Fondazione FONAMA fonama@fonama.org Telefono 335250742 Testo ancora in corso di traduzione di Natale Marzari Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita. Natale Marzari

*139350 KERATIN 1; KRT1

TESTO

CLONAZIONI

Popescu ed altri (1989) isolarono 2 tipo II keratin geni, uno codificante per keratin 1, e un altro closely collegato gene, 10 to 15 kb upstream, di sconosciuto gene prodotta.

FUNZIONE GENICA

Keratin 1 è a specifiche marcatore per terminal differenziazione in mammiferi epidermis. Data di Lessin ed altri (1988) dimostrarono che sebbene geni K1 e K10 (148080) sono coexpressed in terminally differenziato epidermis, esse sono non collegato nel genoma, implicando l'esistenza di trans-agendo fattori coinvolto nel regolazione dei loro espressione.

Schimkat ed altri (1990) dimostrarono 4 isokeratin patterns by significa di uno-dimensional SDS elettroforesi di low-sulfur proteine in umano capelli. The fenotipi avevano the seguendo frequenze: K1 = 70%, K1m = 18%, K3 = 9%, e K3m = 3%. Pedigree analisi e esaminazione di osservato e aspettava frequenze della fenotipi led Schimkat ed altri (1990) to conclude che the fenotipi sono controllata by geni a 2 indipendenti autosomici loci denominati K e m. Essi suggeriva che the K3 e m alleli sono dominante, mentre the K1 e non-m alleli sono recessive.

MAPPATURA

Nel topo, alfa-keratin è codificato dai a gene nel cromosoma 15 in a segmento closely collegato to che codificante the Hox-3 geni (Nadeau, 1987). Homology di sintenia would indicate che alfa-keratin è codificate by a gene nel cromosoma 12, specificamente nel segmento 12q11-q21, umana. Indeed, by use di specifiche cDNA cloni in congiunzione con cellule somatiche ibridi analisi e in situ ibridizzazione, Lessin ed altri (1988) dimostrarono che il gene esse chiamato to come K1, a tipo II keratin di 67 kD, mappa to 12q11-q13. In cellule somatiche ibridi analisi, the K1 gene segregata concordantly con the HOX3 gene cluster.

Con l'ibridazione in situ, Popescu ed altri (1989) localizzava the KRT1 gene to 12q11-q13.

Yoon ed altri (1994) dimostrarono che 8 precedentemente conosciute tipo II keratin geni sono localizzate in a cluster a 12q13 come determinarono con la studio di un YAC contig. The citogenetico locazione della tipo II keratin cluster era stabilito con la fluorescenza ad ibridazione in situ. The 8 tipo II keratin geni assegnarono to che regione erano KRT1, KRT2, KRT4, KRT5, KRT6A, KRT6B, KRT7, e KRT8. Yoon ed altri (1994) sospettata che altri keratin geni erano localizzate nel cluster. Essi identificarono uno tipo I keratin gene, KRT18, situato prossima al suo tipo II partner, KRT8, in questo cluster.

GENETICA MOLECOLARE

In un grande famiglia con epidermolytic hyperkeratosis (113800), Pulkkinen ed altri (1993) trovarono chiuso linkage con marcatori flanking the keratin gene cluster on 12q; massimo lod = 3.61 a teta = 0.0. Questa finding implicati KRT1, the tipo II keratin espresso nel suprabasilar cheratinociti, come a candidate gene per EHK in questa famiglia.

Compton (1994) revisionarono 31 conosciute keratin mutazioni in epidermolytic hyperkeratosis, epidermolysis bullosa simplex (vedi 131760), e epidermolytic palmoplantar keratoderma (144200) identificarono to che date: 7 in keratin 1, 5 in keratin 5 (148040), 8 in keratin 10 (148080), 4 in keratin 9 (607606), e 7 in keratin 14 (148066). Kimonis ed altri (1994) identificarono una mutazione nel V1 fine dominio di keratin 1 (139350.0004) nella famiglia con Unna-Thost malattia, a nonepidermolytic forma di palmoplantar keratoderma (600962).

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 EPIDERMOLYTIC HYPERKERATOSIS [KRT1, GLU310GLN]

In una famiglia nella quale madre e figlio avevano epidermolytic hyperkeratosis (113800), Rothnagel ed altri (1992) dimostrarono eterozigosità per a G-to-C trasversione preannunciava to risultato in sostituzione di glutamina per acido glutamico alla posizione 310 della keratin 1 proteina. La mutazione era nel altamente conservati carboxyl terminal della rod dominio della proteina. Structural analisi della mutazione preannunciava che eterodimero formazione sarebbe non colpiti, sebbene filament assemblaggio e allungamento sarebbe gravemente compromesse. The data implica che un intatti keratin intermedio filament network è necessario per il mantenimento di entrambi cellulare e tessuti integrità. The colpiti persone in questa famiglia esibivano rare blistering alla nascita e durante trattamento con retinoids. Otherwise, esse soffrivano principalmente da disseminated hyperkeratotic lesioni over joints, mani, e piedi.

.0002 EPIDERMOLYTIC HYPERKERATOSIS [KRT1, LEU160PRO]

In un grande famiglia con epidermolytic hyperkeratosis (113800) nel quale Compton ed altri (1992) dimostrarono linkage al tipo II keratin gene cluster on 12q, Chipev ed altri (1992) dimostrarono a CTT-to-CCT transizione in codone 160 causante nel sostituzione di proline per leucina. Questa non conservativo sostituzione nel H1 subdomain era preannunciava to introduce a significante cambiamenti in proteina struttura.

.0003 EPIDERMOLYTIC HYPERKERATOSIS [KRT1, TYR481CYS]

In un paziente con severe epidermolytic hyperkeratosis (113800), Syder ed altri (1994) dimostrarono a tyr481-to-cis mutazione nel KRT1 gene.

.0004 UNNA-THOST MALATTIA [KRT1, LYS73ILE]

In un grande famiglia nella quale molti membri soffrivano da nonepidermolytic palmoplantar keratoderma (Unna-Thost malattia; 600962), Kimonis ed altri (1994) dimostrarono linkage della disturbo con the tipo II keratin cluster nel cromosoma 12. La mutazione era a cambiamenti di codone 73 da AAA to ATA. Le analisi della sequenza identificarono una singola base cambiamenti nel terminale aminico V1 variabile subdomain di keratin 1, causante in a lys-to-ile sostituzione. Questa non conservativo mutazione completamente cosegregated con la malattia e non era osservato in 50 non imparentati non colpiti persone. Essi trovarono che the V1 subdomain contiene a 22-residue window che è conservati tra most tipo II keratins. The alterata lisina è un invariante residue in questo conservati sequenza. Previously descritte keratin mutazioni affect the centrale regioni della proteina importante per filament assemblaggio e stabilità, e cause malattie caratterizzata da cellulare degenerazione o distruzione, per es., epidermolytic palmoplantar keratoderma. La mutazione patologica descritte da Kimonis ed altri (1994) era il primo trovarono in a keratin catena variabile fine regione. il fatto che epidermolysis non era associata supports the concetto che the terminale aminico dominio di keratins è coinvolto in supramolecular interazioni di keratin filaments piuttosto than stabilità.

.0005 ICHTHYOSIS, CYCLIC, CON EPIDERMOLYTIC HYPERKERATOSIS [KRT1, ILE479THR ]

In un individuo con ciclico ichthyosis con epidermolytic hyperkeratosis (607602), Sybert ed altri (1999) dimostrarono a eterozigoti 1436T-C mutazione nel KRT1 gene, predicendo a cambiamenti di isoleucina to treonina (I479T) nel altamente conservati elica-terminazione motivo.

.0006 ICHTHYOSIS, CYCLIC, CON EPIDERMOLYTIC HYPERKERATOSIS [KRT1, ILE479PHE ]

Vedi 139350.0005. In a secondo famiglia con autosomica dominante ciclico ichthyosis con epidermolytic hyperkeratosis (607602), Sybert ed altri (1999) trovarono a 1435A-T mutazione, predicendo un isoleucina-to-fenilalanina sostituzione in codone 479 (I479F).

.0007 BULLOUS CONGENITAL ICHTHYOSIFORM ERYTHRODERMA [KRT1, VAL155ASP ]

In una donna con bullous congenito ichthyosiform erythroderma (113800), Whittock ed altri (2001) riportarono a T>A trasversione a nucleotide 464 della KRT1 gene che producevano in a val155-to-asp (V155D) sostituzione all'interno the H1 regione della keratin 1 rod dominio. Questa valina residue è altamente conservati tra tutti tipo II keratins, suggerendo che minor cambiamenti a questo residue può colpire keratin conformazione.

.0008 EPIDERMOLYTIC HYPERKERATOSIS [KRT1, ASN187LYS ]

In un paziente con palmoplantar epidermolytic hyperkeratosis (113800) grade 2, Lee ed altri (2002) riportarono a C>A trasversione a nucleotide 564 in esone 1 della KRT1 gene che producevano in un asn187-to-lys (N187K) mutazione, a l'ottava residue della 1A rod dominio segmento.

.0009 EPIDERMOLYTIC HYPERKERATOSIS [KRT1, LEU475PRO ]

In un paziente con palmoplantar epidermolytic hyperkeratosis (113800) grade 2, Lee ed altri (2002) riportarono a transizione T>C a nucleotide 1457 in esone 7 della KRT1 gene che causata a leu475-to-pro (L475P) aminoacidi cambiamenti, alla tenth residue dal fine di 2B rod dominio segmento.

.0010 PALMOPLANTAR KERATODERMA [KRT1, IVS1, T-A, +2 ]

In un paziente con palmoplantar keratoderma (144200) e lieve ichthyosis ampiamente limitato al flexural aree, Terron-Kwiatkowski ed altri (2002) riportarono a 5-prime donatore sito di splice mutazione in esone 1 (591+2T-A) della KRT1 gene che preannunciava a 22-aminoacidi in-frame delezione nel keratin 1 1A dominio.

.0011 PALMOPLANTAR KERATODERMA [KRT1, 24-BP DEL, NT1376 ]

In un paziente con palmoplantar keratoderma (144200) e lieve ichthyosis ampiamente limitato al flexural aree, Terron-Kwiatkowski ed altri (2002) riportarono di un in-frame delezione in esone 7 della KRT1 gene (1376del24) che preannunciava a foreshortened 2B avvolto a spirale dominio di keratin 1.

.0012 KERATOSIS PALMOPLANTARIS STRIATA III [KRT1, 1-BP DEL, 1628G ]

Whittock ed altri (2002) riportarono a grande gruppo di affini colpiti con SPPK (607654) che era causata da una frameshift mutazione, 1628delG, all'interno the V2 dominio di keratin 1, il quale led al parziale perdita della glicina ansa motivo nel V2 dominio e the gain di un nuovo 70-aminoacidi peptide. Gli autori notarono che questa mutazione è molto simili to uno descritte da Sprecher ed altri (2001) nella famiglia con ichthyosis hystrix, a frameshift mutazione all'interno il terzo glicina ansa (139350.0013), la sola significante differenza in molecolare termini fra il grave mutilating forma di ichthyosis hystrix e più lievi SPPK essendo il numero di glicina anse presente. Whittock ed altri (2002) dichiararono che the cambiamenti nel keratin intermedio filaments prodotta con la 2 mutazioni erano molto differenti.

.0013 ICHTHYOSIS HISTRIX, CURTH-MACKLIN TIPO [KRT1, 5191GG-A ]

In una famiglia con ichthyosis hystrix, Curth-Macklin tipo (IHCM; 146590), Sprecher ed altri (2001) riportarono a 5191GG-A mutazione in esone 9 della KRT1 gene portante to a frameshift e premature codone di terminazione 229 bp downstream. La mutazione avvenne in a sequenza codificante the V2 dominio di K1 e era preannunciava to risultato in frameshift e traslazione di una aberrant e proteina tronca tail di 77 residui, 32 residui shorter che le di tipo selvatico proteina. Structural analisi rivelava a insufficienza in keratin intermedio filament bundling, retraction della citoscheletro dal nucleo, e non riuscirono traslocazione di loricrin (152445) al desmosomal plaques.

Ishida-Yamamoto ed altri (2003) studiarono la distribuzione modello di mutante K1 proteina come pure the desmosomal ultrastructure in cute campioni di un paziente con IHCM by immunohistochemistry e immunoelectron microscopia. Essi chiamato to questa mutazione come 1609-1610delGGinsA. Ishida-Yamamoto ed altri (2003) dimostrarono che the preannunciava mutante K1 allele portante to IHCM è indeed espresso in vivo e non subjected to nonsense- mediata mRNA decadimento. Ishida-Yamamoto ed altri (2003) suggeriva che questo K1 mutante interferes con bundling di keratin intermedio filaments, possibly in a dominante-negative fashion, thus perturbing the keratin intermedio filament citoscheletro. Essi trovarono normale desmosome formazione in IHCM, suggerendo che the cytopathologic effetti portante to hyperkeratosis e PPK in questo disturbo differiscono da quello in SPPK, e può essere correlato to anormalità in supramolecular keratin intermedio filament organizzazione e citoplasmatico trafficking di insolubili proteine, del tipo come loricrin, come suggeriva by Sprecher ed altri (2001). Ishida-Yamamoto ed altri (2003) suggeriva che è anche possibile che mutante K1 colpisce shapes della cellule e integrità di altri cellulare strutture, del tipo come organelli e the nucleo, portante to grosso alterazione nel overall strutture della epidermis.

.0014 PALMOPLANTAR KERATODERMA, NONEPIDERMOLYTIC [KRT1, IVS6, +1, G-A ]

Hatsell ed altri (2001) riportarono una nuova mutazione nel esone 6 splice donatore site di keratin 1 (G4134A) che segregata con nonepidermolytic palmoplantar keratoderma (600962) in 3 scozzese kindreds. The nucleotide sostituzione led al utilizzazione di un nuovo in-frame sito di splice 54 basi downstream della mutazione con the susseguente inserzione di 18 aminoacidi dentro the 2B rod dominio. Questa mutazione appare ad avere aveva una più lievi effetto than descritte precedentemente mutazioni nel elica initiation e terminazione sequenza nel funzione della rod dominio, con riguardo to filament assemblaggio e stabilità. Gli individui affetti mostravano solo lieve focali epidermolysis nel spinous piani di palmoplantar epidermis.

.0015 EPIDERMOLYTIC HYPERKERATOSIS, A TARDA INSORGENZA [KRT1, 1-BP INS, 1752G ]

Sprecher ed altri (2003) riportarono a 17-anno-old male di cinese ancestry il quale avevano un insolita variante epidermolytic hyperkeratosis (113800) fenotipo con late insorgenza. Essi determinarono che questo individuo era eterozigoti per una singola-nucleotide inserzione (1752insG) in KRT1. Come a risultato della 1752insG mutazione, the variabile K1 fine dominio era preannunciava essere sostituiva by un aberrant sequenza di 69 aminoacidi molto ricca in arginina e triptofano residui che è 8 aminoacidi longer che le di tipo selvatico proteina. La mutazione eliminate 2 della 10 glicina anse che sono pensarono essere crucial per interazioni della K1 tail con proteine della cornified cellule envelope. Sprecher ed altri (2003) conclusero che queste cambiamenti sono probabilmente to alter significantemente the strutturale e chimico caratteristiche della K1 tail.

VEDI ANCHE

Fraser ed altri (1976); Lee ed altri (1978)

RIFERIMENTI

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COLLABORATORI

Gary A. Bellus - aggiornato : 4/10/2003
Gary A. Bellus - aggiornato : 3/25/2003
Gary A. Bellus - aggiornato : 3/11/2003
Gary A. Bellus - aggiornato : 3/10/2003
Gary A. Bellus - aggiornato : 3/10/2003
Gary A. Bellus - aggiornato : 3/10/2003
Gary A. Bellus - aggiornato : 3/10/2003
Gary A. Bellus - aggiornato : 3/10/2003
Gary A. Bellus - aggiornato : 3/7/2003
Victor A. McKusick - aggiornato : 22 marzo 1999
Alan F. Scott - aggiornato : 1/12/1996
 

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 4 giugno 1986
 

REVISIONI

alopez : 4/10/2003
alopez : 3/28/2003
alopez : 3/25/2003
alopez : 3/25/2003
alopez : 3/12/2003
alopez : 3/11/2003
alopez : 3/11/2003
alopez : 3/10/2003
alopez : 3/10/2003
alopez : 3/10/2003
alopez : 3/10/2003
alopez : 3/10/2003
alopez : 3/10/2003
alopez : 3/10/2003
alopez : 3/7/2003
alopez : 3/6/2003
carol : 4/5/1999
terry : 22 marzo 1999
joanna : 9/10/1997
terry : 4/17/1996
mark : 1/12/1996
mark : 1/12/1996
mark : 1/12/1996
carol : 3/19/1995
terry : 10/26/1994
warfield : 4/8/1994
carol : 18 febbraio 1993
carol : 10/9/1992
carol : 9/8/1992
 

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