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*143450 |
Esami genetici |
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IDROSSIACIL CoA
DEIDROGENASI / 3 CHETOACIL CoA TIOLASI / ENOIL CoA
IDRATASI SUBUNITA' BETA; HADHB |
Altre denominazioni e acronimi
PROTEINA TRIFUNZIONALE, SUBUNITA' BETA
PROTEINA TRIFUNZIONALE MITOCONDRIALE, SUBUNITA' BETA
ECHBLocus della mappa genica
2p23
TESTO
DESCRIZIONE
La HADHA (600890)
e HADHB geni codificano le subunità alfa e beta del
proteina trifunzionale mitocondriale, rispettivamente.
La eterocomplesso contiene 4 alfa e 4 subunità beta
e degli acidi grassi 3 le sostanze nel ossidazione beta di acidi grassi, includendo idratasila lunga catena 3-idrossiacile-CoA
deidrogenasi passo. La subunità beta porta anche the
3-ketoacyl-CoA tiolasi attività (EC
2.3.1.16) (Kamijo
ed altri, 1994).
CLONAZIONI
Kamijo ed altri (1994) identificarono cDNAs per
i geni codificanti le subunità alfa e beta del
oloenzima. La subunità beta cDNA codifica a
51,293-Da precursore la quale infine diventa the
47,484-Da mature subunità.
Orii ed altri (1999) determinarono che la HADHA e
HADHB geni sono collegato in una testa a testa arrangiamento
on opposite corde e che essi hanno in comune a 350-bp 5-prime fiancheggiante
regione. Questo regione ha bidirezionale promotore attività con 2 critica cis
elementi che sono attivato by fattore di trascrizione
SP1 (189906)
legante. Gli autori conclusero che espressione di
proteina trifunzionale subunità è probabilmente
coordinatamente regolato da una comune promotore e by
SP1.
Uchida ed altri (1992) e
Carpenter ed altri (1992) dimostrarono che
lungo-catena 3-idrossiacile-CoA deidrogenasi è in realtà
una proteina trifunzionale la quale anche ha enoil CoA
idratasi e 3-ketoacyl-CoA tiolasi attività.
Carpenter ed altri (1992) e
Uchida ed altri (1992) ha lavorato con umano e fegato di ratto, rispettivamente.
Kamijo ed altri (1994) esaminarono the
biosintesi del proteina umana trifunzionale in
colture di fibroblasti cutanei dalla 2 pazienti con
LCHAD carenza. La cellule dalla 1 paziente indicavano
a contenuto della proteina che era meno del 10% di
che in cellule di controllo, dovuta a molto rapida
degradazione di proteinUna nuovamente sintetizzato nei
mitocondri. Diminution della proteina era associato
con una decremento in tutti 3 attività enzimatica. In
cellule dal seconda paziente, la velocità di degradazione
di newly sintetizzato proteina era più rapido che in
cellule di controllo, dando rise in una proteina trifunzionale 60% di controllo livelli. La
3-idrossiacile-CoA deidrogenasi attività con
catena media to lungo-catena substrato era
diminuita drasticamente, con minore cambia in
attività del 2 altre enzimi.
MAPPATURA
Con cellule somatiche ibride studi,
Craig ed altri (1976) tentativamente assegnarono the
strutturali gene per questo enzima al cromosoma 7.
Comunque, studi con l'ibridizzazione a fluorescenza in situ riportarono 20 anni dopo
indicavano che entrambi the HADHB e HADHA geni sono
localizzato on 2p23 (Yang
ed altri, 1996). Con la ibridizzazione a fluorescenza in situ,
Orii ed altri (1997) confermarono la mappatura del HADHB gene to 2p23.
GENETICA MOLECOLARE
Gli studi on i difetti nel mitocondriale
trifunzionale enzima in pazienti con proteina trifunzionale carenza suggerì to
Ushikubo ed altri (1996) che ci sono 2 tipi
di difetti: pazienti nel primo gruppo hanno normale quantitativo
di crossreacting materiale by immunoblot e mancanza solo
lungo-catena 3-idrossiacile-CoA deidrogenasi attività,
mentre pazienti del secondo gruppo hanno a trace ammontare di
crossreacting materiale, con tutti 3 attività essendo
bassa.
Ushikubo ed altri (1996) identificarono 3
pazienti del secondo gruppo e made analisi a il cDNA
livello. In 1 paziente, c'era a eterozigoti 71-bp
delezione alla posizione 110-180 nel subunità alfa.
In l'altro 2 pazienti, c'era un anormale subunità beta; 1 paziente aveva un transizione A>G al
nucleotide 788 (143450.0001),
mentre l'altro paziente era a composizione
eterozigote per una 182G-A (143450.0002)
ed una 740G-A (143450.0003)
mutazione. Questa fu la prima dimostrazione di
mutazioni causanti malattia nel subunità beta. Usando
a vaccinia virus sistema e gel filtration analisi
per cDNA espressione esperimenti in pazienti'
fibroblasti,
Ushikubo ed altri (1996) trovarono che entrambi normale
alfa- e subunità beta, e possibilmente loro
associazione, sono importante per stabilizzazione la proteina trifunzionale. Essi commentarono che la
788A-G mutazione sulla subunità beta sembrano to
interfere con l'associazione, il risultato essendo
rapida decomposizione del proteina trifunzionale.
Orii ed altri (1997) identificarono 2 pazienti giapponesi nel quale the 3 attività enzimatica del
proteina trifunzionale erano una non rintracciabilità
nei fibroblasti. Uno dei pazienti era a composizione
eterozigote per un esoneic singole T inserzione che
realizzarono Una nuova cryptic 5-prime sito di splice (143450.0005)
ed una 1331G-A transizione che producevano in un
arg411-to-lys aminoacidi sostituzione (143450.0004).
Il secondo paziente era a homozygote per the 1331G-A
transizione.
Spiekerkoetter ed altri (2003) caratterizzata 15
pazienti dalla 13 famiglie con subunità beta
mutazioni del proteina trifunzionale mitocondriale. Tre fenotipo clinico erano apparente: 4
pazienti aveva una grave neonatale presentazione con la cardiomiopatia, sintomi simil-Reye, e morte precoce; 2
pazienti aveva a epatico forma con ricorrenti
ipochetotico ipoglicemia; e 9 pazienti aveva a
più leggera, successivamente-insorgenza neuromyopathic
fenotipo con episodici mioglobinuria. Materna HELLP
sindrome (emolisi, elevati enzimi epatici, bassa
piastrine) avvenne in 2 madri indipendentemente del
fetale fenotipo. Le analisi per mutazioni rivelarono 16
mutazioni differenti, 12 della quale erano mutazioni missenso. basati on omologia to lievito tiolasi,
che venne stato caratterizzata strutturalmente,
Spiekerkoetter ed altri (2003) trovarono che la
locazione della mutazione entro la proteina
correlato con il fenotipo clinico. Outer ansa
mutazioni che erano aspetti to alter proteina
stabilità erano presenti solo in più leggera forme. Il grado di riduzione in tiolasi antigeni correlato anche con la gravità di presentazione clinica.
Perciò, sebbene TFP carenza è altamente eterogenea,
alcune correlazioni genotipo-fenotipo poteva essere
realizzarono.
.0001 PROTEINA TRIFUNZIONALE CARENZA [HADHB,
ASP263GLY]
In un paziente con proteina trifunzionale carenza
(609015),
Ushikubo ed altri (1996) trovato probabile
omozigosità per un transizione A>G al nucleotide
788 del HADHB gene previsti per causare a
sostituzione della glicina per acido aspartico-263. La mutazione era presunta essere omozigote. Il paziente
era stato precedentemente riportarono da
Kamijo ed altri (1994).
.0002 PROTEINA TRIFUNZIONALE CARENZA [HADHB,
ARG61HIS]
In una maschio caucasico paziente la quale presentava con
ipoglicemia, iperammoniemia, lieve disfunzione
epatica, e 3-idrossidicarbossilico aciduria (609015)
a 4 mesi di età,
Ushikubo ed altri (1996) descrissero eterozigosi composta per un arg61-to-his mutazione e un
arg247-to-his (143450.0003)
mutazione nel HADHB gene. Questo erano dovuta a
sostituzioni nucleotidiche 182G-A e 740G-A,
rispettivamente.
.0003 PROTEINA TRIFUNZIONALE CARENZA [HADHB,
ARG247HIS]
Vedere
143450.0002 e
Ushikubo ed altri (1996).
.0004 PROTEINA TRIFUNZIONALE CARENZA [HADHB,
ARG411LYS ]
In una giapponese paziente con proteina trifunzionale carenza (609015),
Orii ed altri (1997) trovato omozigosità per una
1331G-A transizione, provocante una R411K
aminoacidi sostituzione. In un'altra giapponese
paziente, the R411K mutazione era presente in
eterozigoti composti state con un esoneic singole T
inserzione, creante Una nuova cryptic 5-prime sito di splice (143450.0005).
.0005 PROTEINA TRIFUNZIONALE CARENZA [HADHB,
1-BP INS, 36-BP DEL]
In una giapponese paziente con proteina trifunzionale carenza (609015),
Orii ed altri (1997) trovato a 36-bp delezione
alla posizione 776-811 del HADHB gene. La
delezione era causata da un singolo T inserzione a
posizioni nucleotidiche 777, la quale è 36-bp a monte
dal 5-prime splice dell'introne 9. L'inserzione
causata la delezione by creante Una nuova cryptic
5-prime sito di splice. Il paziente era a composizione
eterozigote per un R411K sostituzione (143450.0004).
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141-143, 1996.
PubMed ID :
8921383
COLLABORATORI
Ada Hamosh - riorganizzazione : 10 novembre 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 11 luglio 2003
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 4 novembre 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 6 ottobre 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 22 agosto 1997
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 4 giugno 1986
REVISIONI
carol : 14 dicembre 2007
carol : 17 luglio 2006
carol : 17 luglio 2006
carol : 14 luglio 2005
carol : 16 novembre 2004
carol : 12 novembre 2004
carol : 10 novembre 2004
carol : 10 novembre 2004
cwells : 16 luglio 2003
terry : 11 luglio 2003
carol : 23 maggio 2003
mgross : 4 novembre 2002
mgross : 4 novembre 2002
ckniffin : 13 giugno 2002
carol : 30 aprile 2002
carol : 23 novembre 1998
terry : 6 ottobre 1998
terry : 25 agosto 1997
terry : 22 agosto 1997
alopez : 4 giugno 1997
mark : 17 ottobre 1996
terry : 10 ottobre 1996
terry : 3 maggio 1996
terry : 29 aprile 1996
mark : 25 ottobre 1995
carol : 15 febbraio 1995
mimadm : 24 settembre 1994
carol : 6 gennaio 1993
supermim : 16 marzo 1992
carol : 24 maggio 1991
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