Altre denominazioni; simboli

• NADH:Q(1) OSSIDORIDUTTASI CARENZA
• NADH-COENZIMA Q RIDUTTASI CARENZA
• MITOCONDRIALE NADH DEIDROGENASI COMPONENTE DEL COMPLESSO I, CARENZA DI

Testo

 

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) per l'evidenza che carenza isolata della catena respiratoria complesso I mitocondriale può essere causata da mutazioni in multiple differenti geni, entrambe nucleare-codificata e mitocondriale-codificata. Umani complesso I (NADH-ubichinone riduttasi; EC 1,6.5,3) consiste of almeno 36 nucleare-codificata e 7 mitocondriale-codificata subunità; mutazioni in any di queste subunità can cause il disturbo.

Il complesso I carenza con ereditarietà autosomica recessiva risultati from mutazione in nucleare-codificata geni, comprendenti NDUFV1 (161015), NDUFV2 (600532), NDUFS1 (157655), NDUFS2 (602985), NDUFS3 (603846), NDUFS4 (602694), NDUFS6 (603848), NDUFS7 (601825), NDUFS8 (602141), NDUFA2 (602137), NDUFA11 (612638), NDUFAF3 (612911), e the complesso I assembly geni B17.2L (609653), HRPAP20 (611776), e C20ORF7 (612360). collegata a X dominante ereditarietà è osservata con mutazioni nel NDUFA1 gene (300078).

Il complesso I carenza con l'ereditarietà mitocondriale ha been associata con mutazione in 6 mitocondriale-codificata componenti del complesso I: MTND1 (516000), MTND2 (516001), MTND3 (516002), MTND4 (516003), MTND5 (516005), MTND6 (516006). Most di questi pazienti hanno a fenotipo of neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON; 535000) o sindrome di Leigh (256000). Caratteristiche del carenza del complesso I may anche essere causata da mutazione in altra geni mitocondriali, comprendenti MTTS2 (590085).

The majority of casi sono causati da mutazioni in nucleare-codificata geni (Loeffen ed altri, 2000; Triepels ed altri, 2001).

Descrizione

 

Isolated carenza del complesso I è la più comuni enzimatica difetto of the fosforilazione ossidativa malattie (McFarland ed altri, 2004; Kirby ed altri, 2004). It causa una ampia gamma of clinica malattie, nella gamma from LETALE neonatale MALATTIA ad insorgenza nell'età dell'adulta neurodegenerative malattie. Phenotypes include macrocephaly con progressive leucodistrofia, non specifica encefalopatia, cardiomiopatia, miopatia, fegato MALATTIA, sindrome di Leigh, neuropatia ottica ereditaria di Leber, e alcuni forme of Parkinson MALATTIA (vedi 556500) (Loeffen ed altri, 2000; Pitkanen ed altri, 1996; Robinson, 1998).

Clinica Caratteristiche

 

I pazienti con Unknown Le mutazioni

Morgan-Hughes ed altri (1979) presentarono il primo rapporto of carenza isolata del complesso I. Due sorelle avevano una miopatia mitocondriale caratterizzata da debolezza, marcato intolleranza all'esercizio, e fluctuating acidemia lattica. Increased debolezza era precipitated by unaccustomed esercizio, a digiuno, o alcol. Durante esercizio, del lattato nel sangue e piruvato livelli rose abruptly e markedly. Mitocondriale respiratorio rates erano grandemente diminuita con tutti NAD-collegato substrati, ma normale con succinato e con TMPD plus ascorbate. Mitocondriale citocromo componenti erano normali. Morgan-Hughes ed altri (1979) conclusero che il difetto era a il livello of the NADH-CoQ riduttasi complesso.

Land ed altri (1981) riportarono a giovane man con debolezza, intolleranza all'esercizio, atrofia muscolare, e esercizio-indotta acidosi lattica. Studi biochimici mostrava carenza della NADH-citocromo b riduttasi. The difetto apparivano to essere situated fra NADH deidrogenasi e the CoQ-citocromo b complesso. Land ed altri (1981) postularono a derangement di un nonheme iron-zolfo centro.

Moreadith ed altri (1984) riportarono a maschio infante con carenza del complesso I il quale svilupparono respiratorio distress e hypoglycemia on il primo day di vita. A 6 settimane, he mostrava generalizzata ipotonia e concentrico biventricolare ipertrofia cardiaca on ecocardiografia. Lactic acidemia era progressive, e il bambino morì a 16 settimane di età. biopsia dei muscoli scheletrici mostrava mitocondri giganti nel quale entrambe interno e outer membrane erano arranged in whorls. Studi biochimici dei mitocondri from 4 organi mostrava una moderata a profonda decremento nel ability to oxidize piruvato, malate plus glutamato, citrato e altra NAD-collegato respiratorio substrati. L'ossidazione of succinato era normale. Ulteriori studi localizzata il difetto to the interno membrane mitocondriale NADH-ubichinone ossidoriduttasi. Electron paramagnetic risonanza spettroscopia mostrava quasi totale perdita di the iron-zolfo clusters del complesso I. The most pronunciata carenza era in scheletrici muscoli, the least in reni mitocondri. Non c'erano record di un simile problem nella famiglia e the genitori non erano correlata. Visto che genitori successivamente avevano a normale maschio bambino, Moreadith ed altri (1984) esclusa l'ereditarietà mitocondriale e suggerivano either ereditarietà autosomica recessiva o a de novo dominante mutazione.

In una successivamente studio on tessuto from la stessa paziente, Moreadith ed altri (1987) trovarono che antisera contro complesso I immunoprecipitated NADH-ferricyanide riduttasi from the control ma non the della paziente mitocondri. Immunoprecipitation e SDS-PAGE del complesso I polipeptidi dimostrarono che most of the 25 polipeptidi comprising complesso I erano presenti nel affetti mitocondri. A più dettagliata analisi usando subunità selettiva antisera contro the main polipeptidi of the iron-proteina frammenti del complesso I mostrava una selettiva assenza of the 75- e 13-kD polipeptidi, suggerendo a carenza of almeno 2 polipeptidi comprising the iron-proteina frammento del complesso I. Moreadith ed altri (1987) ipotizzarono che il difetto genetico coinvolto trascrizione o traslazione of the polipeptidi, the trasporto di queste polipeptidi dentro i mitocondri, o il sito of assembly del complesso I.

Hoppel ed altri (1987) investigato a difetto mitocondriale in un maschio infante con fatale congenita acidosi lattica, alta lattato-to-piruvato ratio, ipotonia, e cardiomiopatia. I suoi sorella era morta con a simile disturbo. Resting consumo di ossigeno era 150% of controlli. Pathologic risultanze comprendevano aumentati numeri of scheletrici mitocondri muscolari (molte con proliferated, creste concentriche), cardiomegaly, grasso infiltrazione of the viscera, e spongy encefalopatia. Mitochondria dal fegato e biopsie muscolari ossidato NADH-collegato substrati a rates 20 to 50% of controlli, mentre succinato ossidazione by mitocondri muscolari era aumentati. Mitocondriale NADH deidrogenasi attività (complesso I) era 0 to 10% of controlli, mentre attività of altra electron trasporto complessi in correlata enzimi era normale. Hoppel ed altri (1987) suggerivano a familiare carenza di un componente della NADH deidrogenasi mitocondriale prossimale to the rotenone-sensibile site.

Wijburg ed altri (1989) riportarono a sibship born to sani first-cugino Moroccan genitori con 2 well-studiarono bambini con grave congenita acidosi lattica come pure 4 altri con a storia clinica compatibile con la stessa difetto. Treatment initially by artificial respirazione e peritoneal dialysis seguite successivamente by alta dosi of menadione effected a remarkable recupero. Nonostante the consanguineità dei genitori, Barth ed altri (1989) suggerivano che il difetto in questa famiglia coinvolto the genoma mitocondriale: esse rivelò a possibile delezione nel mitocondriale-codificata MTND3 proteina in scheletrici muscoli.

Slipetz ed altri (1991) studiarono 2 pazienti non imparentati con carenza del complesso I con differenti fenotipo. Una paziente aveva ipotonia, attacchi epilettici, e epatomegalia, e morì di acidosi lattica on day 13 di vita. Le analisi biochimiche del complesso I subunità mostrava assenza di un 20-kD proteina prevedeva to essere codificata dal genoma nucleare. Il attività del complesso I era 6% of control valori. L'altra bambino avevano marcato crescita e ritardo nello sviluppo, e mostrava alterata neurologici funzione e attacchi epilettici ad iniziare dall'età di 8 anni. Altre caratteristiche comprendevano ptosi, la perdita di udito neurosensoria, ipotonia, incoordination, e iporiflessia. Lievi facciali coarseness era anche osservata. No complesso I subunità anormalità Vennero trovate by immunoprecipitation o Western blot analisi, ma attività del complesso I era 15% of control valori.

Bentlage ed altri (1995) mostrava deficit of specifico complesso I proteina subunità in pazienti con carenza del complesso I.

Dionisi-Vici ed altri (1997) riportarono 2 infante fratelli e sorelle con fatale progressive macrocephaly e cardiomiopatia ipertrofica . L'insorgenza dei sintomi era a la fine of il primo month di vita con massive cervello rigonfiamento. La microscopia ottica mostrava estensive piccola-vaso proliferazione e gliosi. Il complesso I carenza venne trovata in colture di fibroblasti, scheletrici muscoli, e cuore muscoli.

Procaccio ed altri (1999) riportarono 2 pazienti non imparentati con fatale infantile acidosi lattica associata con carenza isolata del complesso I. Reexpression del complesso I subunità e recupero dell'attività del complesso I in pazienti' mitocondri dopo transnuclear complementazione by nuclei dalle cellule senza mitocondri enabled gli autori to infer the DNA nucleare origine of the difetti in entrambe pazienti. Pazienti 1 mostrava ridotta quantitativi of the 24- e 51-kD subunità e normale quantitativi di tutti l'altra investigato subunità. Pazienti 2 mostrava gravemente diminuita quantitativi di tutti the investigato subunità. Pazienti 1 svilupparono generalizzata ipotonia con scarsa gesticulation nel primo 24 ore di vita. By day 2, lui era molto floppy con scarsa risposta to dolorosa stimuli e necessario ventilatory assistenza. Epatica ingrandimento era notò, e chest x-rays mostrava slight cardiomegaly. Cranici ultrasonography mostrava cervello edema, e grave acidosi lattica venne trovata. Il paziente went dentro una profonda coma e morì a 11 giorni. Pazienti 2 vomited frequentemente nel primo 2 settimane di vita e a 5 settimane mostrava deterioramento of neurologici status con ipotonia, debolezza, e letargia. In il primo month, the head circonferenza venne notato to essere rapidamente aumentando from 33 to 40 cm. Computed tomographic scan mostrava una molto hypodense cervello con aumentati cervello volume e estensive cerebrale edema. Marked acidosi metabolica con hyperlactic acidemia Venne dimostrato. Nonostante intensive care, the neurologici state worsened rapidamente e cervello morte avveniva a 6 settimane di età. L'autopsia mostrava acute necrotizing encefalopatia, ma no cardiomiopatia ipertrofica .

In uno studio of 157 pazienti con catena respiratoria difetti, von Kleist-Retzow ed altri (1998) trovarono carenza del complesso I in 33% e combinata complesso I e IV carenza in un altra 28%. The main caratteristiche cliniche in questa series erano ipotonia troncale (36%), antenatal (20%) e postnatal (31%) crescita ritardo, cardiomiopatia (24%), encefalopatia (20%), e fegato failure (20%). Nessuna correlazione era trovate fra the tipo della catena respiratoria difetto e la presentazione clinica, ma complesso I e complesso I+IV deficienze erano significativamente più frequente in casi di cardiomiopatia (p meno del 0.01) e epatica failure (p meno del 0.05), rispettivamente. The sesso ratio era skewed verso maschi essendo affetti con carenza del complesso I. A alta rate of consanguineità dei genitori era osservata in complesso IV (20%) e complesso I+IV (28%) deficienze.

Loeffen ed altri (2000) retrospectively esaminarono clinica e biochimico caratteristiche of 27 pazienti, all dei quali presentarono in infanzia e giovane infanzia con isolata enzimatica carenza del complesso I stabilirono in cultured fibroblasti cutanei; comuni mutazioni patogene del mtDNA puntiformi e maggiore riarrangiamenti erano assenti. Fenotipo clinico comprendevano sindrome di Leigh in 7 pazienti, Leigh-like sindrome in 6, fatale infantile acidosi lattica in 3, neonatale cardiomiopatia con acidosi lattica in 3, macrocephaly con progressive leucodistrofia in 2, e a residuale gruppo of unspecified encefalomiopatia in 6, subdivided dentro progressive (in 4) e stabile (in 2) varianti.

I pazienti con Identified Le mutazioni in Nuclear-Encoded Geni

Schuelke ed altri (1999) riportarono 2 fratelli con carenza del complesso I causata da mutazioni nel NDUFV1 gene (161015.0001; 161015.0002). Gravidanza, delivery, e early infanzia erano normali in entrambe bambini. All'età di 5 mesi, esse presentarono con ripetuta vomito e svilupparono strabismo, progressive ipotonia muscolare, epilessia mioclonica, e psicomotorio regressione. Cranici la CT a scansione mostrava cervello atrofia. Lattato e piruvato concentrazioni in sangue e cerebrospinale liquidi erano innalzati. Isolated carenza del complesso I Venne dimostrato nei muscoli e colture di fibroblasti. The boys morì a 14 e 17 mesi from aspiration polmonite. Schuelke ed altri (1999) riportarono un altra bambino con carenza del complesso I e mutazione nel NDUFV1 gene (161015.0003). Caratteristiche comprendevano infantile epilessia mioclonica, spasticità, psicomotorio regressione, e macrocephaly. Serial cranial MRI scans mostrava cervello atrofia e a progressive macrocitica leucodistrofia. All'età di 10 anni, lei ebbe grave spasticità e cecità.

Benit ed altri (2001) riportarono un infante con carenza del complesso I causata da mutazioni nel NDUFV1 gene (161015.0004; 161015.0005). Era first hospitalized all'età di 1 anno per attacchi epilettici e moderatamente innalzati livelli of plasma lattato. Altre caratteristiche comprendevano atassia cerebellare, psicomotorio regressione, strabismo, e ptosi. Magnetic risonanza imaging mostrava cervello atrofia in multiple simmetrici aree di hyperintensity nel tronco cerebrale. He morì all'età di 3 anni di un acute episodio of acidosi metabolica.

Van den Heuvel ed altri (1998) riportarono un paziente con fatale multisystemic carenza del complesso I e mutazione omozigotica nel NDUFS4 gene (602694.0001). Egli aveva normale muscoli morfologia e a remarkably non specifica fatally progressive course senza aumentati concentrazioni del lattato in corpo fluids. He presentarono a 8 mesi di età con grave vomito, crescita insufficiente, e ipotonia. All'età di 13 mesi, he mostrava grave ritardo psicomotorio, convulsions, bradypnea, cianosi, ipotonia, e depressed riflessi tendinei. Cerebrale MRI mostrava generalizzata cervello atrofia e simmetrici anormalità dei gangli basali. He morì di cardiorespiratory failure all'età di 16 mesi.

Loeffen ed altri (2001) riportarono 3 famiglie non imparentate con carenza isolata del complesso I causata da mutazioni nel nucleare-codificata NDUFS2 gene (602985.0001-602985.0003). Le prime famiglia, which era consanguinee, avevano 2 affetti bambini. Le prime affetti bambino, a maschio, era normale fino ai 6 mesi di età quando he manifested neurologici regressione, con horizontal nistagmo e bilaterale atrofia muscolare con diminuita assiale muscoli tone. Brain CT mostrava bilaterale hypodensities del gangli basali, e echocardiogram mostrava ipertrofia ventricolare sinistra. He morì di apnea a 24 mesi di età. The terzo-born bambino, a femmine, avevano simile sintomi eccetto che esse presentarono precedenti e her deterioramento era faster. In the seconda famiglia, the affetti bambino avevano neonatale insorgenza di grave acidosi lattica e cardiomiopatia ipertrofica . Lei morì a 4 giorni di età. The terzo famiglia, which era consanguinee, avevano 4 bambini, 3 dei quali morì con a fenotipo clinico comprendenti crescita insufficiente, horizontal nistagmo, atassia, ipotonia, e pallore of the ottica discs. CT e MRI risultanze rivelarono hypodensity del gangli basali e mesencefalo.

Benit ed altri (2003) riportarono a maschio infante, born of consanguinee genitori di ascendenza africana, il quale aveva carenza del complesso I causata da mutazione nel NDUFV2 gene (600532.0002). He presentarono a 5 giorni di vita una cardiomiopatia ipertrofica , ipotonia troncale, e encefalopatia. Persistent iperlattatemia era osservata e he morì a 3 mesi di età. Due più giovane fratelli successivamente morì della cardiomiopatia ipertrofica in loro first anno di vita. Benit ed altri (2003) notarono che il fenotipo era simile to che descritte da Loeffen ed altri (2001) in pazienti con mutazioni nel NDUFS2 gene.

Benit ed altri (2004) riportarono di un ragazzo from Reunion Island con carenza del complesso I e caratteristiche della sindrome di Leigh causata da mutazioni nel NDUFS3 gene (603846.0001-603846.0002). The ragazzo's sviluppo psicomotorio era normale fino ai 9 anni di età, sebbene a singole episodio of febrile convulsions avveniva a 9 mesi di età e cifoscoliosi era stata notarono. Persistent stiff collo aveva sviluppato all'età di 9 anni. He gradualmente svilupparono grave assiale distonia con orale e pharyngeal motor disfunzione, disfagia, e a tetraparetic sindrome. A 10 anni di età, lieve elevation of CFS lattato era trovate. Il complesso I carenza era identificate by scheletrici biopsia muscolare. Due anni dopo, he svilupparono acute pancreatitis e grave respiratorio insufficienza. He morì 1.5 anni dopo dopo rapida multisistemico deterioramento.

In 2 pazienti non imparentati con carenza del complesso I mitocondriale, Kirby ed altri (2004) riportarono 2 pazienti non imparentati con carenza del complesso I causata da differenti omozigotica mutazioni nel NDUFS6 gene (603848.0001; 603848.0002). Entrambi pazienti avevano LETALE infantile mitocondriale MALATTIA con morte entro il primo 2 settimane di vita. Spiegel ed altri (2009) riportarono 2 infanti non imparentati, entrambe of Jewish Caucasus descent, con fatale infantile acidosi lattica risultante from grave carenza del complesso I dovuta ad una mutazione omozigotica nel NDUFS6 gene (C115Y; 603848.0003). Il attività del complesso I era about 50% o less nei muscoli biopsie. The Jewish popolazione of the Caucasus regione del centrale Asia è believed avere originated from southern Iran e è un geneticamente isolata comunità.

Martin ed altri (2005) riportarono a Spagnolo bambino con carenza del complesso I e caratteristiche della sindrome di Leigh causata da una mutazione omozigotica nel nucleare-codificata NDUFS1 gene (157655.0004). A 8.5 mesi di età, she era hospitalized per ricorrente vomito, ipotonia, e crescita ritardo. Altre risultanze comprendevano irritabilità, horizontal nistagmo, iperriflessia, e bilaterale lesioni nella sostanza nera e mesencefalo. C'era aumentati acido lattico nel siero e CSF. Suo status worsened e she morì all'età di 14 mesi. Un fratello più giovane con a simile quadro clinico morì all'età di 8 mesi. Studi biochimici mostrava che scheletrici muscoli attività del complesso I era ridotta to 25% normale valori.

Ogilvie ed altri (2005) riportarono un paziente con a grave infanzia-insorgenza progressive encefalopatia causata da mutazione nel gene codificante mimitin (609653.0001). Gli autori notarono che la presentazione clinica del paziente did non assomigliano che seen in sindrome di Leigh, nor did it assomigliano che della maggior parte altri pazienti con mitocondriale MALATTIA. Il paziente condividevano most of le caratteristiche diagnostic criteri per leucoencefalopatia con vanishing materia bianca (603896), which è causata da mutazioni in varie geni codificanti citosolica traslazione fattori. Ogilvie ed altri (2005) remarked che il fatto che no altri pazienti con mutazioni nel mimitin gene erano stati trovate può riflettere the lack of associazione di questo fenotipo clinico con mitocondriale MALATTIA.

In 2 non imparentati Spagnolo maschio pazienti con carenza del complesso I, Fernandez-Moreira ed altri (2007) identificarono hemizygous mutazioni nel NDUFA1 gene (300078.0001 e 300078.0002, rispettivamente). Una dei pazienti avevano a grave presentazione coerente con la sindrome di Leigh e early morte, e l'altra avevano ritardo nello sviluppo e epilessia mioclonica. Ereditarietà in 1 paziente era coerente con collegata a X dominante.

Berger ed altri (2008) riportarono 3 consanguinee famiglie of israeliani beduini origine nel quale 6 la prole avevano grave carenza del complesso I mitocondriale associata con a mutazione omozigotica nel NDUFA11 gene (612638.0001). Tre of the affetti bambini presentarono con a fatale infantile acidosi metabolica con morte fra le età di 6 e 40 giorni. Affected bambini in 1 famiglia sopravissuta beyond infanzia ma svilupparono grave encefalocardiomiopatia con cervello atrofia, no sviluppo motorio, e cardiomiopatia ipertrofica . I genitori di each famiglia did non recall any relazione fra the famiglie, ma analisi dell'aplotipo indicarono a founder effetto. RT-l'analisi PRC indicarono che la mutazione era a leaky mutazione, con a 2:1 ratio di tipo selvatico to normale trascritto in paziente fibroblasti. Berger ed altri (2008) ipotizzarono a modifier gene effetto o differential trascritto espressione in varie tessuti per spiegare the differenti clinica presentations osservata in queste famiglie.

Saada ed altri (2009) identificarono mutazioni nel NDUFAF3 gene (612911.0001-612911.0003) in 5 pazienti con grave carenza del complesso I. Tutti i pazienti morirono all'età di 6 mesi. Tre fratelli e sorelle nel primo famiglia presentarono similarmente con grave acidosi lattica. In una seconda famiglia, the infante era ipoattivi, sucked scarsamente, avevano macrocephaly, a debole cry, wide anteriore fontanel, e ipotonia assiale. Egli aveva anche intermittenti tonic movimenti e pallore of the ottica discs. A 3 mesi di età, non c'erano eye contact e marcato ipotonia assiale con vivaci riflessi tendinei. In il terzo famiglia, a figlia of non imparentati genitori di Jewish origine era affetti. Lei svilupparono attacchi epilettici mioclonici all'età di 3 mesi, e la MRI del cervello rivelarono diffuse cervello leukomalacia. Lei morì all'età di 6 mesi of insufficienza respiratoria. Il attività del complesso I era diminuita in cellule derivati da tutti i pazienti.

I pazienti con Identified Le mutazioni in Mitocondriale-Encoded Geni

Taylor ed altri (2001) riportarono a 42-anno-old man il quale ebbe l'insorgenza of emicrania sintomi associata con flashing lights in suo vision e destra braccio debolezza all'età di 24 anni. He successivamente svilupparono miocloni, attacchi epilettici, cognitive declino, atassia, neuropatia periferica, eye movimento anormalità, e atrofia ottica. La biopsia muscolare mostrò una deficit (40% of controlli) nell'attività del complesso I, ma no ragged-rosso fibre. A eteroplasmici 10191T-C transizione nel mitocondriale-codificata gene MTND3 (516002.0001) era identificate in suo scheletrici muscoli (77%) e sangue (14%), come pure in sua madre (3% in sangue) e 2 non affetti fratelli e sorelle (rintracciabile a malapena in sangue).

McFarland ed altri (2004) identificarono una mutazione nel gene MTND3 (516002.0001) in un paziente con infantile encefalopatia e carenza del complesso I. From nascita, lui era lethargic con ipotonia, ariflessia, e atrofia muscolare. Micrognathia e talipes equinovarus vennero notati.

Meulemans ed altri (2006) riportarono a 13-anno-old ragazzo con carenza combinata del complesso I mitocondriale e IV (220110) associata con una mutazione nel MTTN gene (590010.0003). Egli aveva a fenotipo complesso coinvolgenti multiple sistemi d'organo. Come a giovane bambino, he avevano crescita insufficiente, insufficienza renale, e ritardo mentale. He successivamente sviluppò atassia progressiva, debolezza muscolare, attacchi epilettici, e aumentati lattato serico e nel CSF. Brain CT scan mostrava calcificazioni dei gangli basali. Mitocondriale carico mutazionale nel della paziente scheletrici muscoli e fibroblasti era 97% e 50%, rispettivamente.

Sugiana ed altri (2008) riportarono a maschio infante, born of consanguinee Egyptian genitori, con LETALE neonatale carenza del complesso I dovuta a mutazione omozigotica nel C20ORF7 gene (612360.0001). Egli aveva intrauterine crescita ritardo, minor facciali dismorfismo, insolito capelli patterning, anormale dita dei piedi, e a piccola sacral buca. Cerebrale ultrasound mostrava agenesis of the corpo calloso e ventricolare settazione. Egli aveva anche a congenita sinistra ernia diaframmatica, adrenale insufficienza, e aumentati lattato nel sangue e CSF. He morì di cardiorespiratory arresto dovuta a progressive acidosi lattica on day 7. Prenatal diagnosi identificarono 2 addizionali affetti fetuses in successivo gravidanze.

Musumeci ed altri (2000) studiarono una 43-anno-old man, originalmente riportata da Bet ed altri (1990), il quale aveva complained di grave intolleranza all'esercizio e mialgia since infanzia. A eteroplasmici 7-bp inversion era trovate nel gene MTND1 (516000.0009) morfologici e studi biochimici dei muscoli mostrava 40% ragged-rosso fibre ed una approssimativamente 40% riduzione dell'attività del complesso I coerente con carenza del complesso I. All'età di 43 anni, he still complained of intolleranza all'esercizio; esaminazione neurologica mostrava lieve prossimale arto debolezza ma era otherwise normale. I suoi storia famigliare era noncontributory. La madre era viva e avevano sempre been a molto attiva person. Blakely ed altri (2006) riportarono a femmine infante con la stessa 7-bp inversion nel gene MTND1 descritte da Musumeci ed altri (2000). Comunque, the infante avevano a much più grave fenotipo e morì all'età di 1 month con marcato biventricolare ipertrofia, aortic coarctation, e grave acidosi lattica. La mutazione era presente a alti livelli in numerosi tessuti comprendenti il cuore (85%), muscoli (84%), fegato (87%), e cultured fibroblasti cutanei (70%). Il attività del complesso I era stimarono to essere 24% of control valori. Non c'erano prove della mutazione o respiratorio difetto nel complesso I in un biopsia muscolare della madre della paziente. Blakely ed altri (2006) notarono che loro risultanze illustrated the enormous fenotipiche diversity che exists fra mutazioni patogene del mtDNA e reemphasized the need per appropriate genetico counseling per famiglie affetti by mtDNA MALATTIA.

Gestione clinica

 

Bar-Meir ed altri (2001) studiarono the effetti of agenti comunemente usata nel trattamento del carenza del complesso I mitocondriale in fibroblasti da un paziente con a mutazione omozigotica nel NDUFS2 gene (602985.0001). Essi osservata marcato miglioramento con riboflavin, which quasi normalized the ATP produzione.

Genetica molecolare

 

Smeitink e van den Heuvel (1999) rividero the nucleare gene mutazioni che era stata identificate in pazienti con carenza isolata del complesso I. These comprendevano a 5-bp duplicazione nel NDUFS4 gene (602694.0001), a doppia mutazione nel NDUFS8 gene (P79L, R102H; vedi 602141.0001), una mutazione nel NDUFS7 gene (V122M; 601825.0001), e 2 mutazioni nel NDUFV1 gene: a doppia mutazione (R59X, T423M; vedi 161015.0001) e a singole-aminoacido sostituzione (A341V; 161015.0003).

In un paziente con a grave progressive forma di encefalopatia, Ogilvie ed altri (2005) identificarono a mutazione omozigotica nel B17.2L gene (609653.0001).

Genotipo/Fenotipo Correlazioni

 

Le mutazioni nel nucleare-codificata geni NDUFS1, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, e NDUFV1 risultato in neurologici MALATTIAs, mostly sindrome di Leigh o Leigh-like sindrome. Le mutazioni in NDUFS2 e NDUFV2 erano stati associata una cardiomiopatia ipertrofica e encefalomiopatia. Le mutazioni nel mitocondriale-codificata geni sono associata con a ampia varietà of sintomi clinici, nella gamma from organi-specifico to multisistemico MALATTIAs (Benit ed altri, 2004).

Modello animale

 

The laboratorio of Scheffler (DeFrancesco ed altri, 1976; Ditta ed altri, 1976; Breen e Scheffler, 1979; Soderberg ed altri, 1979) descrissero numerosi respirazione-carenza mutanti of cinese hamster cellule in culture. All depended on an ample supply of glucosio nel medium to sustain a alta rate of glycolysis. When galactose era sostituito per glucosio, the mutanti morì. Questo property venne usato to sort about 3 dozen mutanti dentro 7 complementazione gruppi (Soderberg ed altri, 1979). Whitfield ed altri (1981) e Haiti ed altri (1981) anche identificarono gal-minus mutanti in cinese hamster cellule che avevano un difetto nel electron-trasporto catena. Specifically, numerosi of the complementazione gruppi apparivano to essere difettosi in complesso I della catena di trasporto degli elettroni. Day e Scheffler (1982) riportarono che alcuni di queste complementazione gruppi erano collegata a X nel hamster e topo. Il gene locus (-i) era symbolized 'res.' A least uno complementazione gruppo era trovate to essere autosomica.

Qi ed altri (2004) create a topo modello di grave carenza del complesso I by targeted distruzione del mRNA di un complesso I subunità, Ndufa1 (300078), usando ribozymes. In vitro attività del complesso I era ridotta by più che 80%, e reattive ossigeno specie erano aumentati by 21 to 24% in cellule from affetti topo. The topo mostrava danno to the ottica nervo e retina. Adeno-associata virale delivery of the umani SOD2 gene (147460) produceva in suppression of ottica nervo degenerazione e rescue of retiniche ganglio cellule. Le risultanze suggerivano che reattive ossigeno specie contribuiva to retiniche morte cellulare e ottica nervo danno in topo con carenza del complesso I e che espressione of SOD2 attenuated the MALATTIA processo.

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