Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
La mitocondriale deoxyribonucleotide (dNTP) pool
è separato dal citosolici pool perché la membrana interna mitocondriale è impermeable to carichi molecole.
La mitocondriale pool è manteneva by sia importazione
di citosolici dNTPs attraverso dedicato trasportatori o by salvaging desossinucleosidi entro i mitocondri;
apparentemente, enzimi del de novo dNTP sintesi
percorso non sono presente nei mitocondri. In
nonreplicating cellule, dove citosolici dNTP
sintesi è sottoregolati, mtDNA sintesi dipende
unicamente on I mitocondriale salvage percorso enzimi,
the desossiribonucleoside chinasi. Due del 4 umano
desossiribonucleoside chinasi, desossiguanosina chinasi
(DGK) e timidina chinasi-2, sono espresso nei mitocondri. umana DGK, codificato delle DGUOK
gene (601465),
efficientemente fosperilates desossiguanosina e
deoxyadenosine, mentre TK2 fosperilates
desossitimidina, deoxycytidine, e desossiuridina.
Timidina chinasi-2 (TK2) è una
desossiribonucleoside chinasi che fosperilates
timidina, deoxycytidine, e desossiuridina, e anche
fosperilates antivirali e anticancro nucleosidici
analoghi.
CLONAZIONI
Johansson e Karlsson (1997) clonarono cDNAs
codificante umano TK2. il gene codifica a
234-aminoacidi polipeptide. Sebbene TK2 è credevano
to risiedere nei mitocondri, it non contiene
mitocondriale traslocazione segnale sequenza.
analisi Northern blot rivelarono che TK2 era
ubiquitariamente espresso come 2 trascritti di 2.4 e 4
kb. Espressione del TK2 cDNA rivelarono una 60-kD
proteina con fosforilazione attività simili a
purificato umano TK2. basati sulla parziale sequenza della proteina di umano TK2,
Wang ed altri (1999) isolata a umano cervello TK2
cDNA. Questo autori notarono che sebbene il cDNA esse
isolata corresponds al intera-lunghezza proteina matura, è probabile essere incomplete perché it
lacks la regione codificante per una mitocondriale
target presequenza. Essi riportarono che la
previsti sequenza della proteina matched che di purificato
TK2, ma differiva alla N-terminale e all'aminoacido
28 dal TK2 sequenza dedotta by
Johansson e Karlsson (1997). TK2 condividono
approssimativamente 40% identità con deoxycytidine
chinasi (125450)
e desossiguanosina chinasi (601465)
sulla aminoacidi livello.
Wang ed altri (1999) caratterizzata entrambi ricombinante e native TK2 forme
e trovarono che la enzima ha larga substrato specificitàe complesso
cinetiche, suggerendo che it può giocare un ruolo nel
attivazione di chemotherapeutic nucleosidici analoghi.
analisi Northern blot indicavano che la gene TK2 era
espresso come molteplici trascritti, alcuni dei quali
mostrano a tessuto-specifiche modello. La livelli più alti
dell'espressione si osservavano nei testicoli e ovary.
MAPPATURA
il gene per I forma mitocondriale di questo gene
è nel cromosoma 16 (Willecke
ed altri, 1977).
Johansson e Karlsson (1997) trovato 2 STS
marcatori nel TK2 cDNA che mappa al cromosoma 16q22. il gene per the solubile forma di questo enzima (TK1;
188300) era la prima essere assegnarono ad uno specifico autosoma (cromosoma 17) delle metodo di
cellule somatiche ibridizzazione.
GENETICA MOLECOLARE
Saada ed altri (2001) identificarono 2 mutazioni
in TK2, his90 to asn (188250.0001)
e ile181 to asn (188250.0002),
in 4 individui il quale sviluppato devastanti miopatia e
deplezione di muscolare mtDNA nell'infanzia (609560).
In queste individui, l'attività di TK2 nei mitocondri dei muscoli era ridotta to 14 to 45% del media
valore in sani controllo individui.
Mandel ed altri (2001) identificarono mutazioni nel DGUOK gene in un'altra
forma della sindrome da deplezione del mtDNA, la forma epatocerebrale (vedi
251880). Essi notarono che la main apporto di dNTPs
per mtDNA sintesi comes dal salvage percorso
iniziata by DGK e TK2. La associazione del deplezione del mtDNA con mutazioni nel geni codificanti queste 2
chinasi suggerì che la salvage percorso enzimi sono
coinvolto nel mantenimento di bilanciato mitocondriale
dNTP pools.
.0001 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA
MITOCONDRIALE, FORMA MIOPATICA [TK2, HIS90ASN]
In un ashkenazi paziente con deplezione del DNA miopatia mitocondriale (609560),
Saada ed altri (2001) trovato a GC-to-AA
sostituzione a nucleotidi 267-268, provocante una
istidina-to-asparagina scambio di amminoacidi a residuo
90 del gene TK2. Il paziente morì all'età di 4
anni.
.0002 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA
MITOCONDRIALE, FORMA MIOPATICA [TK2, ILE181ASN ]
In 3 Muslim-Arab infanti con deplezione del DNA miopatia mitocondriale (609560),
Saada ed altri (2001) trovato a T>A
trasversione al nucleotide 542 del gene TK2,
provocante una isoleucina-to-asparagina cambiamento a
residuo 181. Due dei pazienti erano ventilati meccanicamente all'età di 3 anni a quel tempo del rapporto;
a terzo era morta all'età di 19 mesi.
.0003 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA
MITOCONDRIALE, FORMA MIOPATICA [TK2, THR77MET ]
Mancuso ed altri (2002) descrissero un fratello e sorella con
miopatici deplezione del DNA sindrome mitocondriale (609560)
e eterozigosi composta per the descritte precedentemente H90N mutazione (188250.0001)
e una nuova thr77-to-met (T77M) mutazione. Il probando era normale fino a 12 mesi di età quando he
sviluppato frequente cadute e progressive andatura
danneggiamento, portante a inabilità a camminare all'età di 26
mesi. All'età di 2 anni lui era incapace to stand. Lui
divenne dipendente on ventilazione assistita by 3 anni
di età e morì a 40 mesi di età. Un più vecchia sorella
era similmente affetti ma con una più lentamente decorso evolvente. All'età di 16 mesi lei iniziarono avere frequente
cadute, debolezza degli arti, e anormalità nell'andatura, e all'età di 4
anni lei non era più a lungo in grado a camminare. Lei aveva
elevati CK serica livelli e acidosi lattica.
In una famiglia originalmente descritta da
Tritschler ed altri (1992) nella quale 3 fra fratelli e sorelle
aveva miopatici deplezione del DNA sindrome mitocondriale ,
Mancuso ed altri (2003) identificarono
omozigosità per the T77M mutazione. I pazienti
aveva 80 to 90% deplezione del DNA mitocondriale nei
campioni di biopsia muscolare, e tutti morì di insufficienza respiratoria a 40 anni mesi. La mutazione è vicino a il sito attivo, nel alfa-4 elica della proteina, la
quale è importante per enzima dimerization e
nucleosidici riconoscimento. Gli autori notarono che esone 5
è una punto caldo per mutazioni nel TK2.
.0004 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA
MITOCONDRIALE, FORMA MIOPATICA [TK2, ILE22MET ]
In una famiglia spagnola con genitori non consanguinei,
Mancuso ed altri (2002) trovarono che la
forma miopatica deplezione del DNA sindrome mitocondriale (609560)
è causata da omozigosità per un ile22-to-met (I22M)
mutazione nel gene TK2. A fratello e sorella erano affetti. La sorella aveva grave debolezza e ipotonia
dalla prima mesi di età e morì all'età di 2
anni. Suo fratello era normale fino all'età di 15
mesi, quando he sviluppato crescente lordosi lombare e waddling andatura. braccio e cervical muscoli
erano coinvolto successivamente. Con the dell'età di di 2 anni
he aveva lost his capacità a camminare. All'età di 3
anni, he aveva grave debolezza prossimale degli arti, deperimento muscolare, ariflessia, e scoliosi. risulta di studi di conduzione nervosa erano normali, ma EMG mostrava
cronica parziale denervazione, con fibrillations e
grave perdita di unità motorie potenziali. Questo
elettrofisiologiche ritrovamenti erano compatibile con
atrofia muscolare spinale. A il tempo del studio,
lui era still viva all'età di 4 anni. La evidenze di
più malattia dei motoneuroni inferiori era presi to
indicano che l'espressione clinica di mutazioni nel TK2 non è limitati to miopatia.
Clonazione del cDNA e cromosoma
localizzazione del gene per umano timidina
chinasi 2. J. Biol. Chem. 272:
8454-8458, 1997.
PubMed ID :
9079672
2. Mancuso, M.; Filosto, M.; Bonilla, E.;
Hirano, M.; Shanske, S.; Vu, T. H.; DiMauro, S.
:
Miopatia mitocondriale di fanciullezza
associato con deplezione del DNA mitocondriale e una mutazione omozigote (T77M) nel gene TK2.
Arch. Neurol. 60: 1007-1009, 2003.
PubMed ID :
12873860
3. Mancuso, M.; Salviati, L.; Sacconi, S.;
Otaegui, D.; Camano, P.; Marina, A.; Bacman, S.;
Moraes, C. T.; Carlo, J. R.; Garcia, M.;
Garcia-Alvarez, M.; Monzon, L.; Naini, A. B.;
Hirano, M.; Bonilla, E.; Taratuto, A. L.;
DiMauro, S.; Vu, T. H. :
DNA deplezione mitocondriale: mutazioni in
timidina chinasi gene con miopatia e SMA. Neurologia 59: 1197-1202, 2002.
PubMed ID :
12391347
4. Mandel, H.; Szargel, R.; Labay, V.;
Elpeleg, O.; Saada, A.; Shalata, A.; Anbinder,
Y.; Berkowitz, D.; Hartman, C.; Barak, M.;
Eriksson, S.; Cohen, N. :
La desossiguanosina chinasi gene è mutato
in individui con depleto epatocerebrale
del DNA mitocondriale. Nature Genet.
29: 337-341, 2001. Note: Erratum: Nature Genet.
29: 491 solo, 2001.
PubMed ID :
11687800
5. Saada, A.; Shaag, A.; Mandel, H.; Nevo,
Y.; Eriksson, S.; Elpeleg, O. :
Mutante mitocondriale timidina chinasi nel DNA deplezione miopatia mitocondriale.
Nature Genet. 29: 342-344, 2001.
PubMed ID :
11687801
6. Tritschler, H.-J.; Andreetta, F.; Moraes,
C. T.; Bonilla, E.; Arnaudo, E.; Danon, M. J.;
Glass, S.; Zelaya, B. M.; Vamos, E.;
Telerman-Toppet, N.; Shanske, S.; Kadenbach, B.;
DiMauro, S.; Schon, E. A. :
Miopatia mitocondriale di fanciullezza
associato con deplezione del DNA mitocondriale.
Neurologia 42: 209-217, 1992.
PubMed ID :
1734306
umana timidina chinasi 2: clonazione caratterizzazione molecolare e del attività enzimatica con antivirali e cytostatic nucleosidici
substrato. FEBS Lett.
443: 170-174, 1999.
PubMed ID :
9989599
8. Willecke, K.; Reuber, T.; Kucherlapati,
R. S.; Ruddle, F. H. :
umana mitocondriale timidina chinasi è
codificate per by un gene nel cromosoma 16 del
nucleo. Somat. Cell Genet. 3:
237-245, 1977.
PubMed ID :
605384
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 7 agosto 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 27 dicembre 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 19 ottobre 2001
Rebekah S. Rasooly - aggiornamento : 9 aprile 1999
Jennifer P. Macke - aggiornamento : 16 marzo 1999
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 2 giugno 1986
REVISIONI
carol : 20 settembre 2005
ckniffin : 31 agosto 2005
tkritzer : 12 agosto 2003
ckniffin : 7 agosto 2003
cwells : 2 gennaio 2003
terry : 27 dicembre 2002
alopez : 27 novembre 2001
alopez : 21 novembre 2001
cwells : 23 ottobre 2001
cwells : 23 ottobre 2001
terry : 19 ottobre 2001
mgross : 12 aprile 1999
mgross : 9 aprile 1999
mgross : 17 marzo 1999
mgross : 16 marzo 1999
supermim : 16 marzo 1992
supermim : 20 marzo 1990
ddp : 27 ottobre 1989
marie : 25 marzo 1988
reenie : 2 giugno 1986
