Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Da una linea di cellule studiati da
Pegoraro ed altri (1984) che mostrava t(8;14) e
t(14;18) traslocazioni, la quale sono caratteristica di
linfoma di Burkitt e linfoma follicolare, rispettivamente,
Tsujimoto ed altri (1984) derivati a DNA clone
che era specifica per the t(14;18) traslocazione. La
probe scoperta riarrangiamento del omologhi segmento di DNA in cellule leucemiche e in linfoma follicolare
cellule con la t(14;18) cromosoma traslocazione ma
non nei altre neoplastic o normale B o T cellule.
Tsujimoto ed altri (1984) conclusero che la
probe identificarono la BCL2 gene nel cromosoma
18q21 che non è imparentati to conosciute oncogeni e può essere
importante nella patogenesi di cellule B neoplasmi
con questo traslocazione.
Da una umano comune acute linfoplastica leucemia
linea di cellule,
Cleary ed altri (1986) clonarono cDNAs per BCL2.
Con nucleotide analisi della sequenza, esse mostrava che la 6-kb BCL2 mRNA potenzialmente codifica a 26-kD
proteina che è omologhi in una previsti
Epstein-Barr virus proteina.
Tsujimoto e Croce (1986) determinarono che la prima
esone di BCL2 è trascritte dentro a 3.5-kb mRNA. Questo
esone contiene un splicing donatore segnale così che BCL2
mRNA è splicciato al seconda esone da produrre a 5.5-
e un 8.5-kb mRNA. La 5.5- e 3.5-kb mRNAs code per
the BCL2 alfa e beta proteine, rispettivamente, la quale
sono identiche eccetto per il terminale C porzione.
Tsujimoto ed altri (1985) trovarono che loro più
specifica probe ibridizzate to cellulare DNA dalla
criceto e topo sotto stringenti malattie,
indicanti che almeno parti del BCL2 gene è
conservato attraverso mammiferi specie come sono molti
cellulare oncogeni.
Negrini ed altri (1987) clonarono the murina
gene omologhi to BCL2 nell'uomo.
BRAG1: A Spurious 'BCL2-correlati' Gene
Das ed altri (1996) riportarono l'isolazione e
molecolari caratterizzazione di una nuova Bcl2-correlati
cDNA da un umano glioma. Essi denominati il gene
BRAG1 per 'cervello correlati apoptosi gene.' Essi gene
mostrava estese omologia al BCL2 famiglia dei geni. il gene è espresso in normale cervello come a
4.5-kb trascritti e come a 1.8-kb trascritti in umano
gliomi, la quale suggerirono agli autori che it può essere
riarrangiate in queste tumori. La aperta griglia di lettura
del BRAG1 gene codifica per una proteina di 31 kD.
Usando a espressione batterica vettore,
Das ed altri (1996) prodotto BRAG1 proteina che
vennero trovate to crossreact con una BCL2 monoclonali
anticorpo, ulteriori suggerendo strutturali e
immunologica similarità to BCL2. In un erratum, gli autori conclusero che il gene in questione era in realtà dal genoma di Escherichia coli e avvenne
come a contaminante in cDNA librerie.
FUNZIONE GENICA
Ngan ed altri (1988) trovato immunoreattivi BCL2
proteina nel neoplastic cellule di pressoché tutti
linfoma follicolari mentre no BCL2 proteina venne trovato in follicles colpiti by nonneoplastic
processi o in normale linfoide tessuto. Every tumore
con molecolari-evidenze genetiche di t(14;18)
traslocazione espresso rintracciabile livelli di BCL2
proteina, indipendentemente dal fatto se il punto di rottura era
localizzato in o a a distance dal BCL2 gene.
Dimostrazione della proteina con anti-BCL2
anticorpi devono essere utile nel diagnosi di molti
non-Hodgkin linfomi.
Con medias di immunolocalizzazione studi,
Hockenbery ed altri (1990) dimostrarono che BCL2
è un integrale membrana mitocondriale interna proteina di relative molecolari massa 25,000. La sovraespressione di
BCL2 blocchi the apoptotico morte di un
pro-B-linfociti linea di cellule. Perciò, BCL2 è unico
tra protooncogeni, essendo localizzata nei mitocondri e interferenti con programmata morte cellulare
indipendente di promoting cellule division.
Wang ed altri (1996) mostrava che BCL2 can
target la proteina chinasi RAF1 (164760)
ai mitocondri. Active RAF1 migliorava
BCL2-mediato resistenza to apoptosi.
Vaux ed altri (1988) undertook per determinare the
biologici effetti del BCL2 gene introducendo
BCL2 cDNA dentro midollo osseo cellule. Essi trovarono che
BCL2 cooperated con MYC to promuovano proliferazione di
cellule B precursori, alcuni dei quali divenne tumorigenic.
Reed ed altri (1988) anche dimostrarono the
oncogenic potenziale di BCL2 by gene trasferitore.
Tsujimoto (1989) usata Epstein-Barr
virus-infettate umano linfoblastoidi B-linee cellulari
trasferiti con BCL2 sequenze e driven delle
simian virus 40 promotore e incrementatore ad avere dimostrato
che sovrapproduzione del BCL2 proteina risulta in una distinta cellulare crescita vantaggio.
Nunez ed altri (1989) dimostrarono the
protooncogene ruolo di BCL2 in B-crescita cellulare e cellule B
neoplasm formazione. ERV1 è separate dalla BCL2 (Croce,
1989).
Williams (1991) rividero the evidenze che BCL2
agisce by inibendo cellule perdita by apoptosi
(programmata morte cellulare) piuttosto che by stimolare
cellule produzione. (Il termine apoptosi è derivati dalla
antico greci per 'falling off di tree leaves.')
Fesus ed altri (1991) rividero molecolari
meccanismi della apoptosi.
Jacobson ed altri (1993) mostrava che la azione
di BCL2 in protecting cellule dalla apoptosi non è
by alterante funzione mitocondriale; essi trovarono
che umano linee cellulari mutanti che mancanza del DNA mitocondriale can still be indotti a morire by apoptosi e che essi può essere proteggeva dalla apoptosi delle
sovraespressione di BCL2.
Migheli ed altri (1994) condusse a
luce-microscopica immunoistochimica analisi di
BCL2 espressione della proteina in autopsia campioni di
umano cervello e midollo spinale in normale, dell'età di individui
e quelle il quale aveva soffrivano dalla malattie neurodegenerative. BCL2 era fortemente arricchisce entro
lipofuscin e autofagici vacuoli dei neuroni, e gliale
e vascolare cellule.
Deng e Podack (1993) mostrava che trascrizione
del BCL2 gene è sottoregolati by interleukin-2
(IL2;
147680) deprivazione e sovraregolati by IL2
aggiunta. Deregulated espressione di BCL2 vennero trovate to prolong the sopravvivenza di cellule del
citotossiche T-linea di cellule CTLL2 in assenza di IL-2.
Hengartner e Horvitz (1994) presentarono
evidenze che la cellule sopravvivenza gene in
Caenorhabditis elegans chiamato ced-9 è una omologo di
BCL2; di conseguenza, molecolari meccanismi di programmata morte cellulare sono state conservato dalla nematodes ai mammiferi.
Nunez ed altri (1991) riportarono che questa
protooncogene mantiene immune sensibilità.
Transgenic topo overproducing Bcl-2 mostrava
lungo-termine persistence di immunoglobulina-secreting
cellule e un si estendeva lifetime per memoria cellule B.
Attraverso studi in topi transgenici,
Sentman ed altri (1991) e
Strasser ed altri (1991) conclusero che
modulazione di BCL2 espressione è 'a determinante di età e morte in normale linfociti.'
Ji ed altri (1996) esaminarono the promotore
attività del normale e traslocato BCL2 alleli
nel DHL-4 linea di cellule con la t(14;18)
traslocazione. Essi dimostrarono che cAMP
risposta-proteina di legame (CREB;
123810) lega in una cAMP risposta elemento (CRE)
nel BCL2 5-prime fiancheggiante regione del
traslocato allele. Access to questo CRE site è
bloccava nel normale BCL2 allele. Essi conclusero
che la CRE site del traslocato BCL2 allele
funzioni come una positiva regolatorio site in t(14;18)
linfomi.
Per investigare la relazione fra apoptosi
e the BCL2/BAX (600040)
sistema nel umano corpo luteum,
Sugino ed altri (2000) esaminarono la frequenza della apoptosi e espressione
di BCL2 e BAX nel corpo luteum durante the menstrual ciclo e nella prima
gravidanza. L'immunoistochimica rivelarono BCL2 espressione nel luteal cellule
nel midluteal fase e precoce gravidanza, ma non nel regressing corpo luteum. In
contrasto, BAX immunocolorazione veniva osservata nel regressing corpo luteum,
ma non nel midluteal fase o precoce gravidanza. La BCL2 mRNA livelli nel corpo
luteum durante the menstrual ciclo erano i più alti nel midluteal fase e lowest
nel regressing corpo luteum. Nella corpo luteum di precoce gravidanza, BCL2 mRNA
livelli erano significativamente più alta che quelle nel midluteal fase. In
contrasto, BAX mRNA livelli erano i più alti nel regressing corpo luteum e
rimarcabilmente bassa nel corpo luteum di precoce gravidanza. Quando corpora
lutea del midluteal fase erano incubati con CG (vedi
118850), CG significativamente aumentati the
mRNA e proteina livelli di BCL2 e significativamente
diminuita quelli della BAX.
Sugino ed altri (2000) conclusero che BCL2 e BAX
possano giocare importante ruoli nel regolazione del
vita span del umano corpo luteum by controllanti
la velocità della apoptosi.
Li ed altri (2001) trovato aumentati livelli di
BAX e il suo mRNA nel stroma ma non nel
endotelio di Fuchs distrofia (610158)
cornee. Seguendo esposizione to camptothecin (a DNA
sintesi inibitore conosciute to induce apoptosi in
vitro), cheratociti da pazienti prodotto un
aumentati livello di BAX ed una bassa livello di BCL2
distintamente differenti dal risposta del normale
cheratociti. Gli autori conclusero che loro risulta
point ad una malattia-correlati disturbazione nel
regolazione della apoptosi in Fuchs distrofia. Essi
proposero che eccessive apoptosi potesse essere una
importante meccanismo nella patogenesi di Fuchs
distrofia.
Vaskivuo ed altri (2001) investigarono the estesa
e localizzazione della apoptosi in umano fetale (dell'età di 13
to 40 settimane) e adulti ovaries. Essi anche studiarono
l'espressione della apoptosi-regulating proteine
BCL2 e BAX. Espressione di BCL2 veniva osservata solo nel più giovane fetale ovaries (settimane 13 to 14), e
BAX era presente nel ovaries traverso l'intera
fetale periodo. Negli adulti ovaries, apoptosi venne trovato in granulosa cellule di secondaria e antral
follicles, e BCL2 e BAX erano espresso dalla primaria
follicles onwards. Apoptosi vennero trovate in ovarica
follicles traverso fetale e adulti vita. Durante
fetale sviluppo, apoptosi era localizzata principalmente to
primaria oociti e era i più alti fra settimane 14
e 28, diminuendo dopo il quale verso termine.
Per l'identificazione MITF (156845)-dipendente
KIT (164920)
trascrizionale targets in primaria umano
melanocytes, microarray studi erano effettuato by
McGill ed altri (2002). Fra i identificarono
targets era BCL2, il cui linea germinale delezione prodotto
melanocyte perdita e esibivano fenotipica synergy con
Mitf nei topi. La regolazione di BCL2 by MITF era
verificati in melanocytes e melanoma cellule e by
cromatina immunoprecipitazione del BCL2 promotore.
MITF vennero trovate a regolare BCL2 in osteoclasts, e
entrambi Mitf mi/mi e Bcl2 -/- topo esibivano grave
osteopetrosi. La distruzione di MITF in melanocytes o
melanoma scatenata profondo apoptosi suscettibile
al recupero by BCL2 sovraespressione. Clinicamente,
primaria umano melanoma espressione microarrays
rivelarono tight nearest neighbor collegamento per MITF e
BCL2. Questo collegamento aiutata spiegavano the vitale ruoli di
entrambe MITF e BCL2 nel melanocyte lineage e the
ben-conosciute trattamento resistenza di melanoma.
Marsden ed altri (2002) realizzarono che la morte cellulare percorso controllato by BCL2 does non richiede
caspasi-9 (602234)
o il suo attivatore APAF1 (602233).
In keeping con loro evidenze che neither è richiesti
per ematopoietiche omeostasi, nella quale the BCL2
famiglia ha maggiori ruoli, delezione di timociti con
autoreattività dipende on BIM (603827)
ma non on APAF1. Poiché apoptosi era a più
leggermente ritardato by l'assenza di APAF1 o
caspasi-9,
Marsden ed altri (2002) conclusero che la
apoptosoma non è un essenziali fanno scattare per apoptosi
ma è piuttosto a macchina per amplificazione the caspasi
cascade. Essi trovarono che BCL2 sovraespressione
aumentati linfociti numeri nei topi e inibiva
molti apoptotico stimoli, ma l'assenza di APAF1 e
caspasi-9 non. caspasi attività era still
discernibile in cellule mancanti APAF1 o caspasi-9 ed una
potenti caspasi antagonista entrambi inibiva apoptosi e
ritardata citocromo c (123970)
rilasciano.
Marsden ed altri (2002) conclusero che BCL2
regola a caspasi attivazione programma indipendentemente
del citocromo c/APAF1/caspasi-9 apoptosoma, la quale
sembra per amplificare piuttosto che initiate the caspasi
cascade.
Lin ed altri (2004) mostrava che BCL2 interagisce
con recettore nucleare NUR77 (NR4A1;
139139), che è necessaria per cancro cellule
apoptosi indotti da molti antineoplastici agenti. La
interazione era mediato delle terminale N ansa
regione di BCL2 e era richiesti per NUR77
localizzazione mitocondriale e apoptosi. NUR77
legante indotti a BCL2 conformazionali cambiamento che
esposto il suo BH3 dominio, provocante in conversione di
BCL2 da un protector in una killer. Questi ritrovamenti
accoppiate NUR77 con la BCL2 apoptotico meccanismo e
dimostrarono che BCL2 can manifesta opposing
fenotipo, indotti by interazioni con proteine tipo la NUR77.
Usando microarray analisi di espressione del gene
signatures,
Lossos ed altri (2004) studiarono predizione di
prognosi in diffuse grandi cellule B linfoma. In una
univariate analisi, geni erano ranked sulla base
delle loro capacità predire sopravvivenza; the il più forte
predictors di più a lungo generale sopravvivenza erano LMO2 (180385),
BCL6 (109565),
e FN1 (135600),
e the il più forte predictors di shorter generale
sopravvivenza erano CCND2 (123833),
SCYA3 (182283),
e BCL2.
Lossos ed altri (2004) sviluppato a multivariate
modello che era basate on l'espressione di questi 6
geni, e validated the modello in 2 indipendente
microarray dati sets. La modello era indipendente del International Prognostic Index e aggiunsero al suo
predictive power.
Nishimura ed altri (2005) usata melanocyte-tagged
topi transgenici e invecchiamento umano follicoli piliferi ad avere dimostrato che capelli graying è causata da difettoso
self-mantenimento di melanocyte cellule staminali. Questo
processo è drammaticamente accelerata con BCL2 carenza,
la quale causa selettivo apoptosi di melanocyte cellule staminali, ma non di differenziato melanocytes,
entro the niche a loro entry dentro the dormant
state. Ulteriori, fisiologiche invecchiamento di melanocyte
cellule staminali era associato con ectopic pigmentazione
o differenziazione entro the niche, un processo
accelerata da mutazione del melanocyte master
regolatore trascrizionale MITF (156845).
Cimmino ed altri (2005) determinarono che la prima
9 nucleotidi di microRNAs, miR15A (609703)
e miR16-1 (609704),
sono complementare to basi in una centrale regione di
BCL2 cDNA. Con miRNA microarray chip e analisi
Western blot di CD5 (153340)-positive
linfociti dalla 4 individui normali, essi trovarono
alti livelli di entrambe miRNAs e bassi livelli di
BCL2 proteina, mentre la maggioranza del 26 CLL (151400)
campioni esaminarono espresso bassa miR15A e miR16-1
livelli e alto BCL2 proteina livelli. La sovraespressione
di sia miRNA non colpisce BCL2 mRNA stabilità
ma regolato BCL2 espressione alla
posttranscriptional livello, e sovraespressione di
miR15A o miR16-1 in megakaryocytic leucemia cellule
l'apoptosi indotta da.
Lang ed altri (2005) identificarono 3 BMYB (601415)-siti di legame in una DNase I-ipersensibile site vicino alla
giunzione dell'esone 2 e introne 2 nel BCL2 gene.
Antisense BMYB sottoregolati BCL2 e porta a apoptosi
di un BCL2-esprimenti B-linea di cellule.
Del Gaizo Moore ed altri (2007) descrissero una
nuova analisi usando BH3 peptidi predire dipendenza
on antiapoptotica proteine per tumore mantenimento.
Questo analisi, che loro chiamarono BH3 profiling,
accuratamente previsti sensibilità in una BCL2
antagonista in primaria cronica linfocitica leucemia
(CLL) cellule e distinguesse MCL1 (159552)
dalla BCL2 dipendenza in myeloma linee cellulari.
Sensibilità al BCL2 antagonista in CLLs era dovuto alla richiedement che BCL2 sequester the
proapoptotica proteina BIM. La BCL2 antagonista
displaced BIM dal BH3-legante tasca di BCL2,
consentendo BIM to attivare BAX, la quale porta a
attivazione del morte programma.
Hoyer-Hansen ed altri (2007) mostrava che
Ca(2+)-indotti autofagia nei cellule dei mammiferi
utilizzati a percorso di segnalazione che comprendevano CAMKK2,
AMPK (PRKAA2;
600497), e mTOR (FRAP1;
601231). Ca(2+)-indotti autofagia veniva inibita
by BCL2 ma solo quando BCL2 era localizzata al
reticolo endoplasmatico.
Silverman ed altri (1990) isolata 2 YACs, ogni
contenenti parti del 3-esone BCL2 gene e
sovrapposizione by 60 kb. Essi sought assumere vantaggio
del alto ricombinazione frequenza in lievito to
induce fisica ricombinazione fra le due cloni.
Le analisi di provocante tetrads rivelarono una spore
contenenti un singolo ricombinante YAC di 800 kb.
Ulteriori analisi mostrava che questa recombined YAC
conteneva l'intera BCL2 gene di circa 230 kb,
senza aperti riarrangiamenti o delezioni.
Negrini ed altri (1987) determinarono che la topo
Bcl2 gene è composti di 2 esoni separato di più del 15 kb.
Negrini ed altri (1987) mapparono il topo Bcl2
gene al cromosoma 1.
Mock ed altri (1988) dimostrarono il collegamento a
marcatori on topo cromosoma 1 e conclusero che Bcl2 è
centromerico al renin locus in che specie.
CITOGENETICA
Yunis ed altri (1982) trovato a traslocazione
fra cromosomi 18 e 14 in 16 di 19 pazienti con
linfoma follicolari, una delle più delle più comuni forme
di cellule B neoplasia. Essi trovato 8;14 traslocazione
in 5 di 6 pazienti con piccole noncleaved-cellule
(non-Burkitt) linfoma o grandi-cellule immunoblastico
linfoma e trisomia 12 in 4 di 11 pazienti con
piccole-cellule linfocitica linfoma. Essi stabilirono: 'E'
concepibile che quando DNA a il punto di rottura site del cromosoma donatore 8 o 18 diventa contiguo con
geni coinvolto in immunoglobulina sintesi,
linfomatosa trasformazione è iniziata.' La
assegnazione di un oncogene al cromosoma 18 (ERV1;
131150) suggerì to (O'Brien
ed altri, 1983) che it può servire la stessa ruolo
in neoplastic trasformazione in linfoma follicolare
come the MYC gene (190080)
appare to fill nel caso di linfoma di Burkitt.
Da una giovani maschio con acute linfoplastica
leucemia,
Pegoraro ed altri (1984) realizzarono a linea di cellule
che mostrava un 8;14 ed una 14;18 traslocazione, la quale
sono caratteristica di linfoma di Burkitt e di
linfoma follicolare, rispettivamente. La linea di cellule era
Epstein-Barr virus antigeni-negative, reagivano con
anticorpi monoclonali specifica per cellule B e
conteneva riarrangiate heavy e luce catena geni, ma
non express immunoglobuline. Uno dei J(H)
segmenti di una del 14q+ cromosomi era
riarrangiate con una segmento del cromosoma 8, dove the
MYC gene è situato; l'altro 14q+ cromosoma era
riarrangiate con una segmento del cromosoma 18 dove a
putative oncogene esse chiamato BCL2 si pensò to
risiedere. La punto di rottura in cromosoma 18 era a q21.
La traslocato MYC gene era nel suo linea germinale
configurazione e era localizzato più che 14 kb dal
cromosomica punto di rottura.
In uno studio di 71 pazienti con linfoma follicolare,
Yunis ed altri (1987) osservarono 14;18
traslocazione in 85% dei pazienti e conclusero che
questa è la principale determinante di un follicolare
modello. differenti cambia vennero trovati in altre
pazienti; the cambia sembrano per confrontare con la
evoluzione dei pazienti' maligno malattia.
Haluska ed altri (1987) discussa a generale
ipotesi per il meccanismo del cromosoma
traslocazione in B- e T-cellule neoplasia. Essi suggerirono
che è una perversione del normale traslocazione
processi; specificamente in cellule B cronica
linfocitica leucemia, there appare essere
coinvolgimento del immunoglobulina V(D)J
recombinase. C'è, a 14q32 in IgH, a consenso
che è mimicked by heptamer-nonamer sequenze a
11q13, 18q21, e 8q24. In queste aree sono localizzato
crescita cellulare fattori BCL1, BCL2, e MYC, rispettivamente.
Pegoraro ed altri (1984) postularono 2 le sostanze nel maligno processo. Primo, the 14;18
traslocazione, incorse in un attivato cellule B e
comprendenti the esclusero heavy catena allele on 14q32
e the BCL2 gene nel cromosoma 18, affioranti a heavy
catena incrementatore chiuse al BCL2 gene. Constitutive
espressione di BCL2 porta a clonal espansione di
t(14;18) cellule ed una relativamente bassa-grade
malignità. Secondo, entro the maligno clone di cellule B, the t(8;14) traslocazione avvenne, portante a alto-grade malignità attraverso attivazione di MYC.
Mufti ed altri (1983) riportarono una doppia
traslocazione della stessa tipo in un caso di acute
leucemia.
From la linea di cellule studiati da
Pegoraro ed altri (1984),
Tsujimoto ed altri (1984) derivati a DNA clone
che era specifica per cromosoma 18. e era fiancheggiata delle heavy catena congiungente (J) regione del
immunoglobulina heavy catena locus (147100)
nel cromosoma 14--di conseguenza, essa era derivati dal
punto di rottura nel cromosoma 18 coinvolto nel creazione
del t(14;18)(q32;q21). Questo probe scoperta
riarrangiamento del omologhi segmento di DNA nel
cellule leucemiche e in linfoma follicolare cellule
con la t(14;18) cromosoma traslocazione ma non nei
altre neoplastic o normale B o T cellule. Questo
workers conclusero che la probe identifica BCL2, un locus del gene on 18q21 che non è imparentati to conosciute
oncogeni e può essere importante nella patogenesi di
cellule B neoplasmi con questo traslocazione.
Con studying clonarono ricombinante DNA probes dal area fiancheggiante il punto di rottura in cromosoma 18 in
cellule da pazienti con acute linfocitica leucemia
del cellule B tipo portatori t(14;18),
Tsujimoto ed altri (1985) trovato 2 che scoperta
DNA riarrangiamenti in circa 60% dei casi di
linfoma follicolare vagliarono. La maggior parte del
punti di rottura in 18q21 in linfoma follicolare erano
clustered in una stretch del DNA circa 2.1 kb lungo. La
BCL2 gene sembrano essere interrotto nella maggior parte casi di
linfoma follicolare portatori the t(14;18)
traslocazione. Questo studio coinvolto cromosoma
camminare per identificare la putative BCL2 gene.
Bakhshi ed altri (1985) clonarono anche il punto di rottura di t(14;18) in 4 casi. La punti di rottura
clustered entro un 4.3-kb regione nel cromosoma 18.
La punto di rottura nel cromosoma 14 affioranti the Ig
incrementatore regione chiuse to Una nuovamente identificarono
trascrizionale unità on 18q21. Poiché nessuno del
oncogeni sono conosciute per mappare to 18q21, clonazione questo
elemento possono fornire un opportunità per caratterizzare Una nuova transforming gene.
Tsujimoto ed altri (1985) mostrava che circa 60%
del punti di rottura nel cromosoma 18 in casi di
t(14;18) traslocazione sono strettamente clustered nel
3-prime non regione codificante del BCL2 gene e circa
10% sono clustered a una regione 3-prime al BCL2
gene. From analisi di un panel di linfoma follicolare DNAs con probes per la prima esone del
BCL2 gene,
Tsujimoto ed altri (1987) mostrava che DNA
riarrangiamenti may si hanno anche 5-prime al
coinvolto BCL2 gene.
Cleary ed altri (1986) determinarono che la maggior parte 14;18
traslocazione punti di rottura gruppo entro un narrow
regione di un 5.4-kb esone che contiene un lungo 3-prime
non traslate regione del BCL2 mRNA. Come risultato del traslocazione, ibride BCL2/immunoglobulina heavy
catena trascritti sono prodotto che consist del
5-prime metà del BCL2 mRNA fused in una
'decapitated' immunoglobulina heavy catena mRNA.
Sequenza nucleotidica analisi confermarono che la
ibride trascritti continue to codificano a normale BCL2
proteina.
Bakhshi ed altri (1987) conclusero che
immunoglobulina recombinase gioca no ruolo nel
cromosoma 18 rottura. infatti, a diretta ripetizione
duplicazioni del cromosoma 18 sequenze era scoprirono
a entrambi cromosomica junctures, tipiche del riparazione
di un naturalmente incorse staggered corda doppia
DNA break. La traslocazione in t(14;18) avviene in una
cellule B come un illegittimo ricombinazione a il primo passo nel riarrangiamento del heavy catena gene
gruppo, the passo nella quale D(H) è fused to
J(H)--vedere
146910 e
147010.
Lee ed altri (1987) usata a metodo del DNA
amplificazione per identificare t(14;18) ibride DNA
sequenze in un paziente con linfoma follicolare nel
quale remissione midollo e campioni di sangue non mostrava
anormalità by morfologiche esaminazione e
convenzionale analisi Southern blot. Con Le analisi
Southern blotting in casi di non-Hodgkin linfoma,
Aisenberg ed altri (1988) trovato frequente
riarrangiamento del BCL2 gene.
In una revisione,
Korsmeyer (1992) misero in evidenza che la effetti di
deregulated BCL2 suggerisce che it does non qualify come
sia a categoria I (promotore di crescita cellulare e
proliferazione) o categoria II (soppressore di tumore)
oncogene. Mentre il prodotto del fusione del
PML gene (102578)
e the retinoic acido recettore-alfa gene (180240)
e il prodotto del fusione di BCR (151410)
e ABL (189980)
rappresenta perturbation di entrambe geni
contribuiva to patogenesi, distruzione del
normale espressione del BCL2 locus da sola appare
a contribuire to dello sviluppo dei linfoma (Frankel,
1993).
Usando a nested l'analisi PRC per quantificazione di
rare t(14;18) traslocazioni,
Liu ed altri (1994) dimostrarono che questa
oncogenic mutazione avviene in persone senza linfoide
neoplasia e in un dell'età di-dipendente fashion. La
traslocazioni copurificava con B linfociti. La frequenza del traslocazioni aumentati con l'età in entrambi periferica linfociti nel sangue e spleens, come does
umano rischio per linfoma. Average traslocazione
frequenza era più che 40 volte più grande nel
milza e 13 volte più grande nel sangue periferico
nel più anziana individui (61 anni e più vecchia) comparato
con la più giovane individui (20 anni o più giovane).
Particular t(14;18)-portante cloni persistenti over a
periodo di 5 mesi in 2 persone. Sulla base di questi ritrovamenti,
Liu ed altri (1994) proposero a multihit modello di
linfomAGENESI comprendenti t(14;18) traslocazione
seguita by antigeni stimolazione. Essi suggerirono che la t(14;18)-portante cellule B cloni accumulate altre
mutazioni in crescita-dysregulatory o linfomagenic
loci.
DiCroce e Krontiris (1995) osservarono che la maggior parte
traslocazioni comprendenti BCL2 sono molto strettamente
mirata to 3 punto di rottura insiemi evenly spaced over
a 100-bp regione del gene's terminale esone. La
immediate a monte limite di questo maggiori punto di rottura
regione (MBR) è una specifica riconoscimento site per
singole-strand DNA (ssDNA) legante proteine sulla
sense e antisense corde. La a valle flank del MBR è una elicasi legante site.
DiCroce e Krontiris (1995) dimostrarono che la
elicasi e ssDNA legante proteine mostrano reciprocal
cambia in legante attività over le cellule ciclo. La
elicasi è massivamente attivo in G1 e precoce S fasi;
the ssDNA legante proteine sono massivamente attivo in
late S e G2/M fasi. Uno componente del elicasi
legante complesso è the Ku antigeni (152690).
Perciò, gli autori mostrava che una proteina con
elicasi attività implicate in riparazione di
doppio-strand breaks, V(D)J ricombinazione, e,
potenzialmente, cellule ciclo regolazione è mirata al
BCL2 MBR.
Raghavan ed altri (2004) riprodurono chiave
caratteristiche del cromosoma 14;18 traslocazione
processo on un episome che propagates in cellule umane. La RAG complesso, la quale è costituito dalla RAG1 (179615)
e RAG2 (179616)
proteine, è the normale enzima per DNA segmentazione a V,
D, o J segmenti. It nicks the BCL2 maggiori punto di rottura
regione, la quale è confinata in una 150-bp segmento, entrambi
in vitro e in vivo in una maniera che riflette il modello del cromosomica traslocazioni. Comunque,
the BCL2 maggiori punto di rottura regione non è una V(D)J
ricombinazione segnale; piuttosto, it assumes a
non-B-forma DNA struttura entro the cromosomi di
cellule umane a 20 to 30% di alleli. purificata DNA
assuming questo struttura contiene stabili regioni di singole-strandedness, la quale corrisponde ben al
traslocazione regioni in pazienti.
Raghavan ed altri (2004) conclusero che a stabili
non-B-DNA struttura nel genoma umano appare essere the basis per the fragilità del BCL2 maggiori
punto di rottura regione, e che la RAG complesso è in grado to
cleave questo struttura.
TRATTAMENTO CLINICO
Yunis ed altri (1989) trovarono che risposta alla terapia era in coloro pazienti con cellule B
non immunoblastico linfoma o linfoma follicolare il quale aveva a BCL2 oncogene riarrangiamento che essa era in
pazienti senza BCL2 riarrangiamento.
Bohen ed altri (2003) analizzarono the modelli di
espressione del gene in linfoma follicolari dalla 24
pazienti e conclusero che 2 gruppi di tumori poteva essere
distinguesse. Tutti pazienti, il cui biopsie erano
ottennero prima ogni trattamento, erano trattato con
rituximab, a monoclonali anticorpo diretto contro
le cellule B antigeni, CD20 (112210).
Gene espressione modelli nel tumori che
successivamente non riuscirono rispondere to rituximab appariva
più simili a quelle del normale linfoide tessuti
che to espressione del gene modelli di tumori dalla
rituximab responders. Questi ritrovamenti suggerì la possibilità che la risposta di linfoma follicolare
to rituximab trattamento può essere previsti dal
espressione del gene modello di tumori.
MODELLO ANIMALE
Nakayama ed altri (1994) riportarono risulta
dal studio di BCL2-carente topo realizzarono
attraverso the iniezione di cloni contenenti 1 mutato
bcl-2 allele dentro C57BL/6 blastocysts to generarono
chimerica topo. animali omozigote per la mutazione erano più piccola ma viable, sebbene circa metà di loro
morì by 6 settimane dalla nascita. Come mostrato più precoce con
somatica bcl-2 gene-mirata topo, il numero di
linfociti marcata diminuzione entro un few
settimane dopo nascita mentre altre ematopoietiche
linee rimaneva non colpiti. Fra i linfociti,
CD8(+) T cellule sparirono più rapidamente seguita by CD4(+) T cellule, mentre cellule B erano meno
colpiti. La omozigosicamente difettoso linfociti
could, comunque, rispondono normalmente to vari stimoli
includendo anti-CD3, Con A, interleukin-2,
lipopolysaccharide, e anti-IgM anticorpo.
Anormalità in nonlymphoid organi comprendevano più piccola
auricles, capelli color turning grigia a 4 to 5
settimane dalla nascita, e policistici malattia renale-simili
cambiamento di renale tubules. Questi risultati suggerì che
bcl-2 può essere coinvolto durante morfogenesi dove
inductive interazioni fra epitelium e
mesenchyme sono importante tipo la nel reni,
follicoli piliferi, e perichondrium di auricles.
Sorprendentemente, il sistema nervoso, intestini, e cutanei
appariva normale nonostante il fatto che queste organi
mostrano alti livelli di endogeno bcl-2 espressione in
normale topo.
McDonnell ed altri (1989) trovarono che topi transgenici portante a bcl-2-immunoglobulina minigene che
mimicked the t(14;18) traslocazione mostravano a
policlonale follicolare iperplasia con una 4-fold
aumento in a riposo cellule B. cellule B accumulavano
perché di si estendeva cellule sopravvivenza piuttosto che
aumentati proliferazione.
Con incrociando topo con motoneurone malattia (pmn) con
topo che sovraespressi Bcl2,
Sagot ed altri (1995) dimostrarono recupero di
facciali motoneuroni con restaurazione del normale soma
dimensione e espressione di colina acetiltrasferasi.
Comunque, Bcl2 sovraespressione non prevenire
degenerazione di mielinizzati assoni e non aumento
l'aspettativa di vita del animali.
Apoptosi di fotorecettori avviene infrequentemente
in adulti retina e può essere scatenata in ereditata e
ambientalmente indotti retinica degenerazioni. BCL2
è conosciute essere a potenti regolatore di cellule sopravvivenza in
neuroni.
Chen ed altri (1996) realizzarono linee di topi transgenici sovraesprimevano Bcl2 to esame per il suo capacità to
aumento fotorecettori sopravvivenza. Essi trovarono che
Bcl2 aumentati fotorecettori sopravvivenza in 3 topo
modelli: una linea di topi transgenici esprimenti a
terminale C troncata forma di rodopsina (180380)
associato con rapida degenerazione di fotorecettori; omozigote rd topo con
nonfunzionale bastoncini-cGMP-fosfodiesterasi (vedi
180071); e albino topo esposto to sostenuta
illuminazione. Bcl2 aumentati fotorecettori sopravvivenza
nelle prime 2 topo modelli e diminuita the danneggiamento
effetti di costanti luce esposizione nel albino
topo. Apoptosi era indotti in normale fotorecettori
by livelli molto alti di Bcl2.
Chen ed altri (1996) conclusero che Bcl2 è una
importante regolatore di fotorecettori morte cellulare in
retinica degenerazioni.
Martinou ed altri (1994) generarono topi transgenici nella quale neuroni sovraesprimevano the umano BCL2
proteina sotto controllo di specifica dei neuroni enolasi o
fosfoglicerato chinasi promotore. Questo topi transgenici aveva ridotta neuronale perdita durante il periodo
di naturalmente incorse morte cellulare con una producevano
ipertrofia del sistema nervoso. La facciali
nucleo e le cellule piano gangliare della retina
aveva 40 to 50% più neuroni che in controllo
animali. Inoltre, queste topi transgenici erano più
resistente to ischemica danneggiamento indotti by middle
cerebrale arteria occlusione che erano controllo topo.
Farlie ed altri (1995) riportarono osservazioni
in topi transgenici esprimenti BCL2 sotto controllo
del specifica dei neuroni enolasi promotore, suggerendo
che il ruolo di BCL2 è più ampio che meramente il suo ruolo in
linfociti. sensori neuroni isolata dalla dorsali
gangli di neonati topo normalmente richiede fattore di crescita nervoso per loro sopravvivenza in colture, ma
quelle dal BCL2 topi transgenici mostrava
aumentano sopravvivenza nel suo assenza. Ulteriori,
apoptotico morte di motori neuroni dopo assotomia del nervo sciatico veniva inibita in questi topi. La
numero dei neuroni nei 2 popolazioni neuronali dal centrale e sistema nervoso periferico era
aumentati by 30%, indicanti che BCL2 espressione
can protegge neuroni dalla morte cellulare durante
sviluppo. Perciò, BCL2 possano giocare una importante ruolo
in sopravvivenza dei neuroni entrambi durante sviluppo e
traverso adulti vita.
La V(D)J recombinase è stato sospettati to gioca un ruolo in non-Hodgkin linfomi (Haluska
ed altri, 1987).
Vanasse ed altri (1999) studiarono linfomi nei topi con grave combinata immunodeficienza e p53 null
mutazioni (SCIDp53-/- topo). Questo tumori erano molto probabilmente nel pro-cellule B stadio. La maggioranza erano portatori
t(12;15) traslocazioni, il punto di rottura della quale
coinvolto the IgH locus, indicanti che la
traslocazione avvenne come risultato di aberrante
rejoining di IgH loci staccato durante attempted V(D)J
ricombinazione alla pro-cellule B stadio. Questi risultati
suggerì che la oncogenic potenziale inherent in
antigeni recettore diversificazione è controllato in
vivo by efficienti rejoining del DNA e finisce generarono
durante V(D)J ricombinazione.
Per determinare the influenzano di BCL2 on dello sviluppo dei miociti,
Limana ed altri (2002) analizzarono la popolazione
dinamiche di questo cellule tipo nel cuore di
topi transgenici sovraesprimevano BCL2 sotto controllo del alfa-myosin heavy catena promotore.
Transgenic topo e di tipo selvatico topo erano stati studiati per
periodi fino al 4 mesi dopo nascita. BCL2
sovraespressione prodotto a importanza aumento nel percentuale di cycling miociti e loro mitotiche
indice. Con numerosi misure, gli autori dimostrarono
a duplicazione-aumentando funzione di BCL2 in miociti
in vivo in assenza di stressful malattie.
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PubMed ID :
7133054
COLLABORATORI
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 3 maggio 2007
Paul J. Converse - aggiornamento : 30 marzo 2007
Paul J. Converse - aggiornamento : 4 maggio 2006
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 3 aprile 2006
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 10 marzo 2006
Ada Hamosh - aggiornamento : 25 febbraio 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 20 maggio 2004
Stylianos E. Antonarakis - aggiornamento : 30 aprile 2004
Ada Hamosh - aggiornamento : 8 marzo 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 27 marzo 2003
Jane Kelly - aggiornamento : 4 novembre 2002
Ada Hamosh - aggiornamento : 2 ottobre 2002
Stylianos E. Antonarakis - aggiornamento : 6 agosto 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 6 giugno 2002
John A. Phillips, III - aggiornamento : 12 marzo 2002
Jane Kelly - aggiornamento : 13 dicembre 2001
John A. Phillips, III - aggiornamento : 8 agosto 2001
Jane Kelly - aggiornamento : 23 giugno 2000
Wilson H. Y. Lo - aggiornamento : 1 settembre 1999
Jennifer P. Macke - aggiornamento : 20 ottobre 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 1 giugno 1998
Jennifer P. Macke - aggiornamento : 29 luglio 1997
Orest Hurko - aggiornamento : 8 maggio 1996
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 2 giugno 1986
REVISIONI
wwang : 3 maggio 2007
mgross : 12 aprile 2007
terry : 30 marzo 2007
carol : 5 giugno 2006
mgross : 4 maggio 2006
wwang : 3 aprile 2006
mgross : 3 aprile 2006
wwang : 28 marzo 2006
wwang : 27 marzo 2006
terry : 10 marzo 2006
wwang : 3 marzo 2005
terry : 25 febbraio 2005
tkritzer : 20 maggio 2004
mgross : 30 aprile 2004
mgross : 30 aprile 2004
joanna : 17 marzo 2004
tkritzer : 9 marzo 2004
terry : 8 marzo 2004
cwells : 2 aprile 2003
terry : 27 marzo 2003
cwells : 4 novembre 2002
alopez : 18 ottobre 2002
alopez : 2 ottobre 2002
alopez : 2 ottobre 2002
mgross : 6 agosto 2002
mgross : 6 agosto 2002
mgross : 11 giugno 2002
terry : 6 giugno 2002
alopez : 12 marzo 2002
alopez : 12 marzo 2002
alopez : 13 dicembre 2001
terry : 15 novembre 2001
alopez : 8 agosto 2001
terry : 4 giugno 2001
alopez : 23 giugno 2000
carol : 1 settembre 1999
terry : 7 luglio 1999
alopez : 20 ottobre 1998
carol : 3 giugno 1998
terry : 3 giugno 1998
terry : 1 giugno 1998
mark : 1 marzo 1998
alopez : 15 settembre 1997
alopez : 10 settembre 1997
terry : 29 luglio 1997
terry : 8 luglio 1997
terry : 12 novembre 1996
terry : 1 novembre 1996
mark : 7 ottobre 1996
mark : 8 maggio 1996
terry : 3 maggio 1996
mark : 10 novembre 1995
carol : 31 marzo 1995
terry : 14 novembre 1994
jason : 19 luglio 1994
warfield : 12 aprile 1994
mimadm : 21 febbraio 1994
