OMIM 214100 - Sindrome di Zellweger; ZS

Altre denominazioni e acronimi
CEREBROHEPATORENAL SINDROME
CHR SINDROME
ZWS

Locus della mappa genica 1p36.2, 1q22, 12p13.3, 7q21-q22, 6q23-q24, 1p36.32, 2p15, 22q11.21

TESTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché la sindrome di Zellweger fenotipo è causata da una mutazione in una dei numerosi differenti geni coinvolti nella biogenesi dei perossisomi, per es., la perossina-1 (PEX1; 602136), perossina-2 (PEX2; 170993), perossina-3 (PEX3; 603164), perossina-5 (PEX5; 600414), perossina-6 (PEX6; 601498), perossina-12 (PEX12; 601758), perossina-14 (PEX14; 601791), e perossina-26 (PEX26; 608666). In aggiunta to queste biochimicamente e geneticamente definirono loci, il quale mappa to cromosomi 1 (PEX14), 7q21 (PEX1), 8q (PEX2), 6q (PEX3), 12 (PEX5), e 6p (PEX6), a sindrome di Zellweger locus on 7q11 è sospettata sulla base di cromosomica aberrations (vedi later).

Bowen ed altri (1964) comprendenti Zellweger descrissero 2 famiglie, ognuna con 1 fratello e sorella il quale mostravano un insolita malformazione sindrome. (Vedere 211200.) Smith ed altri (1965) descrissero a caucasico fratello e sorella il quale morì a 8 e 10 settimane dalla nascita con aberrant sviluppo del cranio, faccia, orecchie, occhi, mani e piedi, reni policistici con adeguata funzionale renale parenchima e intraepatica biliare disgenesi. Jaundice sviluppò prima morte. The cariotipo era normale. Passarge e McAdams (1967) descrissero 5 sorelle fuori di un sibship di 13 con gravi, generalizzata ipotonia e assenza Moro risposta, caratteristiche craniofacciali anormalità, corticali renale cisti e epatomegalia. Il cervello in 2, studiati istologicamente, mostrò sudanofilica leucodistrofia. Gli autori considerati questo essere lo stesso entità come che riportarono da Smith ed altri (1965) e perhaps lo stesso come che descrissero by Bowen ed altri (1964). Essi proposero cerebroepatorenale sindrome come un appropriate designation. Opitz ed altri (1969) descrissero ulteriori casi, suggeriva che solo 1 del 2 sets di fratelli e sorelle riportarono da Bowen ed altri (1964)(the pair contribuiva by Zellweger) aveva the cerebroepatorenale sindrome, suggeriva the eponymic designation sindrome di Zellweger, e made l'importante osservazione che serico ferro livello e ferro legame capacità erano alta in uno ben-studiati case e should provide un easy metodo per diagnosi di questo disturbo. A difetto nei placentale ferro trasferimento meccanismo era postularono. Chondral calcificazioni, most marcata nei patellas, è a caratteristica puntarono fuori by Poznanski ed altri (1970). Lo scambio è in qualche modo simili che di chondrodystrophia calcificans congenita. Patton ed altri (1972) descrissero 2 casi con the aggiuntivi caratteristica di thymic anomalie. Abnormalities di ferro metabolismo non erano presente. Zung ed altri (1990) suggeriva che questo disturbo è insolitamente frequente tra Karaites in Israel. In aggiunta to dysmyelination ci sono anche neuronici migrazione derangements causante in microgyria/pachygyria, heterotopias, e dysplasias del inferiore olive. Nakai ed altri (1995) descrissero ritrovamenti alla MRI del cervello dalla a paziente il cui cellule erano mostrato to appartengono to complementazione gruppo B (complementazione gruppo 7 nei American nomenclature). The MRI mostrò marcata colpocephaly, pachygyria nei perisylvian regioni, e lieve danneggiamento di myelination nei pachygyric area.

Goldfischer ed altri (1973) presentarono prove di anormalità in perossisomi e mitocondri, le due organelli principally concerned con cellulare respirazione. In fegato biopsies, microscopia elettronica mostra anormalità mitocondriali (Mathis ed altri, 1978). Danks ed altri (1975) trovò elevato livelli di pipecolic acido in sangue e urine e suggeriva che a difetto in metabolismo di pipecolic acido potessero essere alla radice del disturbo. (Piperidine, a prodotta di pipecolic acido, è coinvolti in hibernation.) Volpe e Adams (1972) puntarono to a disturbo in neuronici migrazione. Pathologic ritrovamenti erano presentarono by Friedman ed altri (1980). I risultati di Hanson ed altri (1979) sostennero l'ipotesi di difettoso mitocondriali ossidazione nei sindrome di Zellweger (vedi later per disproof). Arneson e Ward (1981) studiati hyperpipecolic acido nei sindrome di Zellweger. The main prove che collegato CHR sindrome to perossisomica patologia era the dimostrazione che queste organelli erano assenza nei livers di 3 pazienti (Versmold ed altri, 1977). Very-acidi grassi a catena lunga, il quale sono solitamente ossidata in perossisomi, venne trovato to accumulate in cellule coltivate di pazienti con CHR sindrome (Brown ed altri, 1982)--a caratteristica condividevano by neonatale adrenoleucodistrofia (202370). By administering tritiated prostaglandin F(2-alfa) to un infante sofferenze dalla sindrome di Zellweger, Diczfalusy ed altri (1991) trovò che il paziente escreti considerabilmente meno polar metaboliti di prostaglandin nei urine che did soggetti di controllo. Il maggiore urinaria metabolita trovò in soggetti di controllo era quasi assenza nei urine dalla Zellweger paziente. The studi indicavano che perossisomica ossidazione beta è di maggiore importanza per in vivo catena accorciamento di prostaglandins.

Minor opacities nei oculare lenses in eterozigoti erano descrissero by Hittner ed altri (1981). The tipiche facies includeva a alta, prominente forehead. Govaerts ed altri (1982) riportarono osservazioni on 16 pazienti (13 male, 3 donna) dei quali 5 sopravissute beyond età 2 anni. Ten morì prima the età di 8 mesi. C'erano 3 coppie di fratelli e sorelle. I genitori erano correlato in 1 caso. Coerente ritrovamenti erano elevato pipecolic acido in serico e liquido cerebrospinale, anormalità di bile acidi, e aumentava escrezione urinaria di p-OH-phenyl-lattato. Sebbene escrezione di pipecolic acido nei urine non era sempre elevato, the DL-pipecolic acido loading test era sempre anormalità. Essi subscribed al notion che the basici difetto è assenza o funzionale disturbance di perossisomi. Molti (o tutti ) casi di hyperpipecolatemia (239400) può essere casi di sindrome di Zellweger. Dancis e Hutzler (1986) conclusero che hyperpipecolatemia develops postpartum; che plasma pipecolic acido concentrazione may non be diagnostica precoce in vita; e che the hyperpipecolatemia gioca no etiologic ruolo nei maggiore manifestazioni di Zellweger malattia. Measurements di plasma pipecolic acido in famigliare iperlisinemia dimostrarono che considerable aumento in questo substance possono essere tolerated senza evidente clinica effetto. (Pipecolic acido è a minor degradative prodotta di lisina.)

Erdem ed altri (1995) riportarono the autopsia finding di intestinale lymphangiectasia in questo disturbo. Il paziente era a turchi 11-giorno-old ragazza il cui genitori erano primi cugini.

Heymans ed altri (1983) mostrò che tessuti di 5 infanti che morì con sindrome di Zellweger contenevano meno di 10% del livelli normali di phosphatidylethanolamine plasmalogen, a maggiore fosfolipidica di cellule membrane. Key enzimi nei sintesi di plasmalogens sono conosciute essere localizzate esclusivamente nei perossisomi. Moser ed altri (1984) dimostrarono a 5-fold o più grande aumento di molto-acidi grassi a catena lunga livelli, particolarmente hexacosanoic acido (C26:0) e hexacosenoic acido (C26:1), in plasma e fibroblasti cutanei coltivati in 35 pazienti. Similar ritrovamenti in coltivati amniocytes permitted diagnosi prenatale. L'ossidazione di molto-acidi grassi a catena lunga, il quale normalmente takes place in perossisomi, era insufficiente in homogenates di fibroblasti cutanei coltivati e amniocytes. Queste ritrovamenti estendeva l'osservazione che la sindrome di Zellweger è a perossisomico disturbo, come è adrenoleucodistrofia (202370, 300100). Nel latter malattia the modello di eccesso molto-acidi grassi a catena lunga è differenti e il fegato perossisomi sono normale in comparsa (ma assenza in sindrome di Zellweger). Peroxisomes contengono over 40 enzimi. Santos ed altri (1985) mostrò che Zellweger fibroblasti anche fail to mostra perossisomi trovò in normale fibroblasti. Inoltre, catalase e grassi acil-CoA ossidasi, sebbene presente, behave come citosolico enzimi. Essi interpreted queste ritrovamenti to indicate che il difetto in sindrome di Zellweger risiede nei assemblaggio del perossisomici constituents.

According to Moser (1986), 5 enzimatico difetti sono state dimostrarono o dedotta in sindrome di Zellweger. Nessuno può essere the primaria difetto. The 5 sono: dihydroxyacetone fosfato acyltransferase (coinvolti in sintesi di plasmalogen); perossisomica ossidazione beta degli acidi grassi (stesso come in adrenoleucodistrofia; 300100); phytanic acido ossidasi (stesso come in Refsum sindrome; 266500); degradazione di pipecolic acido; e processing di bile acido intermedi. Wilson ed altri (1986) usato misurazione di dihydroxyacetone fosfato acyltransferase, a perossisomici enzimi, come a diagnostica metodo in ZS. Bleeker-Wagemakers ed altri (1986) riportarono a 13-anno-old ragazza con clinica e biochimiche caratteristiche coerenti con sindrome di Zellweger. Lei aveva gravi ritardo mentale, tapetoretinal degenerazione, e perdita di udito neurosensoria. In reporting accumulazione di molto-acidi grassi a catena lunga in queste disturbi, Poulos ed altri (1986) commentarono che in sindrome di Zellweger e possibly in infantile Refsum sindrome (266510), il difetto in ossidazione beta può essere secondaria to a primaria difetto nei struttura e/o funzione di perossisomi, mentre in collegata a X adrenoleucodistrofia it risiede in a percorso specifici per ossidazione di molto-acidi grassi a catena lunga. Sturk ed altri (1987) trovò che piastrine-attivando fattore (PAF) era assenza in 2 Zellweger pazienti e gravemente ridotta in a terzo. In tutti e 3 pazienti, comunque, the thrombin-indotta terzo meccanismo di piastrine aggregazione era presente, indicando che PAF may non be the mediator del terzo percorso. PAF sintesi è stata riportarono dalla stimolazione di un grande diversity di cellule tipi. PAF è un alkoxyether simili the plasmalogens. Wanders ed altri (1987) presentarono prove che perossisomi contengono come minimo per 2 acidi grassi-attivando enzimi sistemi, uno che attiva lunga catena acidi grassi come palmitato, e a seconda che è responsabili per the attivazione di molto-acidi grassi a catena lunga come lignocerate e cerotate. The perossisomica ossidazione di tutti e 3 acidi grassi substrati è marcatamente carente in fibroblasti dalla pazienti con sindrome di Zellweger, neonatale adrenoleucodistrofia, e infantile Refsum malattia, in accordance con the carenza di perossisomi in questi pazienti. In fibroblasti dalla pazienti con collegata a X adrenoleucodistrofia, the perossisomica ossidazione di lignocerate e cerotate è insufficiente, ma non che di palmitato. Very lunga catena acidi grassi sintetasi è presente non solo in perossisomi ma anche in microsomes. The prove led Wanders ed altri (1987) to conclude che collegata a X adrenoleucodistrofia è causata da carenza di perossisomici molto-catena lunga grassi acil-CoA sintetasi. Santos ed altri (1988) dimostrarono che sebbene perossisomi sono apparentemente missing in sindrome di Zellweger, perossisomica membrane proteine possono essere identificarono by immunofluorescence microscopia. In controllo fibroblasti, perossisomi appariva come piccole dots. In Zellweger fibroblasti, the perossisomica membrane proteine erano localizzate in insolita empty membrane strutture di più grandi dimensione. Santos ed altri (1988) suggeriva, perciò, che the primaria difetto è nei meccanismo per importazione di matrice proteine. Pristanic acido è il prodotto del primo passo nei degradazione di phytanic acido. Entrambi phytanic acido e pristanic acido accumulate in ZS. Wanders ed altri (1990) dimostrarono che la causa del accumulazione è carenza di pristanoyl-CoA ossidasi. In questo way the precedentemente held view che pristanic acido ossidazione beta insorse nei mitocondri era disproved. Aikawa ed altri (1991) presentarono prove per l'esistenza di bassa-densità catalase-contenente particles in entrambi normale e sindrome di Zellweger fibroblasti. Pertanto, catalase è non free nei citosol di sindrome di Zellweger fibroblasti come comunemente pensarono, ma in particles (W particles). Aikawa ed altri (1991) trovò che L-alfa-hydroxyacid ossidasi, un altro perossisomica matrice enzimi, è presente anche in W particles derivata dalla normale e sindrome di Zellweger fibroblasti. Mayatepek ed altri (1993) trovò che escrezione urinaria di leukotriene E4 (LTE4) e N-acetyl-LTE4, relative to creatinine, era aumentava più che 10 volte in 8 pazienti con sindrome di Zellweger in comparazione to sano infanti. The aumentava livelli di queste biologically attivo, proinflammatory mediators potessero essere di patofisiologiche importanza in questo disturbo. Inoltre, the pronunciato escrezione urinaria di omega-carboxy-LTE4, omega-carboxy-LTB4, e LTB4 può essere di diagnostica valore.

Brul ed altri (1988) usato complementazione analisi dopo cellule somatiche fusione to studi the genetici relazioni tra vari disturbi con simultanea danneggiamento dei numerosi perossisomiche funzioni. Come un indice di complementazione esse usato l'attività di acil-coenzima A:dihydroxyacetonephosphate acyltransferase, il quale è carente in queste malattie. In alcuni di queste malattie perossisomi sono carente e catalase è presente nei citosol, so che la comparsa di particle-legame catalase could anche be usato come un indice di complementazione. A least 5 complementazione gruppi erano identificarono: (1) the rhizomelic forma di chondrodysplasia punctata (215100); (2) uno forma della sindrome di Zellweger (4 pazienti), the infantile forma di Refsum malattia, e hyperpipecolic acidemia; (3) a seconda forma della sindrome di Zellweger (1 paziente); (4) the neonatale forma di adrenoleucodistrofia; e (5) a terzo forma della sindrome di Zellweger (1 paziente). Poll-The ed altri (1989) did complementazione studi usando la produzione di (14)CO(2) dalla esogena labeled phytanic acido in fibroblasti monolayers dalla pazienti con classica Refsum malattia e perossisomici disturbi. Absence di complementazione venne trovata fra sindrome di Zellweger e infantile Refsum malattia dopo polyethylene glycol fusione sulle cellule dalla pazienti con le due disturbi. Classic Refsum malattia, rhizomelic chondrodysplasia punctata, e neonatale adrenoleucodistrofia tutti complementati uno un altro e complementati sindrome di Zellweger o infantile Refsum malattia lines. Quattro complementazione gruppi erano riconosceva, corrispondente, perhaps, to classica Refsum malattia, rhizomelic chondrodysplasia punctata, sindrome di Zellweger e infantile Refsum malattia, e neonatale adrenoleucodistrofia. From le caratteristiche di queste malattie con carente phytanic acido degradazione, it would appaiono che the 4 complementazione gruppi reflect the coinvolgimento di un least 4 geni in phytanic acido alfa-ossidazione: a gene per the enzimi phytanic acido alfa-hydroxylase (probabilmente mitocondriali), coinvolti in classica Refsum malattia; a gene per a regolatoria fattore per l'espressione di phytanic acido alfa-decarbossilazione attività e 2 membrane-legame perossisomici enzimi coinvolti nei sintesi di plasmalogens; e 2 geni per the assemblaggio di funzionale perossisomi e/o importazione di proteine dentro perossisomi. perossisomiche proteine sono probabilmente sintetizzate on 3 poliribosomi e most sono importate nella loro mature forma dentro preesistenti perossisomi. New perossisomi appaiono to forma by division di preesistenti perossisomi. perossisomica ossidazione beta enzimi proteine può essere sintetizzate normalmente in perossisomici disturbi nel quale perossisomi sono non rintracciabile, ma esse sono degradava rapidamente dovuta alla assenza di funzionamento perossisomi o a carenza di un specifici proteina richiesto per l'importazione di proteine dentro perossisomi. Lazarow ed altri (1988) mostrò che in homogenates di sindrome di Zellweger amniocytes, catalase remains nei supernatant on sedimentation, mentre in normale cellule, catalase sediments con the perossisomi. The differenza era unambiguous e reproducible e fornirono a semplici metodo per diagnosi prenatale.

Wanders ed altri (1990) compararono the enzymic organizzazione del mitocondriali e perossisomica ossidazione beta sistemi e classificata the errori congeniti di perossisomica ossidazione beta. Their gruppo A comprised the perossisomi carenza disturbi, o, come Lazarow e Moser (1989) chiamato them, the disturbi della biogenesi dei perossisomi. sindrome di Zellweger era the prototype.

Naritomi ed altri (1988) trovò a microdeletion di cromosoma 7 in un infante con sindrome di Zellweger. La delezione coinvolti 7q11.12-q11.23. Essi suggeriva che the Zellweger gene è situato in questo regione. Naritomi ed altri (1989) riportarono a seconda case di sindrome di Zellweger con una riarrangiamento di cromosoma 7: a pericentric inversione, inv(7)(p12q11.23). Essi suggeriva che questo confirms l'assegnamento to 7q11, probabilmente 7q11.23.

In generale termini, la biogenesi dei perossisomi disturbi (PBDs) fall dentro 4 fenotipiche classi. Tre di queste--sindrome di Zellweger, neonatale adrenoleucodistrofia, e infantile Refsum malattia--forma a spettro di sovrapponenti caratteristiche con il più gravi essendo la sindrome di Zellweger e the least gravi infantile Refsum malattia. Questo continuum è riferiti to come la sindrome di Zellweger spettro e includeva pazienti dalla come minimo per 10 complementazione gruppi (Moser ed altri, 1995). Rhizomelic chondrodysplasia punctata (RCDP; 215100) è a distinto PBD fenotipo e in nearly tutti casi risultati dalla mutazioni nei PEX7 gene, il quale codifica perossina-7, the PTS2 recettore. Rarely, the RCDP fenotipo risultati dalla carenza isolata di o alkyl dihydroxyacetone fosfato sintetasi (600121) o dihydroxyacetone fosfato acyltransferase (222765). The latter 2 geni codificano perossisomici enzimi coinvolti nei biosintesi di plasmalogens.

Muntau ed altri (2000) identificarono mutazioni nei PEX3 gene in 2 pazienti con sindrome di Zellweger di complementazione gruppo G; vedere 603164.0001 e 603164.0002. I pazienti erano male infanti dalla non imparentati consanguinee olandese e famiglie italiane. Un mostrò marcata ipotonia muscolare alla nascita. Dysmorphic caratteristiche comprendevano hypertelorism, prominente epicanthic folds, e a alta, broad forehead con round faccia. Seizures sviluppò on giorno 1 ma erano controllata con trattamento. His condizione si deteriorava rapidamente, con morte all'età di 4 mesi. The altri paziente era cyanotic e marcatamente ipotonico alla nascita con assenza riflessi tendinei profondi. He aveva a prominente midface ed una antimongoloid slant del palpebral fissures, oculare hypertelorism, piccole bassa-set orecchie, a prominente nose, e a palato arcuato alto. Il paziente morì all'età di 19 giorni. A fratello era stata similmente affetti e morì all'età di 15 giorni.

Van Woerden ed altri (2006) rivedendo the medical charts di 31 olandese Zellweger spettro disturbo pazienti con prolungato sopravvivenza (più grande che 1 anno). urinario oxylate escrezione era determinati in 23 e glycolate in 22 pazienti. Hyperoxaluria era presente in 19 (83%) e hyperglycolic aciduria in 14 (64%). Pyridoxine trattamento in 6 pazienti did non reduce the oxalate escrezione, come in alcuni pazienti con primaria hyperoxaluria tipo 1 (259900). Renal coinvolgimento con urolithiasis e nephrocalcinosis era presente in 5, della quale 1 sviluppò fine-stadio malattia renale. Van Woerden ed altri (2006) conclusero che la presenza di hyperoxaluria, potenzialmente portante to gravi renale coinvolgimento, era statisticamente significantemente correlata con la gravità di neurologiche disfunzione, e che Zellweger spettro disturbo pazienti dovrebbe essere vagliati by urinalysis per hyperoxaluria e renale ultrasuoni per nephrocalcinosis in order to take timely measures to prevent renale insufficienza.

Huybrechts ed altri (2008) riportarono a Pakistani ragazzo con sindrome di Zellweger causate by a omozigote delezione nei PEX14 gene (601791.0002). Il ragazzo era stato concepito by fertilizzazione in vitro e era nato a 36 settimana di gestazione. Dopo mostrando prolungato neonatale hyperbilirubinemia, he presentarono a 3 mesi di età con icterus, ipotonia assiale, e epatomegalia. Dysmorphic caratteristiche comprendevano slight dolichocephaly, triangular faccia, e grande fontanel. metabolica screening mostrò aumentava lunga catena acidi grassi e ipochetotica aciduria dicarbossilica. Ulteriori studi mostrò gravi epatici parenchymatic distruzione e cholestasis e a polymicrogyria-tipo di corticali dello sviluppo abnormalies. All'età di 21 mesi, he aveva perse la visione e aveva no spontanei movimenti. Family storia rilevarono che la madre aveva a mentalmente ritardato sib e a sorella con 3 fanciulli il quale tutti morì prima età 1 anno.

MODELLO ANIMALE

Usando gene targeting, Li ed altri (2002) generata topo mancanti la biogenesi dei perossisomi fattore 11B (Pex11b; 603867). Mouse modelli generata by distruzione di Pex5 (600414) o Pex2 (170993), Pex11b topi knockout mostravano molti patologici hallmarks simili a sindrome di Zellweger topo modelli generata by distruzione di Pex5 o Pex2, comprendenti a neuronici migrazione difetto, aumentata neuronici apoptosi, a ritardo neello sviluppo, l'ipotonia neonatale, e neonatale letalità. Comunque, Pex11b-carente topo did non mostrano the perossisomici enzimi importazione difetti che sono the cellulare hallmarks di questo malattia. I risultati dimostrarono che le caratteristiche neuropatologiche di sindrome di Zellweger can avvengono senza perossisomici enzimi mislocalization e challenged modelli di sindrome di Zellweger patogenesi. Li ed altri (2002) conclusero che Pex11b carenza rappresenta un nuovo perossisomico disturbo che mimics maggiore neurologiche e dello sviluppo patologici caratteristiche di sindrome di Zellweger ma lacks molti della suo cellulare e biochimiche caratteristiche.

VEDI ANCHE

Barth ed altri (1985); Brun ed altri (1978); Gilchrist ed altri (1975); Gustafsson ed altri (1983); Kase ed altri (1985); Kase ed altri (1985); Kelley (1983); Kelley e Corkey (1983); Lazarow ed altri (1986); Sarnat ed altri (1983); Schrakamp ed altri (1985); Taylor ed altri (1969); Trijbels ed altri (1981); Wanders ed altri (1986); Wanders ed altri (1990)

RIFERIMENTI

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COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornato : 10/2/2008
Ada Hamosh - aggiornato : 6/28/2007
Victor A. McKusick - aggiornato : 6/15/2004
Dawn Watkins-Chow - aggiornato : 8/23/2002
George E. Tiller - aggiornato : 10/26/2000
David Valle - edited : 23 giugno 1997
Orest Hurko - aggiornato : 3 aprile 1996

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 3 giugno 1986

REVISIONI

wwang : 10/8/2008
ckniffin : 10/2/2008
alopez : 7/6/2007
terry : 6/28/2007
terry : 4/6/2005
tkritzer : 7/20/2004
ckniffin : 6/16/2004
terry : 6/15/2004
carol : 6/25/2003
tkritzer : 2/5/2003
tkritzer : 8/23/2002
carol : 11/2/2000
carol : 11/2/2000
mcapotos : 10/26/2000
carol : 10/24/2000
terry : 10/17/2000
terry : 4 giugno 1998
mark : 12/1/1997
terry : 26 novembre 1997
mark : 23 giugno 1997
joanna : 23 giugno 1997
mark : 5/5/1997
terry : 15 aprile 1996
mark : 3 aprile 1996
terry : 3/23/1996
mark : 10/11/1995
davew : 8/19/1994
jason : 6/24/1994
carol : 5/3/1994
warfield : 4/15/1994
mimadm : 4/14/1994