*193245
CANALE ANIONICO 2 DIPENDENTE DAL VOLTAGGIO; VDAC2

Locus della mappa genica 10q22

TESTO

CLONAZIONI

Il canale anionico dipendente dal voltaggio (VDAC) della membrana esterna mitocondriale, una piccola abbondante proteina trovata in tutte le forme eucariotiche, forma un poro controllato dal voltaggio se incorporato dentro i piani della bilamina lipidica. Il VDAC è anche il sito del legame degli enzimi metabolici esochinasi e glicerolo chinasi ai mitocondri il che può avere un significato nell'interazione regolatoria metabolica. Blachly-Dyson ed altri (1993) identificarono e caratterizzarono 2 cDNA umani codificanti omologhi ai VDAC. Per confermare la funzione del VDAC, ogni proteina umana veniva espressa nel lievito mancante del gene VDAC endogeno. La proteina umana isolata dai mitocondri del lievito formava canali con i caratteristici aspetti del VDAC una volta incorporata dentro i piani della bilamina lipidica. Inoltre, l'espressione della proteina umana complementava i difetti fenotipici associati con l'eliminazione dei gene VDAC di tipo endogeno nei ceppi di lievito. I mitocondri che esprimevano VDAC1 (604492) erano capaci di legarsi specificamente alle esochinasi, mentre i mitocondri esprimenti VDAC2 legavano solo alle esochinasi a livello del retroterra. Ogni cDNA umano era espresso essenzialmente in tutte le linee cellulari e tessuti umani esaminati. Huizing ed altri (1998) studiarono la distribuzione tissutale umana dei portatori di metaboliti mitocondriali transmembranici con analisi Northern e Western blot. Il VDAC2 appariva essere espresso solo nel cuore.

FUNZIONE GENICA

Cheng ed altri (2003) trovarono che la possibilità di realizzare cellule con complessi fra BAK (600516) e la proteina VDAC2 della membrana mitocondriale esterna, una isoforma di VDAC presente in scarso quantitativo e che interagisce specificamente con la conformazione inattiva di BAK. Le cellule carente in VDAC2, ma non le cellule mancanti del più abbondante VDAC1 esibivano un aumento della oligomerizzazione con BAK ed erano più suscettibili alla morte apoptotica. Al contrario, la sovraespressione del VDAC2 preveniva selettivamente l'attivazione del BAK ed inibiva il percorso apoptotico mitocondriale. I segnali per la morte attivano  'solo le molecole BH3' tipo le tBID (601997), BIM (603827), o BAD (603167), le quali spiazzano il VDAC2 dal BAK, abilitando l'omooligomerizzazione del BAK e l'apoptosi. Perciò, Cheng ed altri (2003) conclusero che il VDAC2, un isoforma ristretta ai mammiferi, regola l'attività del BAK e fornisce una connessione fra la fisiologia mitocondriale ed il cuore del percorso apoptotico.

Yogoda ed altri (2007) descrissero il meccanismo di azione dell'agente antitumore selettivo erastina, comprendente la segnalazione di percorso RAS-RAF-MEK funzionante nella proliferazione, differenziazione, e sopravvivenza cellulare. L'erastina esibisce la più grande letalità nelle cellule di tumore umano portando mutazioni negli oncogeni HRAS (190020), KRAS (190070), o BRAF (164757). Usando la purificazione per affinità e spettrometria di massa, Yogoda ed altri (2007) scoprirono che l'erastina agisce attraverso i canali anionici dipendenti dal voltaggio mitocondriali (VDACs), un nuovo obiettivo per i farmaci anticancro. Yogoda ed altri (2007) mostrava che il trattamento delle cellule con erastina portavano l'oncogenico RAS a causare l'apparenza di specie ossidative specie e susseguente morte attraverso un meccanismo ossidativo, non apoptotico. La soppressione di VDAC2 o VDAC3 mediante interferenza con RNA (610029) causava resistenza alla erastina, implicatindo queste 2 isoforme di VDAC nel meccanismo di azione della erastina. Ancor più, usando mitocondri purificati esprimenti una singola isoforma di VDAC, Yogoda ed altri (2007) trovarono che la erastina altera la permeabilità della membrana esterna mitocondriale. Infine, usando un analogo radiomarcato ed una analisi legante al filtro, Yogoda ed altri (2007) mostrarono che l'erastina lega direttamente a VDAC2. Yogoda ed altri (2007) conclusero che le proteine leganti a VDAC possono indurre una morte cellulare non apoptotica selettivamente in alcune tumore cellule portando all'attivazione di mutazioni nel percorso RAS-RAF-MEK.

MAPPATURA

Con applicazione delle analisi a reazione a catena della polimerasi e restrizione nello studio per mappatura di un panel di cellule somatiche umano/roditore, Blachly-Dyson ed altri (1994) mapparono il gene VDAC2 al cromosoma 21. Messina ed altri (1999) usando l'analisi con l'ibridizzazione a fluorescenza in situ per mappare il gene VDAC2 al cromosoma 10q22. Il gene murino omologo Vdac2 mapppa nella regione prossimale al cromosoma 14 di topo, una regione di sintenia fra topo e umano, supportante il risultato di Messina ed altri (1999) che la localizzazione corretta di VDAC2 è 10q22.

RIFERIMENTI

1. Blachly-Dyson, E.; Baldini, A.; Litt, M.; McCabe, E. R. B.; Forte, M. :

Geni umani codificanti il canale anionico dipendente dal voltaggio (VDAC) della membrana esterna mitocondriale: mappatura e identificazione di due nuove isoforme. Genomics 20: 62-67, 1994.
PubMed ID : 7517385
 

2. Blachly-Dyson, E.; Zambronicz, E. B.; Yu, W. H.; Adams, V.; McCabe, E. R. B.; Adelman, J.; Colombini, M.; Forte, M. :

Clonazione ed espressione funzionale in lievito di due isoforme umane del canale della membrana esterna mitocondriale, il canale anionico dipendente dal voltaggio. J. Biol. Chem. 268: 1835-1841, 1993.
PubMed ID : 8420959
 

3. Cheng, E. H.-Y.; Sheiko, T. V.; Fisher, J. K.; Craigen, W. J.; Korsmeyer, S. J. :

VDAC2 inibisce l'attivazione del BAK e l'apoptosi mitocondriale. Science 301: 513-517, 2003.
PubMed ID : 12881569
 

4. Huizing, M.; Ruitenbeek, W.; van den Heuvel, L. P.; Dolce, V.; Iacobazzi, V.; Smeitink, J. A. M.; Palmieri, F.; Trijbels, J. M. F. :

Portatori transmembranici di metaboliti mitocondriali umani: distribuzione tissutale e loro implicazioni per le malattie mitocondriali. J. Bioenerg. Biomembr. 30: 277-284, 1998.
PubMed ID : 9733094

 

5. Messina, A.; Oliva, M.; Rosato, C.; Huizing, M.; Ruitenbeek, W.; van den Heuvel, L. P.; Forte, M.; Rocchi, M.; De Pinto, V. :

Mappatura del canale ad azione dipendente dal voltaggio riconsiderazione delle isoforme 1 e 2. Biochem. Biophys. Res. Commun. 255: 707-710, 1999.
PubMed ID : 10049775
 

6. Yogoda, N.; von Rechenberg, M.; Zaganjor, E.; Bauer, A. J.; Yang, W. S.; Fridman, D. J.; Wolpaw, A. J.; Smukste, I.; Peltier, J. M.; Boniface, J. J.; Smith, R.; Lessnick, S. L.; Sahasrabudhe, S.; Stockwell, B. R. :

Morte cellulare ossidativa dipendente da RAS-RAF-MEK comprendente i canali anionici dipendenti dal voltaggio. Nature 447: 864-868, 2007.
PubMed ID : 17568748

COLLABORATORI

Ada Hamosh - aggiornamento : 29 giugno 2007
Ada Hamosh - aggiornamento : 30 luglio 2003
Ada Hamosh - aggiornamento : 1 febbraio 2000
Wilson H. Y. Lo - aggiornamento : 10 agosto 1999

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 8 aprile 1994

REVISIONI

alopez : 3 luglio 2007
alopez : 3 luglio 2007
terry : 29 giugno 2007
alopez : 4 agosto 2003
terry : 30 luglio 2003
alopez : 2 febbraio 2000
alopez : 2 febbraio 2000
terry : 1 febbraio 2000
carol : 10 agosto 1999
dkim : 17 luglio 1998
jason : 7 giugno 1994
carol : 8 aprile 1994

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