Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Lestienne (1987) fornirono evidenze per una ruolo del DNA gamma polimerasi (POLG) nel duplicazione del DNA mitocondriale umano.
Bertazzoni ed altri (1977) mostrava che la
enzima era presente in entrambi il nucleo e i mitocondri. mitocondriale POLG è una omotetramero;
vedere POLG2 (604983).
basati sulla sequenza del S. cerevisiae e S.
pombe Polg geni,
Ropp e Copeland (1996) clonarono umano e di
drosofila POLG geni e un parziale polli Polg
cDNA. La umano POLG cDNA, isolata da un cellule HeLa
genoteca di cDNA, codifica a previsti 1,239-aminoacidi
proteina che è 78% identiche to polli Polg nel
polimerasi dominio. anticorpi contro the polimerasi
dominio di umano POLG scoperta a 140-kD proteina mitocondriale on Western blots e immunoprecipitavano una proteina con POLG-simili attività dalla mitocondriale
estratti. Gli autori trovarono a potenzialmente instabile
CAG ripetizione nella prima esone del gene umano POLG.
Zullo ed altri (1997) identificarono clonarono
cDNA e genomici sequenze come mitocondriali umani POLG
by omologia con la subunità catalitica di lievito
del DNA polimerasi mitocondriale.
Lecrenier ed altri (1997) clonarono a umano POLG
cDNA by ricerche per EST con omologia to lievito
Polg (Mip1p). La umano e lievito POLG proteine sono
43% identiche. umana POLG è espresso come a 4.5- to
5.0-kb mRNA che è più abbondanti nei muscoli
scheletrici e cuore.
FUNZIONE GENICA
La POLG proteina è composti di un terminale C
polimerasi ('pol') dominio e un terminale aminico
esonucleasi ('exo') dominio. La exo dominio aumento
the fidelity del mtDNA duplicazione by conferente a
lettura di bozze attività al enzima (Lamantea
ed altri, 2002).
Del Bo ed altri (2003) presentarono evidenze
suggerendo che mutazioni nel esonucleasi dominio
di POLG, la quale è responsabili per the lettura di bozze
attività della proteina, risultato in una alta frequenza di casualmente distribuiti rare mutazioni puntiformi del mtDNA.
Rovio ed altri (1999) dimostrarono che della comune allele per the trinucleotide CAG ripetizione
entro la sequenza codificante del gene POLG è 10 CAG
ripetizioni. Questo allele è trovato in differenti gruppi etnici a a uniformemente alto frequenza (0.88) ed è
assenti in solo approssimativamente 1% di individui,
suggerendo che it può essere manteneva dalla selezione .
Male Infertility
Rovio ed altri (2001) genotipizzarono infertile e
controllo maschi per POLG CAG-ripetizione lunghezze. Usando
sperma DNA dalla persone nel quale azoospermia venne esclusa, essi trovarono 9 di 99 infertile maschi
(9%) dalla Finlandia o Inghilterra essere omozigote per l'assenza del 10 CAG ripetizione comune allele. In
contrasto, della comune allele era presente in sperma
DNA dalla tutti 98 fertile maschi studiarono, come pure in
tutti ma 6 di 522 controlli sani il cui del DNA nel sangue
era analizzarono in paralleli. basati on standard
Hardy-Weinberg previsioni, the 'omozigote mutante'
genotipo (assenza del comune allele, se o
non questo riflettevano omozigosità per una particolare
allele mutante) devono essere trovato in
approssimativamente 1.7% di individui. Essi trovato
the genotipo a a frequenza leggermente al di sotto
aspettative nel generale popolazione, sebbene questo
deviation non venne statisticamente importanza. In
contrasto, loro risultati che la 'omozigote mutante'
genotipo avvenne in 9 di 99 infertile ma 0 di 98
fertile maschi era altamente importanza. Essi anche
trovato a più alta frequenza di eterozigotosità in
infertile maschi (35%) che in fertile maschi (18%) o
nel generale popolazione (23%). Alcune infertile
maschi può essere eterozigoti composti, con una seconda
mutazione ovunque nel gene. Infertile maschi
omozigote per the POLG mutante genotipo erano al di sotto
the comunemente accettata soglia per almeno 2 fuori di
3 sperma qualità parametri. La POLG genotipo nel sangue e sperma era simili in queste individui, di conseguenza
escludendo ogni effetti di de novo tessuto-specifiche
mutazione. Polyglutamina tratti sono considerata comunemente come interfaces per proteina-proteina
interazioni; di conseguenza, a sperma-specifica proteina could
interagisca con questo regione di POLG. Dato il molti
rounds di cellule division durante spermatogenesi e the
funzionale necessity del mtDNA per sperma funzione, sembra plausible che a suboptimal mtDNA polimerasi
could risultato nel accumulazione delle mutazioni del mtDNA
e in insufficienza to complete differenziazione. Il allele mutante aveva 11 CAG ripetizioni come the nodal frequenza
(vedi Fig. 1 di
Rovio ed altri (2001)).
In uno studio di 195 infertile pazienti e 190
normospermic uomini di italiane origine,
Krausz ed altri (2004) trovato the 10 CAG ripetizione
allele del gene POLG in 85% di infertile e 81% di
fertile controlli. media valori di sperma parametri
tipo la sperma count, motilità, e morfologia non
differiscono significativamente fra ripetizione allele
portatori e controlli. Gli autori conclusero che loro
studio non riuscirono per confermare ogni influenzano del gene POLG polimorfismo sulla efficienza di
spermatogenesi e che analisi del CAG ripetizione
tratto del gene POLG non sembra avere ogni
clinico valore diagnostico.
Progressive Esterna Oftalmoplegia (PEO)
Van Goethem ed altri (2001) identificarono Una mutazione missenso (Y955C;
174763.0001) nel polimerasi motivo B del
gene POLG in una famiglia segregante l'oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante
(PEOA1; 157640). A tirosina alla posizione 955 è
altamente conservata nel DNA polimerasi di differenti
specie, includendo the orthologous enzimi in lievito
e drosofila. In 2 famiglie con evidenze di
autosomica recessiva PEO (PEOB;
258450),
Van Goethem ed altri (2001) trovato eterozigosi composta per 2 differenti
mutazioni missenso (vedi
174763.0002-174763.0004)
nel gene POLG.
Van Goethem ed altri (2003) riportarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG (174763.0002;
174763.0005) in un paziente con la triade clinica di sensorie neuropatia atassica, disartria, e
oftalmoparesi (SANDO;
607459). Il ritrovamento indicavano che SANDO è una
variante di autosomica recessiva PEO.
POLG1 è il solo polimerasi conosciute essere coinvolto
in duplicazione del mtDNA.
Kollberg ed altri (2005) investigarono se
mutazioni puntiformi del mtDNA sono coinvolto, direttamente o
indirettamente, nella patogenesi della PEO. I campioni di biopsia muscolare da pazienti con mutazioni POLG1,
che colpisce sia the esonucleasi o the polimerasi
dominio, erano investigarono. Long-gamma da PCR rivelarono
molteplici delezioni del mtDNA in tutti i pazienti ma non
nei controlli. No mutazioni puntiformi vennero identificati
in singole carenza di COX fibre muscolari. Clonazione e
sequenziamento di muscoli omogenato identificarono
casualmente distribuiti mutazioni puntiformi a una molto bassa
frequenza in pazienti e controlli.
Kollberg ed altri (2005) conclusero che mutazioni puntiformi del mtDNA non sono direttamente o indirettamente
coinvolto nella patogenesi della malattia mitocondriale in pazienti con differenti mutazioni POLG1.
Gonzalez-Vioque ed altri (2006) identificarono
mutazioni nel gene POLG in 6 (25%) di 24 pazienti
con la malattia mitocondriale e muscoli delezioni del mtDNA.
Cinque pazienti aveva PEO; comunque, 1 paziente, il quale aveva una mutazione che venne precedentemente riportarono
come a polimorfismo, mostrava solo lieve distale atrofia muscolare senza oftalmoplegia.
Hudson ed altri (2006) identificarono mutazioni
nel gene POLG in 3 (8%) di 38 pazienti con sporadico
PEO. No vennero mutazioni identificate nel ANT1
(103220)
o C10ORF2 (606075)
geni.
Alpers Sindrome
Naviaux e Nguyen (2004) riportarono 3 pazienti
con sindrome di Alpers (203700)
che erano omozigote per una mutazione (E873X;
174763.0008) nel gene POLG. Essi
successivamente pubblicati a correzione (Naviaux
e Nguyen, 2005) stating che 2 pazienti colpiti
dalla 1 famiglia con sindrome di Alpers erano eterozigoti composti per 2 mutazioni nel gene POLG: E873X
e A467T (174763.0002).
Naviaux e Nguyen (2005) stabilirono che l'esistenza
di un comune 4 bp inserzione nel gene POLG produceva
the incorretta iniziale risulta.
In 4 pazienti con sindrome di Alpers,
Davidzon ed altri (2005) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG (174763.0006
e
174763.0013). Il fegato biopsie dalla 3 pazienti
mostrava deplezione del DNA mitocondriale andante dalla 87
to 94%, e tutti 4 pazienti mostrava diminuita attività
del codificate dal mtDNA catena i complessi respiratori.
Ferrari ed altri (2005) identificarono mutazioni
nel gene POLG in 8 pazienti con sindrome di Alpers e
1 paziente con una non specifica grave floscio infante
sindrome associato con insufficienza epatica.
MODELLO ANIMALE
Trifunovic ed altri (2004) realizzarono omozigote
knocknei topi che espresso a lettura di bozze-carente
versione di PolgA, the codificato dal nucleo
subunità catalitica del mtDNA polimerasi. La knocknei topi sviluppato un mtDNA mutator fenotipo con una 3-
to 5-fold aumento nel livelli di mutazioni puntiformi, come pure aumentati quantitativo di delezioni nel mtDNA. Questo aumento in mutazioni somatiche del mtDNA è
associato con ridotta vita span e premature insorgenza della
invecchiamento-correlati fenotipo tipo la perdita di peso, ridotta
sottocutaneo grassi, alopecia, cifosi, osteoporosis,
anemia, ridotta fertilità, e cuore ingrandimento.
Trifunovic ed altri (2004) conclusero che loro
risulta fornirono a causative collegamento fra mutazioni del mtDNA e invecchiamento fenotipo nei mammiferi.
Kujoth ed altri (2005) dimostrarono che la topo
generarono by
Trifunovic ed altri (2004)(D257A topo)
accumulavano mutazioni del mtDNA e mostrano
caratteristiche di accelerata invecchiamento. Accumulation
delle mutazioni del mtDNA non venne associato con aumentati
marcatori di sforzo ossidativo o un difetto in cellulare
proliferazione, ma era correlato con la induzione
di apoptotico marcatori, particolarmente in tessuti
caratterizzata da rapida cellule turnover. La livelli di
apoptotico marcatori erano anche trovato to aumento
durante invecchiamento in normale topo.
Kujoth ed altri (2005) conclusero che
accumulazione delle mutazioni del mtDNA che promuovano
apoptosi può essere a centrale meccanismo guidando
mammiferi invecchiamento.
Miller (2005) e
Gershon (2005) dibattuto se il fenotipo
dell'invecchiamento descritta da
Kujoth ed altri (2005) era realmente un accelerata
invecchiamento fenotipo. Alcune del topo esibivano grave
anemia e perdita di intestinale crypt cellule non
comunemente visto in dell'età di topo.
Prolla e Weindruch (2005) commentarono che perdita di udito e sarcopenia come visto nel D257A topo sono
comunemente osservarono in invecchiamento e che la più grave
fenotipo tipo la anemia e perdita di intestinale
crypts sono probabile essere secondaria to complete cellule staminali deplezione, la quale non è osservarono in normale
invecchiamento.
.0001 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA DOMINANTE, 1
[POLG, TYR955CYS ]
OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
IPOGONADISMO, COMPRESA
Nei membri affetti di un 3-generazioni un linee ereditarie belga con autosomica dominante PEOA1 (157640),
Van Goethem ed altri (2001) identificarono una
2864A-G transizione nel gene POLG, provocante una tyr955-to-cis (Y955C) sostituzione nel
polimerasi B dominio della proteina. La tirosina a
codone 955 è altamente conservata. Le analisi di segregazione mostrava complete cosegregazione di Y955C
con PEO autosomica dominante (massimo lod = 4.01 a
teta = 0.0). La mutazione era presente nel 8
pazienti e 2 di 15 di individui a rischio; essa era assenti
in 432 controllo cromosomi.
Lamantea ed altri (2002) identificarono la mutazione eterozigote Y955C in 5 famiglie non imparentate
con adPEO. Quattro famiglie erano italiane e 1 era dalla
Greece; 1 delle famiglie italiane era originalmente
riportarono da
Zeviani ed altri (1989) e
Servidei ed altri (1991). Microsatellite
analisi non identificarono una comune malattia aplotipo
in queste famiglie.
To analizzare gli effetti del Y955C mutazione sulla cinetiche e fidelity del DNA sintesi,
Ponamarev ed altri (2002) espresso the Y955C
proteina mutante in Sf9 cellule by site-diretto
mutAGENESI. La Y955C enzima mantenga a di tipo selvatico
catalitica rate e dimostrarono a 45-fold decremento
in apparente legante affinità per the incoming
nucleosidici trifosfato, ma gli autori notarono che
matrice mitocondriale pools sono solitamente alto abbastanza
to overcome questo ridotta affinità. Fidelity studi
mostrava che la Y955C derivative era 2-fold meno
accurate per paia di basi sostituzioni che di tipo selvatico,
persino con lettura di bozze attività. Genetica inattivazione
del esonucleasi rivelarono una 10- to 100 volte
aumento in errori errori.
Ponamarev ed altri (2002) presentarono un modello
nella quale the aumentano error rate del mutante
enzima promuove delezioni del mtDNA, come visto in PEO, via
a slippage meccanismo.
Nei membri affetti di famiglia svedese con adPEO con
ipogonadismo (vedi 157640) originalmente riportarono da
Lundberg (1962),
Luoma ed altri (2004) identificarono la mutazione eterozigote Y955C. Tre aggiuntive famiglie adPEO con parkinsonismo aveva inoltre the Y955C
mutazione.
.0002 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA RECESSIVA
[POLG, ALA467THR ]
SENSORY ATAXIC NEUROPATIA, DYSARTHRIA, E
OPHTHALMOPARESIS, COMPRESA
SPINOCEREBELLAR ATASSIA CON epilessia, COMPRESA
sindrome di Alpers, COMPRESA
In una famiglia con 3 fratelli e sorelle colpiti con autosomica recessiva PEO (258450),
Van Goethem ed altri (2001) identificarono
eterozigosi composta per 2 mutazioni missenso nel gene POLG: a 1399G-A transizione, provocante una ala467-to-thr (A467T) sostituzione, ed una 911T-G
trasversione, provocante una leu304-to-arg
sostituzione (L304R;
174763.0003). In 2 persone affette in un'altra
famiglia,
Van Goethem ed altri (2001) identificarono la
A467T mutazione in eterozigoti composti state con
un 8G-C trasversione, provocante una arg3-to-pro
sostituzione (R3P;
174763.0004). Tre di 229 controllo individui
erano eterozigoti per A467T (allele T frequenza di
0.6%). La R3P mutazione non venne osservarono in ogni del controllo individui.
Van Goethem ed altri (2003) stabilirono che la A467T
mutazione ha a frequenza di 0.6% nel Belgian
popolazione e che neuropatia sensoria è la iniziale
caratteristica in Belgian composizione eterozigote oftalmoplegia esterna progressiva autosomica recessiva
pazienti, tutti portatori the POLG A467T mutazione in
combinazione con un'altrUna mutazione.
Van Goethem ed altri (2003) riportarono di un paziente il quale era omozigote per the A467T
mutazione, la quale esse incorrettamente riportarono come
ALA476THR. (Van
Broeckhoven (2004) riportarono the corretto
mutazione come A467T.) All'età di 15 anni, il paziente
provò lieve atassia, e successivamente
sviluppato miocloni, attacchi epilettici, e neuropatia sensoria. Oftalmoplegia esterna era assenti on
ripetuta esaminazioni. La biopsia muscolare non mostrano
ogni anormalità, includendo no fibre rosse
sfilacciate, ma lungo-gamma da PCR scoperta a bassa
proporzione delezioni del mtDNA nei muscoli del paziente.
Van Goethem ed altri (2003) notarono che le caratteristiche cliniche in questo paziente erano
unico e suggerì che alcune caratteristiche overlapped
con la sindrome di miocloni, epilessia, e fibre
rosse sfilacciate (MERRF;
545000).
In 3 fra fratelli e sorelle con sensorie neuropatia atassica,
disartria, e oftalmoparesi (607459)
originalmente riportarono da
Rantamaki ed altri (2001),
Van Goethem ed altri (2004) identificarono
omozigosità per the A467T mutazione. Un non imparentati
inglesi paziente era eterozigoti composti per the
A467T mutazione e W748S (174763.0013).
Un non imparentati Belgian paziente con una variante forma di
SANDO senza oftalmoparesi era anche omozigote per
the A467T mutazione. That paziente aveva sintomi psichiatrici, grave gastroparesi, e cardiomiopatia dilatativa, illustranti il fenotipo clinico variabile che possono causare da mutazioni POLG recessive.
In 2 pazienti colpiti dalla una famiglia con sindrome di Alpers (203700),
Naviaux e Nguyen (2005) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG:
A467T e E873X (174763.0008).
Un più primo rapporto on questi pazienti by
Naviaux e Nguyen (2004) aveva incorrettamente stabilirono
che essi erano omozigote per the E873X mutazione.
In 2 sorelle con sindrome di Alpers,
Nguyen ed altri (2005) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG: a
A467T e W1020X (174763.0017).
Un fratello ed una sorella colpiti da un'altra famiglia con sindrome di Alpers erano eterozigoti composti per A467T e
G848S (174763.0006).
Un altro bambino con sindrome di Alpers da un non imparentati
famiglia che era omozigote per the A467T mutazione
mostrava a tarda insorgenza all'età di 8.5 anni e morte all'età di 9
anni.
Winterthun ed altri (2005) identificarono
omozigosità per the A467T mutazione in membri affetti dalla 2 famiglie con una forma di SANDO
caratterizzata da precoce insorgenza della emicranie cefalee
e/o attacchi epilettici, e the successivamente
sviluppo di miocloni (vedi SCAE;
607459).
.0003 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA RECESSIVA
[POLG, LEU304ARG ]
.0005 SENSORY ATAXIC NEUROPATIA, DYSARTHRIA, E
OPHTHALMOPARESIS [POLG, ARG627TRP]
In una caso sporadico di SANDO (607459),
Van Goethem ed altri (2003) trovato eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG:
A467T (174763.0002)
e arg627-to-trp (R627W). La R627W mutazione came
dal padre, e the A467T mutazione della madre.
.0006 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA RECESSIVA
[POLG, GLY848SER]
OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, DIGENIC, COMPRESA
sindrome di Alpers, COMPRESA
In un paziente con autosomica recessiva PEO (258450),
Lamantea ed altri (2002) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG:
gly848-to-ser (G848S) e thr251-to-ile (T251I;
174763.0007).
In un paziente con PEO,
Van Goethem ed altri (2003) identificarono una
eterozigoti G848S mutazione nel gene POLG ed una
eterozigoti arg334-to-gln mutazione nel gene C10ORF2 (R334Q;
606075.0008), indicanti a digenic mode di ereditarietà.
In 4 bambini con sindrome di Alpers (203700),
Davidzon ed altri (2005) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG:
G848S e W748S (174763.0013).
Tutti pazienti morì nella fanciullezza.
Davidzon ed altri (2005) notarono che la G848S
mutazione avvieneentro the polimerasi motivo C dell'enzima.
Nguyen ed altri (2005) riportarono 2 pazienti non imparentati con sindrome di Alpers. Una era eterozigoti composti per G848S e A467T (174763.0002),
e l'altro era eterozigoti composti per G848S e
W748S.
.0007 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA RECESSIVA
[POLG, THR251ILE]
MITOCONDRIALE NEUROGASTROINTESTINAL ENCEFALOPATIA
SINDROME SENZA LEUKOENCEPHALOPATHY, COMPRESA
In 2 sorelle con caratteristiche di sindrome della
encefalopatia neurogastrointestinale mitocondriale ma non leucoencefalopatia
(vedi
603041) il quale era stata precedentemente descritta da
Vissing ed altri (2002),
Van Goethem ed altri (2003) identificarono 3
mutazioni nel gene POLG: a 752C-T transizione
nell'esone 3, provocante una thr251-to-ile (T251I)
sostituzione, a 1760C-T transizione nell'esone 10,
provocante una pro587-to-leu sostituzione (P587L;
174763.0011), ed una 2591A-T trasversione
nell'esone 16, provocante una asn864-to-ser
sostituzione (N864S;
174763.0012). La N864S mutazione era in trans
con l'altro 2 mutazioni; segregazione nella famiglia
era coerente con la recessive nature del 3
mutazioni, con la 2 sorelle essendo eterozigoti composti.
Lamantea e Zeviani (2004) identificarono la
T251I mutazione e the P587L mutazione sulla stessa
allele in 3 famiglie con autosomica recessiva PEO (258450);
ogni delle famiglie era eterozigoti composti per
un'altra POLG1 mutazione in trans con la 2 cis
alleli.
In 2 pazienti colpiti dalla una famiglia con sindrome di Alpers (203700),
Naviaux e Nguyen (2004) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG: a
2899G-T trasversione nell'esone 17 del gene POLG,
provocante una glu873-to-ter (E873X) mutazione, e
A467T (174763.0002).
Nella late stadi della malattia, POLG attività era
meno del 5% del normale e del DNA mitocondriale era
depleto. Un più primo rapporto on questi pazienti by
Naviaux e Nguyen (2004) aveva incorrettamente stabilirono
che essi erano omozigote per the E873X mutazione.
.0009 SENSORY ATAXIC NEUROPATIA, DYSARTHRIA, E
OPHTHALMOPARESIS [POLG, HIS932TYR ]
In 2 italiane fra fratelli e sorelle con SANDO (607459),
Mancuso ed altri (2004) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG: a
2794C-T transizione nell'esone 18, provocante una
his932-to-tir (G932Y) sostituzione, ed una 3151G-C
trasversione nell'esone 20, provocante una
gly1051-to-arg (G1051R;
174763.0010) sostituzione. Nessuna delle due mutazione venne identificata in 120 controllo alleli. Entrambe le mutazioni avvengono in altamente conservata residui del gene POLG che codificano the polimerasi regione.
.0010 SENSORY ATAXIC NEUROPATIA, DYSARTHRIA, E
OPHTHALMOPARESIS [POLG, GLY1051ARG ]
.0011 MITOCONDRIALE NEUROGASTROINTESTINAL
ENCEFALOPATIA SINDROME SENZA LEUKOENCEPHALOPATHY
[POLG, PRO587LEU]
OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA RECESSIVA,
COMPRESA
OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
IPOGONADISMO, COMPRESA
Filosto ed altri (2003) identificarono la P587L
mutazione in un fratello e sorella con PEO, intolleranza
all'esercizio, debolezza distale degli arti, e neuropatia periferica. Uno dei fra fratelli e sorelle aveva inoltre addominale
crampi e dismotilità gastrointestinale suggerendo
sindrome MNGIE (603041). Un paziente non
imparentato con la P587L mutazione aveva progressive perdita di udito, atassia,
PEO, distale miopatia, e ipogonadismo, indicativa della PEO con ipogonadismo
(vedi 157640).
Lamantea e Zeviani (2004) identificarono la
P587L mutazione e the T251I mutazione (174763.0007)
sulla stessa allele in 3 famiglie con autosomica recessiva PEO (258450);
ogni delle famiglie era eterozigoti composti per
un'altra mutazione POLG in trans con la 2 cis
alleli.
.0012 MITOCONDRIALE NEUROGASTROINTESTINAL
ENCEFALOPATIA SINDROME SENZA LEUKOENCEPHALOPATHY
[POLG, ASN864SER]
.0013 SENSORY ATAXIC NEUROPATIA, DYSARTHRIA, E
OPHTHALMOPARESIS [POLG, TRP748SER ]
SPINOCEREBELLAR ATASSIA CON epilessia, COMPRESA
sindrome di Alpers, COMPRESA
In 3 finnica fra fratelli e sorelle con SANDO (607459)
precedentemente riportarono da
Rantamaki ed altri (2001),
Van Goethem ed altri (2004) identificarono una
omozigote 2243G-C trasversione nel gene POLG,
provocante una trp748-to-ser (W748S) sostituzione.
La mutato residuo si trova entro un altamente
conservata blocco di 6 aminoacidi che forma a
beta-sheet nel spacer regione dell'enzima e
presunta essere coinvolto in primer-template
interazione del DNA polimerasi. Un non imparentati
finnica paziente aveva la stessa mutazione omozigote, e un non imparentati inglesi paziente era
eterozigoti composti per W748S e A467T (174763.0002).
Inoltre al W748S mutazione, tutti 5 pazienti
erano portatori a 3428A-G transizione, provocante una
glu1143-to-gli (E1143G) sostituzione sulla stessa
allele. W748S non venne identificata in 168 Belgian
e 70 finnica controlli; E1143G venne identificata in
11 Belgian e 3 finnica controlli.
Van Goethem ed altri (2004) conclusero che E1143G
è una bassa-frequenza polimorfismo che forme un comune
aplotipo ancestrale; comunque, esse notarono che la
contribution di E1143G al fenotipo non venne chiarito.
Hakonen ed altri (2005) trovarono che la POLG
allele con W748S e E1143G in cis è tra la più comune genetica causa di ereditata atassia in Finlandia.
Essi identificarono 27 pazienti con mitocondriale
recessive atassia sindrome dalla 15 famiglie finniche,
con una frequenza portatore nel generale popolazione di
1:125. Poiché la mutazione pair W748S+E1143G è stata anche descrissero in europei pazienti, esse
esaminarono the aplotipi di 13 non-finnica
europei pazienti con la W748S mutazione. Le analisi dell'aplotipo dimostrarono che tutti the cromosomi
portatori queste 2 cambia, in pazienti dalla Finlandia,
Norvegia, the Inghilterra, e Belgium, originate
da un comune antico fondatore. In Finlandia e Norvegia,
lungo, comune Northern aplotipi esterne the core
aplotipo poteva essere identificarono. Nonostante avendo
identiche mutazioni omozigote, i pazienti finnici
con questo adulti- o giovanile-insorgenza malattia aveva
sorprendentemente eterogenea fenotipo, sebbene con una
caratteristica set di caratteristiche, includendo
atassia, neuropatia periferica, disartria, lieve
insufficienza cognitiva, movimenti involontari,
sintomi psichiatrici, e attacchi epilettici
epilettici. La alto frequenza portatore in Finlandia,
the alto numero dei pazienti in Norvegia, e the antico
europei fondatore cromosoma indicavano che questa forma
dell'atassia devono essere considerarono nella prima-line
diagnosi differenziale di progressiva atassia
sindromi.
Winterthun ed altri (2005) identificarono una
omozigote W748S mutazione in membri affetti dalla 2
famiglie con una forma di SANDO caratterizzata da precoce insorgenza della emicranie cefalee e/o attacchi epilettici,
e the successivamente sviluppo di miocloni
(vedi SCAE;
607459). Entrambi i pazienti erano anche omozigote per
un'altra putative malattia-causante mutazione POLG
(Q497H;
174763.0016).
In 4 bambini con sindrome di Alpers (203700),
Davidzon ed altri (2005) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG:
W748S e G848S (174763.0006).
Tutti pazienti morì nella fanciullezza.
Nguyen ed altri (2005) riportarono di un paziente
con sindrome di Alpers che era eterozigoti composti
per G848S e W748S.
.0014 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA DOMINANTE, 1
[POLG, ALA957SER ]
Nei membri affetti di 2 PEOA1 (157640)
famiglie originarie da un piccole village in
northwest Sicily,
Lamantea ed altri (2002) identificarono una
eterozigoti 2869G-T trasversione nel gene POLG,
provocante una ala957-to-ser (A957S) sostituzione.
Un paziente in 1 delle famiglie era omozigote per
the A957S mutazione e mostrava a più grave fenotipo
con più precoce insorgenza ed una molto più alta ammontare delezioni del mtDNA che his lievemente colpiti eterozigoti
madre. Microsatellite analisi mostrava un comune
malattia aplotipo, supportando un comune origine in
queste 2 famiglie.
.0015 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA DOMINANTE, 1
[POLG, TYR831CYS ]
In un fratello e sorella con parkinsonismo ad insorgenza precoce e PEOA1 (157640),
Mancuso ed altri (2004) identificarono una
eterozigoti 2492A-G transizione nell'esone 16 del gene POLG, provocante una tyr831-to-cis (Y831C)
sostituzione. Parkinsonismo era a preminenti caratteristica
in entrambi pazienti.
.0016 SPINOCEREBELLAR ATASSIA CON epilessia
[POLG, GLN497HIS ]
Nei membri affetti dalla 2 famiglie con una forma di
SANDO caratterizzata da precoce insorgenza della emicranie
cefalee e/o attacchi epilettici, e the
successivamente sviluppo di miocloni (vedi
SCAE;
607459),
Winterthun ed altri (2005) identificarono una
omozigote 1491G-C trasversione nel gene POLG,
provocante una gln497-to-his (Q497H) sostituzione.
Entrambi i pazienti erano anche omozigote per un'altra
malattia-causante mutazione POLG (W748S;
174763.0013).
In 2 sorelle con sindrome di Alpers (203700),
Nguyen ed altri (2005) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG: a
3339G-A transizione nell'esone 19, provocante una
trp1020-to-ter (W1020X) sostituzione, e A467T (174763.0002).
.0018 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA RECESSIVA
[POLG, ARG853TRP ]
In 2 italiane sorelle con parkinsonismo ad insorgenza precoce, neuropatia periferica sensoria, e
delezioni del DNA mitocondriale ma senza PEO (258450),
Davidzon ed altri (2006) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG: a
2839C-T transizione nell'esone 16 provocante una
arg853-to-trp (R853W) sostituzione ed una 2491G-C
trasversione nell'esone 13 provocante una
gly737-to-arg (G737R;
174763.0019) sostituzione. La R853W e G737R
sostituzioni avvenne nel polimerasi dominio e the
linker regione, rispettivamente. Ogni non genitore colpito
era eterozigoti per 1 del mutazioni. Nonostante l'assenza della PEO, il fenotipo era
più
coerente con
le caratteristiche cliniche di che malattia.
.0019 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA RECESSIVA
[POLG, GLY737ARG ]
.0020 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA DOMINANTE, 1
[POLG, SER511ASN ]
In 6 membri affetti di un grandi famiglia con
PEO autosomica dominante con delezioni del DNA mitocondriale (157640),
Hudson ed altri (2007) identificarono una
eterozigoti 1532G-A transizione nell'esone 8 del
gene POLG, provocante una ser511-to-asn (S511N)
sostituzione nel linker regione della proteina.
La sostituzione non venne identificata in 192
controllo cromosomi o 248 malattia soggetti di controllo.
La S511N mutazione patogena vennero trovate sulla
stessa allele come un intronico variante (2070+158G-A),
la quale gli autori considerarono improbabile avere
funzionale conseguenze. Tutti pazienti aveva ptosi,
e 1 aveva oftalmoplegia esterna. La 69- anni
asintomatici sorella del paziente indice erano anche portatori the S511N mutazione, suggerendo incomplete
penetranza. La femmina paziente indice aveva atassia,
perdita di udito, e neuropatia sensoria assonale. Suo figlio
aveva inoltre perdita di udito e parkinsonismo e vennero trovate avere un secondo POLG variante (1389G-A) on
l'altro allele, ma entrambi his portatore sorella e
obligate portatore padre non aveva riportarono
anormalità neurologiche.
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COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 1 ottobre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 12 settembre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 15 febbraio 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 20 giugno 2006
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Ada Hamosh - aggiornamento : 15 agosto 2005
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2005
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Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 20 giugno 2003
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Victor A. McKusick - aggiornamento : 16 marzo 1998
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 3 gennaio 1991
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wwang : 21 settembre 2007
ckniffin : 12 settembre 2007
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ckniffin : 15 febbraio 2007
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ckniffin : 20 giugno 2006
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tkritzer : 29 aprile 2005
terry : 26 aprile 2005
alopez : 4/25/2005
carol : 30 marzo 2005
ckniffin : 29 marzo 2005
ckniffin : 21 febbraio 2005
ckniffin : 21 febbraio 2005
ckniffin : 4 gennaio 2005
carol : 4 novembre 2004
tkritzer : 4 novembre 2004
carol : 7 settembre 2004
ckniffin : 21 agosto 2004
tkritzer : 13 agosto 2004
ckniffin : 4 agosto 2004
alopez : 23 luglio 2004
terry : 22 luglio 2004
tkritzer : 18 febbraio 2004
ckniffin : 6 febbraio 2004
tkritzer : 14 gennaio 2004
ckniffin : 9 gennaio 2004
carol : 31 ottobre 2003
tkritzer : 15 settembre 2003
tkritzer : 9 settembre 2003
cwells : 31 luglio 2003
cwells : 31 luglio 2003
terry : 21 luglio 2003
carol : 9 luglio 2003
ckniffin : 20 giugno 2003
alopez : 21 novembre 2001
cwells : 23 ottobre 2001
cwells : 23 ottobre 2001
terry : 19 ottobre 2001
carol : 29 giugno 2001
carol : 29 giugno 2001
carol : 28 giugno 2001
carol : 8 giugno 2000
mgross : 22 maggio 2000
psherman : 7 aprile 1998
psherman : 16 marzo 1998
terry : 4 marzo 1998
supermim : 16 marzo 1992
carol : 22 febbraio 1992
carol : 9 gennaio 1991
carol : 3 gennaio 1991
