OMIM

Altre denominazioni e acronimi
ATP6B1
VACUOLAR PROTON PUMP, SUBUNITA' 3; VPP3

Locus della mappa genica 2cen-q13

TESTO

DESCRIZIONE

ATP6B1 codifica un componente di vacuolar ATPasi (V-ATPasi), a multisubunità enzima che media acidification di intracellulare organelli. La proteina codificata da è uno di 2 B-subunità isoforme contenevano all'interno the catalitica dominio. H(+)-trasportando ATPases sono ubiquitaria in nature; V-ATPases pompa protoni contro un electrochemical gradient, mentre F-ATPases reverse the processo, synthesizing ATP. The 8 o 9 polipeptidi che rappresentano subunità della ATP-driven protoni pompe associata con the clathrin-coated vescicole e synaptic vescicole sono numbered in order di descending apparenti massa molecolare (Xie e Stone, 1986).

CLONAZIONI

Sudhof ed altri (1989) clonarono the B1 isoforma vagliando a umano reni genoteca di cDNA con probes designed dal sequenza aminoacidica della bovine omologa. La dedotta 513-aminoacidi proteina ha una massa molecolare calcolata di 56.7 kD. Nelson ed altri (1992) notarono che the B1 e B2 (606939) isoforme mostra a alta grado di conservazione nel interni regione della proteina, ma diverge alla N- e C-termini. Con le analisi Northern blot, van Hille ed altri (1994) trovarono abbondante espressione di un 2-kb ATP6B1 trascritto in reni, intermedio espressione in placenta, e no espressione in pancreas, muscoli, fegato, polmoni, cervello, o cuore.

MAPPATURA

By studio di appropriate interspecifici ibridi di cellule somatiche, Ozcelik ed altri (1991) mapparono il gene per the 58-kD subunità (VPP3) to umano cromosoma 2 e topo cromosoma 8. By studio di ibridi cellule con vari frammenti di cromosoma 2, esse dimostrarono che the VPP3 gene è localizzate in 2cen-q13. Con analisi di ricombinante endogamica strains, esse dimostrarono che nei topi Vpp3 è closely collegato to Lpl (238600), il quale è on topo cromosoma 8 e umano cromosoma 8.

Karet ed altri (1999) mapparono il umano ATP6B1 gene al centromeric regione di cromosoma 2 mappatura con radiazione degli ibridi e by linkage usando intragenica varianti.

GENETICA MOLECOLARE

Karet ed altri (1999) dimostrarono che mutazioni nel ATP6B1 gene, codificante the B subunità della apicale protoni pompa mediating distale nephron acido secrezione, cause distale acidosi tubulare renale associata con sordità neurosensoria (267300). The perdita di udito neurosensoria è coerente con the dimostrazione by Karet ed altri (1999) che ATP6B1 è espresso nel coclea e endolymphatic sac. Active protoni secrezione è necessario to mantiene appropriato endolymph pH e normale auditory funzione. ATP6B1 era il primo membro della H(+)-ATPasi famiglia del gene nel quale mutazioni erano mostrato per causare umano malattia.

Usando SSCP di tutti codificante regioni e introni-esone boundaries della ATP6B1 gene, Karet ed altri (1999) identificarono mutazioni in 19 di 62 kindreds con distale acidosi tubulare renale associata con sordità neurosensoria (10 recessive e 9 sporadici). C'erano 15 differenti mutazioni che introdussero premature terminazione codoni, frameshift mutazioni, sito di splice mutazioni, o non conservativo missenso sostituzioni. Gli individui affetti erano omozigote per the mutazioni in tutti eccetto 1 sporadici case il quale era eterozigoti composti.

In a consanguinee turchi grande gruppo di affini, a fratello manifestavano osteopetrosi e distale RTA (vedi CA2 carenza, 259730) mentre sua sorella manifestavano solo distale RTA e sviluppò sordità neurosensoria. Borthwick ed altri (2003) esclusero difetti nel CA2 gene e trovarono instead penetranza di 2 separate recessive malattie, ogni colpendo a differenti, tessuti-specifiche subunità della vacuolar protoni pompa H(+)-ATPasi. The osteopetrosi era il risultato di un omozigote delezione nel TCIRG1 gene (604592.0007), il quale codifica un osteoclast-specifiche isoforma di subunità a di H(+)-ATPasi, mentre the distale RTA era associata con una mutazione omozigote nel ATP6V1B1 gene (192132.0005). Borthwick ed altri (2003) conclusero che coinheritance di 2 rare recessive malattie realizzarono a phenocopy di CA2 carenza in questo grande gruppo di affini.

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 RENALE TUBULAR ACIDOSIS, DISTAL, CON PROGRESSIVE SORDITA' [ATP6V1B1, ARG31TER]

In 3 non imparentati kindreds con distale acidosi tubulare renale con sordità neurosensoria (267300) da Turchia e Spain, Karet ed altri (1999) trovarono a cambiamenti in codone 31 della ATP6B1 gene convertendo CGA (arg) to TGA (stop). La mutazione (R31X) era omozigote in ogni caso.

.0002 RENALE TUBULAR ACIDOSIS, DISTAL, CON PROGRESSIVE SORDITA' [ATP6V1B1, 1-BP DEL ]

In un maschio nel quale la diagnosi di distale acidosi tubulare renale con sordità (267300) era stata made all'età di 1 mese, Karet ed altri (1999) trovarono a delezione di 1 paio di basi (a C) da codone 166 (ACG) causanti a frameshift e a premature terminazione a codone 174 della ATP6B1 gene.

.0003 RENALE TUBULAR ACIDOSIS, DISTAL, CON PROGRESSIVE SORDITA' [ATP6V1B1, IVS6DS, G-A, +1]

In un maschio nel quale la diagnosi di distale acidosi tubulare renale con sordità (267300) era stata made all'età di 5 mesi, Karet ed altri (1999) trovarono omozigosità per a sito di splice mutazione nel ATP6B1 gene.

.0004 RENALE TUBULAR ACIDOSIS, DISTAL, CON PROGRESSIVE SORDITA' [ATP6V1B1, LEU81PRO ]

In una donna nel quale la diagnosi di acidosi tubulare renale con sordità (267300) era stata made all'età di 2 anni, Karet ed altri (1999) trovarono a leu81-to-pro (L81P) mutazione missenso nel ATP6B1 gene in omozigote state.

.0005 RENALE TUBULAR ACIDOSIS, DISTAL, CON PROGRESSIVE SORDITA' [ATP6V1B1, GLY78ARG]

In a fratello e sorella da a consanguinee turchi grande gruppo di affini il quale manifestavano distale acidosi tubulare renale e sordità (267300), Borthwick ed altri (2003) identificarono una omozigote G>A transizione nel ATP6V1B1 gene, causante in a gly78-to-arg (G78R) sostituzione. Entrambi genitori non colpiti erano eterozigoti per la mutazione. The fratello avevano anche osteopetrosi (259700) dovuta a a concorrente omozigote delezione nel TCIRG1 gene (604592.0007).

RIFERIMENTI

1. Borthwick, K. J.; Kandemir, N.; Topaloglu, R.; Kornak, U.; Bakkaloglu, A.; Yordam, N.; Ozen, S.; Mocan, H.; Shah, G. N.; Sly, W. S.; Karet, F. E. :: A phenocopy di CAII carenza: un nuovo genetica explanation per ereditata infantile osteopetrosi con distale acidosi tubulare renale. J. Med. Genet. 40: 115-121, 2003.
PubMed ID : 12566520
2. Karet, F. E.; Finberg, K. E.; Nelson, R. D.; Nayir, A.; Mocan, H.; Sanjad, S. A; Rodriguez-Soriano, J.; Santos, F.; Cremers, C. W. R. J.; DiPietro, A.; Hoffbrand, B. I.; Winiarski, J.; Bakkaloglu, A.; Ozen, S.; Dusunsel, R.; Goodyer, P.; Hulton, S. A.; Wu, D. K.; Skvorak, A. B.; Morton, C. C.; Cunningham, M. J.; Jha, V.; Lifton, R. P. :: Le mutazioni nel gene codificante B1 subunità di H(+)-ATPasi cause acidosi tubulare renale con sordità neurosensoria. Nature Genet. 21: 84-90, 1999.
PubMed ID : 9916796
3. Nelson, R. D.; Guo, X.-L.; Masood, K.; Brown, D.; Kalkbrenner, M.; Gluck, S. :: Selectively amplificate espressione di una isoforma della vacuolar H(+)-ATPasi 56-kilodalton subunità in renale intercalated cellule. Proc. Nat. Acad. Sci. 89: 3541-3545, 1992.
PubMed ID : 1373501
4. Ozcelik, T.; Suedhof, T. C.; Francke, U. :: Chromosomal assignments di geni per vacuolar (endomembrane) protoni pompa subunità VPP1/Vpp-1 (116 kDa) e VPP3/Vpp-3 (58 kDa) in umano e topo. (Abstract) Cytogenet. Cell Genet. 58: 2008-2009, 1991.
5. Sudhof, T. C.; Fried, V. A.; Stone, D. K.; Johnston, P. A.; Xie, X.-S. :: umana endomembrane H+ pompa fortemente assomiglia the ATP-sintetasi di Archaebacteria. Proc. Nat. Acad. Sci. 86: 6067-6071, 1989.
PubMed ID : 2527371
6. van Hille, B.; Richener, H.; Schmid, P.; Puettner, I.; Green, J. R.; Bilbe, G. :: Heterogeneity di vacuolar H(+)-ATPasi: differenziale espressione di due umano subunità B isoforme. Biochem. J. 303: 191-198, 1994.
PubMed ID : 7945239
7. Xie, X. S.; Stone, D. K. :: Isolazione e ricostituzione della clathrin-coated vesicle protoni traslocante complesso. J. Biol. Chem. 261: 2492-2495, 1986.
PubMed ID : 2869030

COLLABORATORI

Marla J. F. O'Neill - aggiornato : 12/29/2004
Patricia A. Hartz - aggiornato : 5/14/2002
Victor A. McKusick - aggiornato : 12/22/1998

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 8/6/1991

REVISIONI

carol : 12/29/2004
carol : 2/2/2004
carol : 9/9/2002
carol : 5/14/2002
alopez : 1/6/1999
alopez : 12/23/1998
terry : 12/22/1998
psherman : 10/8/1998
carol : 8/18/1998
supermim : 16 marzo 1992
carol : 2/23/1992
carol : 8/6/1991