trasporta di CD4 (186940) veniva inibita. In contrasto, proteina chinasi A inhibitors bloccava rame-stimolò ATP7A introdurlo al plasma membrane. L'espressione di constitutively attivo Rho GTPases del tipo come CDC42 (116952), RAC1 (602048), e RhoA (ARHA; 165390) rilevarono a requirement per CDC42 nel trafficking di ATP7A al cellule superficie. Inoltre, sovraespressione di WASP (300392) inibiva anterograde trasporta di ATP7A, ulteriore supportante regolazione con la CDC42 GTPasi.

Cobbold ed altri (2003) dimostrarono che ATP7A è internalized by un nuovo percorso che è indipendenti di clathrin (vedi 118960)- mediata endocytosis. L'espressione di dominante-negative mutanti della dinamina-1 (DNM1; 602377), dinamina-2 (DNM2; 602378), e EPS15 (600051) proteine che block clathrin-dipendente endocytosis della transferrin recettore did non inibire internalization di endogena ATP7A o un ATP7A reporter molecole (CD8-MCF1). Similarly, inhibitors di caveolae (vedi 601047)- mediata assorbimento non colpisce ATP7A internalization e preveniva assorbimento di BODIPY-ganglioside GM1, a caveolae marcatore. In contrasto, espressione di un constitutively attivo mutante della RAC1 GTPasi inibiva plasma membrane internalization di entrambi the ATP7A e transferrin recettore transmembranici proteine. Cobbold ed altri (2003) conclusero che i loro ritrovamenti definirono un nuovo route necessario per ATP7A internalization e introdurlo to endosomes.

Schlief ed altri (2006) dichiararono che ATP7A è necessario per produzione di una NMDA recettore (vedi GRIN1; 138249)-dipendente releasable rame pool all'interno hippocampal neuroni, suggerendo un ruolo per rame in attività-dipendente modulazione di synaptic attività. In support di questo ipotesi, esse trovarono che rame chelation exacerbated NMDA- mediata excitotoxic cellule morte in ratto primari hippocampal neuroni, mentre aggiunta di rame era protettiva e significantemente diminuita citoplasmatico calcium livelli dopo NMDA recettore attivazione. The protettiva effetto di rame in hippocampal neuroni depended on endogena nitric oxide produzione, dimostrando un in vivo collegamento fra neuroprotection, rame metabolismo, e nitrosylation. Usando 'brindled' topo, un modello di Menkes malattia (vedi MODELLO ANIMALE), Schlief ed altri (2006) dimostrarono che ATP7A era necessario per queste rame-dipendente effetti. Hippocampal neuroni isolarono da neonati brindled topo dimostrarono marcato sensibilità to endogena glutamato- mediata NMDA recettore-dipendente excitotoxicity in vitro, e lieve hypoxic/ischemic insult to queste topo in vivo producevano in significantemente aumentato caspasi-3 (CASP3; 600636) attivazione e neuronici danno.

Setty ed altri (2008) dimostrarono che the pigment cellule-specifiche cuproenzyme tyrosinase acquires rame solo transiently e inefficiently all'interno the trans-Golgi network di topo melanocytes. To catalizza melanin sintetizzare, tyrosinase è successivamente reloaded con rame all'interno specializzato organelli chiamato melanosomes. Il rame è supplied to melanosomes by ATP7A, a coorte della quale localizes to melanosomes in a BLOC1 (biogenesi di lysosome-correlato organelli complesso-1)-dipendente manner. Setty ed altri (2008) conclusero che cellule tipo-specifiche localizzazione di un metal trasportatore è necessario to sustain metallation di una endomembrane cuproenzyme, fornendo un meccanismo per exquisite spatial controllo di metalloenzyme attività. Ancor più, perché BLOC1 subunità sono mutato in sottotipi della genetica malattia Hermansky-Pudlak sindrome (203300), queste risultati mostrano anche che difetti in rame trasportatore localizzazione contribuire to hypopigmentation, e perciò perhaps altri synaptic difetti, in Hermansky-Pudlak sindrome.

GENETICA MOLECOLARE

Kaler ed altri (1994) identificarono mutazioni nel ATP7A gene in membri affetti di un famiglia con Menkes malattia (300011.0001) e in un paziente con collegata a X cutis laxa, conosciuto anche come occipital horn sindrome (OHS; 304150) (vedi 300011.0002).

Levinson ed altri (1996) rivelò a piccole delezione in a regione 5-prime al MNK gene in un paziente con occipital horn sindrome. Mentre a normale controllo avevano 3 tandem 98-bp ripetizioni upstream della trascrizione start site, il paziente aveva una delezione di 1 della ripetizioni. Sebbene linee cellulari dal paziente mostrasse no riduzione in MNK mRNA, c'era a decremento in attività di un cloramfenicolo acetiltrasferasi (CAT) reporter gene, suggerendo che the repeat sequenze may regolano MNK l'espressione del gene nel contesto di un più grandi regione di genomica DNA. Levinson ed altri (1996) specularono che loro studi di MNK mRNA livelli nel del paziente cellule coltivate did non accurately reflect the in vivo situation. La delezione non era identificarono in 110 controllo individui.

Tumer ed altri (1997) esaminati genomica DNA di 41 pazienti non imparentati colpiti con the classica severe forma di Menkes malattia. Usando SSCP analisi e diretto sequenziamento della esoni amplificate con la PCR, esse identificarono una differenti mutazione in ogni della 41 pazienti, comprendenti 19 inserzione/delezioni, 10 nonsense mutazioni, 4 mutazioni missenso, e 8 sito di splice alterazioni. Approximately 90% delle mutazioni erano preannunciava to risultato in truncation della ATP7A proteina. In 20 pazienti the mutazioni erano all'interno esoni 7-10, e half di queste mutazioni colpiti esone 8. Inoltre, 5 alterazioni si osservavano all'interno the 6-bp sequenza al sito di splicing donatore di introni 8, il quale sarebbe preannunciava colpire l'efficienza dell'esone 8 splicing. Tumer ed altri (1997) specularono che the regione codificato dai esone 8 può servire come a 'stalk,' joining il suo metal-legame domini e il suo ATPasi core.

Moller ed altri (2000) dichiararono che più del 150 mutazioni puntiformi era stata identificarono nel ATP7A gene. La maggior parte di queste mutazioni vennero trovate to lead al classica forma di Menkes malattia, e alcuni al più lievi occipital horn sindrome. Essi riportarono 2 Menkes pazienti e 1 OHS paziente con mutazioni nel splice donatore site di introni 6. RT-PCR studi dimostrarono che esone 6 era deleted nella maggior parte ATP7A trascritti di tutti e 3 pazienti, ma RT-PCR amplificazione con un esone 6-specifiche primer identificarono piccole quantità dell'esone 6-contenente mRNA prodotti da tutti e 3 pazienti. Direct sequenziamento dimostrarono che solo il paziente con OHS avevano correctly splicciato esone 6-contenente trascritti a livelli di 2 to 5% di controlli. Questi ritrovamenti indicavano che la presenza di a malapena rintracciabile quantitativo di correctly splicciato ATP7A trascritto è sufficiente to permit the sviluppo della più lievi OHS fenotipo, come opposed to classica Menkes malattia. Il paziente con OHS venne trovata ad avere a mutazione a a meno conservati posizione della donatore sito di splice (300011.0006) comparata to 1 della Menkes pazienti la quale aveva una mutazione a a più conservati posizione della sito di splice (300011.0007).

Gu ed altri (2001) ricercarono per mutazioni nel ATP7A gene in 17 non imparentati giapponese maschi con Menkes malattia e 2 giapponese maschi con occipital horn sindrome. In 16 di 17 maschi con Menkes malattia, esse identificarono 16 mutazioni, comprendenti 4 delezioni, 2 inserzioni, 6 nonsense mutazioni, 2 mutazioni missenso, e 2 sito di splice mutazioni. Of 2 maschi con occipital horn sindrome, 1 aveva una sito di splice mutazione in introni 6 che led to normale-dimensione e più piccole-dimensione trascritti. The quantitativo della normale-dimensione trascritti in his coltivati i fibroblasti cutanei era 19% della normale livello. serico rame e ceruloplasmina livelli erano normale, mentre his coltivati i fibroblasti cutanei contenevano aumentato livelli di rame. Questa paziente, primo seen all'età di 12 mesi, aveva ritardo nello sviluppo, ipotonia, e cutis laxa. Bladder diverticula vennero trovate all'età di 21 mesi, e occipital horns all'età di 6 anni.

Poulsen ed altri (2002) dichiararono che approssimativamente 15% di mutazioni causanti Menkes malattia sono parziale gene delezioni. Poulsen ed altri (2002) dimostrarono che intragenica marcatori polimorfici possono essere usarono per individuazione del portatore come pure per the identificazione di colpiti maschi.

Moller ed altri (2005) identificarono 21 nuova mutazioni missenso nel ATP7A gene in pazienti con Menkes malattia. Le mutazioni erano localizzate all'interno the conservati parte di ATP7A fra residui val842 e ser1404. molecolare 3-dimensional modeling basato nel struttura di ATP2A1 (108730) dimostrarono che the mutazioni erano più spatially clustered than aspettava dal primari sequenza. Gli autori suggeriva che alcune delle mutazioni may interfere con rame legame.

CORRELAZIONI GENOTIPO/FENOTIPO

The clinico esito di rame sostituzione terapia in Menkes malattia nel piccole numero di casi riportarono ha andava da infausta (Kaler ed altri, 1995) to favorevole (Christodoulou ed altri, 1998). Kim ed altri (2003) caratterizzata the biochimico e cellule biologic difetto associata con un MNK mutazione (300011.0010) trovarono in a successfully trattato paziente (Kaler ed altri, 1996). La mutazione coinvolto the delezione dell'esone 8 della ATP7A gene, il quale codifica a piccole regione fra the sesta rame legame site e il primo membrane che si estende per dominio della MNK proteina. The mutante proteina localizzava correctly al TGN e era capaci di trasportando rame to tyrosinase, a rame-dipendente enzima che è sintetizzate all'interno secretoria compartimenti. Comunque, in cellule esposto to aumentato rame, the MNK mutante proteina non riuscirono to traffic al plasma membrane. Questa represented il primo trafficking difettoso Menkes mutazione patologica dimostrarono to retain rame trasporta funzione, thereby mostrante che trafficking e trasporta funziona di MNK ATPasi possono essere uncoupled. Pertanto, certain Menkes malattia mutazioni che inibire rame-induceva trafficking di una altrimenti funzionali rame trasportatore può essere particolarmente rispondenti to rame sostituzione terapia.

MODELLO ANIMALE

The 'mottled' (Mo) topo comprende numerosi fenotipica variazioni presunto to risultato da una singola collegata a X locus. Hemizygous 'pewter' (pew) maschi hanno isolarono coat color cambiamenti; 'blotchy' (blo) maschi hanno connective tessuti difetti; 'brindled' (br) e 'macular' (ml) topo hanno malattia neurologica; e 'dappled' (dp) e 'tortoiseshell' (to) topo hanno perinatal letalità. Per a dettagliata descrizione della 'mottled' topo, un modello per Menkes sindrome, vedi 309400. Levinson ed altri (1994) e Mercer ed altri (1994) trovarono che 2 variante forma della mottled topo, dappled e blotchy, producevano da allelic mutazioni alla mottled locus. The dappled mutante avevano no Atp7a mRNA, causante da a delezione o riarrangiamento di DNA nel Atp7a gene, e the blotchy topo mutante avevano anormale mRNA espressione, probabilmente causante da a sito di splice mutazione.

Reed e Boyd (1997) identificarono mutazioni nel Atp7a gene nel 'viable brindled' (vbr) e 'brindled' mottled topo mutanti. Cecchi ed altri (1997) identificarono mutazioni in topo Atp7a che could spiegare the mottled fenotipo in 9 di 10 mutanti analizzarono. Gli autori commentarono che l'ampia spettro di mutazioni rivelò nel topo Atp7a gene fornirono un explanation per come minimo per parte della wide fenotipica variazioni osservato in mottled mutante topo.

Grimes ed altri (1997) dimostrarono che the 'brindled' topo ha a delezione di 2 aminoacidi in una regione altamente conservata della Atp7a gene. Essi anche presentava Western blot data per the normale gene prodotta in tessuti. Nel reni, immunohistochemistry dimostrarono la proteina in prossimale e distale tubules, con una distribuzione identica in mutante e normale topo. Questa distribuzione era considerati coerente con la proteina essendo coinvolto in rame resorption dal urine.

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 MENKES MALATTIA, MILD [ATP7A, IVSXDS, A-T, +3]

Family A, studiati da Kaler ed altri (1994), avevano 4 maschi con una Menkes malattia (309400) fenotipo featuring comparatively aumentata longevità e più lievi neurodevelopmental deficit comparata con classica Menkes malattia. Tutti 4 colpiti maschi erano still viventi all'età di 36, 26, 16, e 2 anni. I 3 oldest avevano insorgenza di attacchi epilettici all'età di 4, 8, e 3 anni di età, rispettivamente. Tutti 4 avevano pili torti, bladder diverticula, e evidenti cute laxity. I 3 oldest avevano occipital exostoses e diarrea cronica. In famiglia A, the colpiti maschi vennero trovati avere a mutazione in a splice donatore site portante to delezione di 118 nucleotidi constituting cosiddette esone X. An A>T trasversione alla +3 posizione producevano in 3 consecutive timina basi in questo splice donatore site. A causa la mutazione did non alter a sito di restrizione nel gene, Kaler ed altri (1994) sviluppò a PCR-basato saggio per vagliare membri della famiglia per la mutazione, usando the amplificazione refractory mutazione sistema (ARMS).

.0002 CUTIS LAXA, COLLEGATA A X [ATP7A, IVSAS, 2642A-G, -2]

In a 15-anno-old male il cui clinico e radiographic anormalità corrispondevano closely a quelle compiled in 20 pazienti con occipital horn sindrome (304150) by Tsukahara ed altri (1994), Kaler ed altri (1994) identificarono una 2462A-G transizione alla l'estremità 3-prime (posizione -2) di un 92-bp esone nel ATP7A gene, causante in esone skipping e attivazione di un cryptic splice accettore site. Maintenance di alcune normale splicing era demonstrable by RT-PCR, cDNA sequenziamento, e ribonuclease protezione.

.0003 CUTIS LAXA, COLLEGATA A X [ATP7A, SER637LEU ]

Ronce ed altri (1997) osservato a famiglia nella quale 6 maschi in 5 gruppi di fratelli e sorelle in 3 generazioni connessi attraverso portatore femmine il quale avevano occipital horn sindrome (304150). Gli studi della probanda's DNA rilevarono a 2055C-T transizione in esone 8 della ATP7A gene, causante in a ser637-to-leu (S637L) sostituzione. Questa transizione era associata con entrambi normale processing di ATP7A mRNA e esone skipping, con 2 alternativamente splicciato anormale prodotti: 1 con solo esone 8 skipped e l'altro con 3 consecutive esoni--8, 9, e 10--skipped. Ronce ed altri (1997) notarono che esone 8, the site di questa mutazione, appare essere particolarmente vulnerable alle mutazioni, e chiamato to a nonsense mutazione nello stesso codone, S637X, che era stata riportata da Tumer ed altri (1997). il fatto che the OHS fenotipo ma non the Menkes (309400) fenotipo veniva osservata in questo paziente potevano essere spiegato con la presenza della normalmente processati mRNA e con la probabilmente produzione di funzionali ATP7A proteina.

Il paziente riportata da Ronce ed altri (1997) era suggeriva ad avere Ehlers-Danlos sindrome all'interno il primo settimana di nascita perché della combinazione di lunga lunghezza, pectus excavatum, loose cute, e joint laxity. Right e sinistra inguinal hernias si osservavano da 4 mesi di età e necessario ripetuta surgical interventions. Ricorrenti urinaria batterica infezioni rilevarono bladder diverticula a 15 mesi di età. Skin biopsies a 5 anni di età rilevarono frammentati collagen fibre e a relative eccesso di elastic fibre. normalmente elevato radiocopper retention venne dimostrato nel fibroblasti del paziente. All'età di di 25 anni, the uomo era tall (181.5 cm), con narrow shoulders, marcato pectus excavatum, e dorsali kyphosis, flat piedi, loose wrists e finger joints, a debole addominale wall, soft pinnae, e loose e hyperelastic cute. The capelli era kinky, con numerose, sebbene moderate, pili torti. All della teeth avevano grigia enamel, e the inferiore incisors avevano particolare spicules. scheletrico x-rays dimostrarono lieve occipital exostoses, ispessimento di muscoli inserzione zones nel lunga ossa, e irregular shapes della cubitus e radius, con distortion della prossimale fine della radius e ingrossamento della distale fine della tibia. Il probando morì improvvisamente a 27 anni di età; autopsia dimostrarono perforated gastrica ulcer e peritonitis. Sua madre aveva una lunga faccia, grande pinnae, e loose cute, il quale potevano essere interpreted come sintomi della portatore state.

.0004 CUTIS LAXA, COLLEGATA A X [ATP7A, 8-BP DEL, NT1552]

In a Mexican-American male infante la quale presentava come a neonate con severe congenito cutis laxa (304150), Packman ed altri (1997) identificarono un 8-bp delezione (1552del8) in esone 5 della ATP7A gene, il quale codifica the quinto metal-legame dominio. The fuori-di-frame delezione producevano in a downstream premature codone di stop. A nascita, il bambino avevano estremamente loose cute, con truncal folds e sagging facciali cute, hyperextensible joints, pectus excavatum, craniotabes, e stridor. His capelli era sparse e coarse, con frontale balding. Significant neurologiche anormalità erano primo notarono all'età di 2 mesi, dopo il quale time mostrava progressive neurologiche deterioramento fino morte all'età di 13 mesi. MRI all'età di 2.5 settimane dimostrarono tortuosità e looping di intracranial vessels. Skin biopsia a quel tempo dimostrarono frammentati elastin fibre. serico rame era normale on giorno 1, ma low all'età di 4 mesi.

.0005 MENKES MALATTIA [ATP7A, ARG980TER ]

In un paziente con letale neonatale Menkes malattia (309400) riportata da Jankov ed altri (1998), Horn (1999) identificarono una C>T transizione nel ATP7A gene, causante in un arg980-to-ter (R980X) sostituzione. The bambino presentava come a neonati con acute insorgenza di severe intraabdominal sanguinamento, emorragica shock, e multiple fractures portante alla morte a giorno 27. Menkes malattia era stata diagnosticata a autopsia e confermata by rame accumulazione studi on i fibroblasti coltivati. Such un ad insorgenza precoce di fatale complications in Menkes malattia avevano non precedentemente stato riportato. The R980X mutazione venne detto to sono state identica al mutazione trovarono in un non imparentati male con Menkes malattia il quale morì all'età di 4 anni senza severe connective tessuti malattia (Horn, 1999).

.0006 CUTIS LAXA, COLLEGATA A X [ATP7A, IVS6DS, T-A, +6 ]

In a 24-anno-old uomo con una quadro clinico tipiche di occipital horn sindrome (304150), Moller ed altri (2000) identificarono una T>A trasversione alla donatore sito di splice di introni 6 della ATP7A gene. Cell culture studi dimostrarono livelli di ATP7A trascritti a 2 to 5% di controlli. Il paziente aveva una narrow thorax, joint deformità, right inguinal hernia, bladder diverticula, vascolare anormalità, e diarrea cronica. Occipital horns di circa 5 cm era stata trovarono quando lui era 18. Il del paziente cute era dry, loose, e hypopigmented, e his capelli era coarse. Complications comprendevano aneurysms di addominale vessels, epatica arteria, e splenic arteria il quale erano trattato surgically. Il paziente mostrasse ritardo psicomotorio, con psychotic caratteristiche (manic-depressive behavior). He era in grado a camminare senza support all'età di 3 anni e iniziò talking a 3 anni e mezzo. serico rame e ceruloplasmina livelli erano significantemente al di sotto normale. Il rame-incorporation studi dimostrarono anormale accumulazione e retention, confermando che il paziente soffrivano da a variante di Menkes malattia. A fratello il quale avevano simili connective tessuti anormalità e coarse capelli, ma era più gravemente ritardato, avevano morì all'età di 8 anni (Mentzel ed altri, 1999).

.0007 MENKES MALATTIA [ATP7A, IVS6DS, G-A, +1 ]

Moller ed altri (2000) descritte a sito di splice mutazione coinvolgente the +1 posizione di introni 6 della ATP7A gene in un paziente con classica Menkes malattia (309400). Il paziente aveva mostrato ipoglicemia e ripetuta episodi di hypothermia durante the periodo neonatale. All'età di di 8 settimane, lui era hospitalized perché di difficoltà di alimentazione che erano accompagnato by terapia-resistant attacchi epilettici. A 10 settimane di vita, his capelli iniziò to fall fuori e era sostituiva by capelli con un anormale texture, raising suspicion di Menkes malattia. serico rame e ceruloplasmina livelli erano molto bassa. Over the prossima mesi he sviluppò subdural hematomas, alta arched palate, e wormian ossa nel lambdoid suture della occipital regione. Bladder diverticula erano diagnosticati all'età di 1.5 anni. Il rame istidina terapia era initiated quando lui era 8 mesi old e continuava fino his morte all'età di 21 anni.

.0008 CUTIS LAXA, COLLEGATA A X [ATP7A, 1-BP DEL, 4497G]

Nei membri affetti di un famiglia con OHS (304150), Dagenais ed altri (2001) identificarono una delezione di 1 bp (4497delG) in esone 23 della ATP7A gene, causante in a frameshift a codone 1451 e premature truncation della proteina. Sebbene abbondante livelli di mutante trascritto erano presente, there erano substantially livelli ridotti della proteina tronca, il quale lacked the chiave dileucine motivo L1487L1488. Questa dileucine motivo funziona come un endocytic segnale per ATP7A cycling fra the trans-Golgi network e the plasma membrane. Steady-state localizzazione di ATP7A al trans-Golgi network è necessari per appropriato attività di lysyl ossidasi (153455), il quale è the predominant cuproenzyme il cui attività è carente in OHS e il quale è essenziali per mantenimento di connective-tessuti integrità. Il probando nella famiglia riportata da Dagenais ed altri (2001) sat senza assistance all'età di 7 mesi e era in grado to crawl all'età di 7.5 mesi. On L'esaminazione, he esibivano multiple bladder diverticula, renale calculus, vesicoureteral reflux, bilaterale inguinal hernia repair, neurogenic bladder, genu valgum, e pectus excavatum. Egli aveva anche lievemente hyperelastic cute, specialmente over the abdomen, e necessario special education. scheletrico survey dimostrarono bilaterale occipital horns, lieve lower-toracica e lumbar platyspondyly, marcato pectus excavatum, broad scapular necks, clavicular handlebar/hammer contour, humeral e femoral diaphyseal wavy contour, bilaterale coxa valga, e minimal dextroconvex scoliosi. Lui aveva un colpiti fratello, a materni zio, e a cugino con slight variabilità in severità.

.0009 MENKES MALATTIA [ATP7A, GLY1019ASP ]

In trasfezionati cellule coltivate, Kim ed altri (2002) caratterizzata a gly1019-to-asp (G1019D) mutazione, localizzate nel grande citoplasmatico ansa della MNK proteina, che causa Menkes malattia (309400). In rame-limiting condizioni, the G1019D mutante proteina era retained nel reticolo endoplasmatico. Questa mislocalization era corretta con la aggiunta di rame to cellule via a processo che era dipendente upon the rame-siti di legame a il regione terminale N della MNK proteina. ridotta crescita temperature e the chimico chaperone glycerol corretta the mislocalization della G1019D mutante, suggerendo che questa mutazione interferes con proteina ripiegamento nel secretoria percorso. Questi ritrovamenti identificarono G1019D come il primo conditional mutazione associata con Menkes malattia e dimostrarono correction della mislocalized proteina by rame integrazione. I risultati fornirono a molecolare framework per understanding come mutazioni che affect l'appropriato ripiegamento della MNK trasportatore in Menkes pazienti può essere rispondenti to parenteral rame terapia.

.0010 MENKES MALATTIA, COPPER-REPLACEMENT RISPONDENTE [ATP7A, EX8 DEL ]

Kaler ed altri (1996) descritte successful precoce rame terapia in Menkes malattia (309400) associata con una mutante trascritto contenente a piccole in-frame delezione. Questa sito di splice mutazione producevano in delezione dell'esone 8, il quale codifica a piccole regione fra the sesta rame legame site e il primo membranotensivi dominio di MNK proteina. Kim ed altri (2003) dimostrarono che the mutante proteina era difettoso in rame-induceva trafficking ma il suo rame trasporta mutante funzione era retained. The sequenza dell'esone 8 era deleted dal mutante proteina estendeva fra serina-624 e glutamina-649 che era deleted nel in-frame trascritto della paziente e sostituiva by 624 ile-arg.

.0011 MENKES MALATTIA [ATP7A, 8-BP DEL, NT408]

In a bambino con classica Menkes malattia (309400) ed una insolita finding di precoce occipital horns, Gerard-Blanluet ed altri (2004) identificarono un 8-bp delezione (408delCAATCAGA) nel ATP7A gene, causante in a frameshift iniziante a aminoacidi 136, aggiunta di 21 aberrant aminoacidi, e perdita della 1,363 aminoacidi della terminale C sequenza. Essi presentava ipotesi concerning the occurrence della rare caratteristica di occipital horn.

.0012 MENKES MALATTIA [ATP7A, EX3-4 DEL]

Tumer ed altri (2003) riportarono 2 pazienti con Menkes malattia (309400) con inaspettatamente lieve sintomi e lunga sopravvivenza. Il probando era 27 anni old e his colpiti materni cugino 24 anni al momento della rapporto. Il probando dimostrarono ritardo nello sviluppo all'età di 6 mesi e all'età di 2 anni iniziarono avendo attacchi epilettici. All'età di 4 anni, he sviluppò capo controllo, e, all'età di 9 anni, his motori e mentale status era assunsero essere simili che di un 3-mese-old bambino. All'età di 17 anni, he avevano no speech, era ipotonico, e avevano brown, coarse capelli. Entrambi il probando e his cugino con la stessa meno-severe sintomi aveva una delezione nel ATP7A gene encompassing esoni 3 e 4.

Paulsen ed altri (2006) investigated the funzionali effetto della grande frameshift delezione in ATP7A comprendenti esoni 3 e 4 identificarono in un paziente con Menkes malattia con inaspettatamente lieve sintomi e lunga sopravvivenza (Tumer ed altri, 2003). The mutato trascritto contenevano a premature codone di terminazione dopo 46 codoni. Sebbene del tipo trascritti sono generalmente degradava by nonsense- mediata mRNA decadimento (NMD), it era stabilito by real-time PCR quantification che the trascritto in questo caso era protected da degradazione. A combinazione di in vitro traslazione, ricombinante espressione, e immunocytochemical analisi fornirono prova che the mutante trascritto era protected da degradazione perché di reinitiation di proteina traslazione. I risultati suggeriva che reinitiation takes place a 2 downstream interni codoni. The putative N terminally truncated proteine contenevano solo rame-legame site 5 (CBS5) e CBS6. Cellular localizzazione e rame-dipendente trafficking della maggiori parte di endogena e ricombinante ATP7 mutante proteine erano simili al di tipo selvatico ATP7A proteina. Inoltre, il cDNA mutante era in grado al recupero a lievito strain mancanti the omologo gene, CCC2. In summary, Paulsen ed altri (2006) proposero che reinitiation della NMD-resistant mutante trascritto porta al sintetizzare di N terminally truncated e come minimo per parzialmente funzionali Menkes proteine missing CBS1 attraverso CBS4. Pertanto a mutazione che would sono state assunsero essere null è non.

.0013 OCCIPITAL CORNO SINDROME [ATP7A, ASN1304SER ]

In 2 fratelli con occipital horn sindrome (304150) e loro portatore madre, Tang ed altri (2006) identificarono un A>G transizione a nucleotide 4056 in esone 20 della ATP7A gene, causante in un asparagina-to-serina sostituzione a codone 1304 (N1304S). Questa mutazione non era identificarono in 50 normale controllo cromosomi. Tang ed altri (2006) dimostrarono prova di 33% residuale rame trasporta con la N1304S mutante allele in a lievito complementazione saggio.

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PubMed ID : 8490659

 

COLLABORATORI

Ada Hamosh - aggiornato : 24 settembre 2008
Ada Hamosh - aggiornato : 7/25/2007
Patricia A. Hartz - aggiornato : 1/26/2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 8/9/2006
Victor A. McKusick - aggiornato : 7/10/2006
George E. Tiller - aggiornato : 4/22/2005
Cassandra L. Kniffin - riorganizzato : 3/15/2005
Victor A. McKusick - aggiornato : 11/23/2004
George E. Tiller - aggiornato : 3/31/2004
Victor A. McKusick - aggiornato : 1/22/2004
Victor A. McKusick - aggiornato : 2/12/2003
Victor A. McKusick - aggiornato : 12/26/2002
Victor A. McKusick - aggiornato : 8/30/2001
Victor A. McKusick - aggiornato : 3/13/2001
George E. Tiller - aggiornato : 2/5/2001
Victor A. McKusick - aggiornato : 12 aprile 2000
Victor A. McKusick - aggiornato : 3/12/1999
Victor A. McKusick - aggiornato : 1/7/1999
Victor A. McKusick - aggiornato : 24 ottobre 1997
Victor A. McKusick - aggiornato : 8/20/1997
Victor A. McKusick - aggiornato : 4/15/1997
Victor A. McKusick - aggiornato : 5 febbraio 1997
Moyra Smith - aggiornato : 1/28/1997

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 2/4/1996

REVISIONI

alopez : 9/26/2008
terry : 24 settembre 2008
terry : 12/17/2007
alopez : 7/31/2007
terry : 7/25/2007
mgross : 1/26/2007
wwang : 8/22/2006
ckniffin : 8/9/2006
alopez : 7/14/2006
terry : 7/10/2006
tkritzer : 4/22/2005
tkritzer : 3/15/2005
ckniffin : 3/1/2005
tkritzer : 11/30/2004
terry : 11/23/2004
tkritzer : 3/31/2004
tkritzer : 3/31/2004
cwells : 1/27/2004
terry : 1/22/2004
carol : 2/27/2003
tkritzer : 2/24/2003
terry : 2/12/2003
carol : 1/2/2003
tkritzer : 12/27/2002
terry : 12/26/2002
ckniffin : 5/15/2002
carol : 4/29/2002
cwells : 10/18/2001
cwells : 9/20/2001
cwells : 9/17/2001
terry : 8/30/2001
carol : 3/20/2001
cwells : 3/20/2001
terry : 3/13/2001
cwells : 2/5/2001
cwells : 1/30/2001
terry : 4/18/2000
carol : 4/14/2000
terry : 12 aprile 2000
terry : 6/8/1999
carol : 3/15/1999
terry : 3/12/1999
carol : 1/18/1999
terry : 1/7/1999
dkim : 9/10/1998
mark : 11/4/1997
terry : 10/28/1997
alopez : 10/27/1997
terry : 24 ottobre 1997
terry : 8/25/1997
terry : 8/20/1997
jenny : 8/19/1997
jenny : 4/15/1997
terry : 4/10/1997
mark : 5 febbraio 1997
mark : 1/29/1997
terry : 1/28/1997
mark : 1/28/1997
terry : 1/15/1997
joanna : 8/8/1996
mark : 6/13/1996
mark : 3/4/1996
mark : 20 febbraio 1996
joanna : 2/4/1996

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