Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
fumarato idratasi, o fumarasi (EC
4.2.1.2), è un enzimatica componente del
acidi tricarbossilici, o ciclo di Krebs. It degli acidi grassi the
conversione di fumarato to malato.
Struttura enzimatica
La fumarasi esiste in entrambi citosolici e mitocondriale
forme, la quale differiscono in elettroforetica mobilità.
Kinsella e Doonan (1986) trovato un insolitamente
alto grado di identità di struttura di umano
fumarasi e che dalla B. subtilis e E. coli. Usando
peptide mappatura,
O'Hare e Doonan (1985) mostrava che la
citosolici e mitocondriale fumarasi dalla maiali fegato
sono identiche over quasi tutti delle loro aminoacidi
sequenze, ma che essi differiscono a loro terminale N.
Isoenzimi
Edwards e Hopkinson (1979) studiarono una famiglia con
un elettroforetica variante di FH. Due persone aveva
variazione in entrambi the solubile e I mitocondriale
forme, suggerendo che essi sono determinarono by un
singolo locus. posttraslazionale processamento may
spiegano le differenze fra le due forme. Un altro
possibilità è che la 2 enzimi sono heteromeric e
condividono una subunità codificato dai cromosoma 1. Se
posttraslazionali processamento è il meccanismo, tutti
controllo di processamento (per es., enzimi) sembra essere
codificato dai cromosoma 1. Common genetica controllo di
entrambe solubile e mitocondriale fumarato idratasi
è ulteriori supportavano delle risultati di carenza combinata.
Doonan ed altri (1984) citavano evidenze suggerendo
che la isoenzymes di fumarasi sono traslati in
precursoree forma dalla 2 differenti mRNA molecole, queste
mRNAs a turno crescendo dalla alternative splicing di un singolo gene trascritti.
MAPPATURA
Van Someren ed altri (1974) e
Craig ed altri (1976) trovarono che la fumarasi
locus è nel cromosoma 1, possibilmente nel area 1q42.
Despoisses ed altri (1984) avvicinarono the regionale
assegnazione di FH to 1q42.1 by gene dosaggio studi in
pazienti con vari tipi di parziale trisomia o
parziale monosomia di 1q.
Coughlin ed altri (1993) mapparono il gene FH
al cromosoma 1 usando PCR-amplificato cDNA come sonda
nel sud della blots di DNA genomico da un serie di
topo/cellule umane somatiche ibride. Essi
osservarono correlati sequenze on cromosomi 13 e 5.
Usando analisi della sequenza,
Toro ed altri (2003) identificarono linea germinale
mutazioni nel gene FH in 31 di 35 (89%) famiglie con
cutanei leiomiomi. Eighteen del 20 mutazioni differenti esse identificarono-- 2 inserzioni, 5
piccole delezioni che causata frameshifts portante a
premature troncazione della proteina, e 13
missenso--erano nuova. la stessa mutazione, arg190 to
his (R190H;
136850.0007), venne identificata in 11 famiglie non imparentate. Cutaneous leiomiomi vennero trovati in 81
individui (47 donne e 34 uomini). Uterine leiomiomi
erano anche trovato in 98% (46 di 47) di donne con
cutanei leiomiomi. Total isterectomia vennero condotte in 89% (41 di 46) di donne con cutanei e
leiomiomi uterini, 44% prima o all'età di 30 anni. In
13 individui in 5 famiglie,
Toro ed altri (2003) identificarono unilaterale e
solitarie renale tumori. Papillary tipo II carcinoma delle cellule renali era presente in 7 individui dalla 4
famiglie, e un'altra individuo dalla 1 di queste
famiglie aveva collecting dotto carcinoma del
reni. Lo studio espanse the istologiche spettro di
renale tumori e FH mutazioni associato con leiomiomatosi ereditaria e carcinoma delle cellule renali.
Barker ed altri (2002) analizzarono una serie di 26
leiomyosarcomas e 129 leiomiomi uterini (dalla 21
pazienti) per mutazioni somatiche in fumarato idratasi e allelico mancanza di equilibrio attorno 1q43. Nessuno del 26 leiomyosarcomas era portatore mutazioni somatiche
in fumarato idratasi. Solo 5% (7 di 129) del
leiomiomi mostrava allele mancanza di equilibrio a 1q42-q43, e
no mutazioni somatiche in fumarato idratasi si osservavano.
Alam ed altri (2003) riportarono 20 FH mutazioni
in 35 di 46 probandi con molteplici cutanei e
uterine leiomiomatosi (MCUL) o FH carenza.
Malattia-associato missenso FH cambia mapparono to
residui altamente conservati, prevalentemente in o attorno
l'dell'enzima attivo site o attivazione site. La mutazione spettro in FH carenza e MCUL erano simili,
sebbene in gli ultimi mutazioni tended to avvengono più
5-prime nel gene e erano state previste to risultato in una
troncata o assenti proteina. Gli autori riportarono
che non tutti mutazione-portatore genitori di FH carenza
bambini aveva una forte predisposizione to
leiomiomatosi. Renale carcinoma è talvolta parti di
MCUL, come parte del variante leiomiomatosi ereditaria e renale cancro (HLRCC) sindrome;
queste cancros possano avere sia tipo II papillare o
collecting dotto morfologia. Non c'era
associazione fra il tipo o site di FH mutazione e
ogni aspetto del MCUL fenotipo. Le analisi biochimiche
per ridotta FH funzionale attività nel linea germinale di
MCUL pazienti può indicare portatori di FH mutazioni
con alto sensibilità e specificità, e può rivelare
ridotta FH attività in alcune pazienti senza
rintracciabile FH mutazioni. Gli autori conclusero che
MCUL è probabilmente a geneticamente omogeneo tumore
predisposizione sindrome, primariamente provocante dalla
assenti o gravemente ridotta fumarasi attività.
Per determinare se FH mutazioni may predispose
donne to sviluppanti non sindromica leiomiomi uterini (UL;
150669),
Gross ed altri (2004) condusse a genetica
collegamento studio con DNA dalla 123 famiglie contenenti
almeno 1 sorella affetta pair. Inoltre, per valutare
la frequenza di FH perdita specificamente in leiomiomi uterini con 1q riarrangiamenti, esse condusse a
le analisi FISH of UL. Analisi del genotyping data
rivelarono evidenze suggestive of linkage to the FH
regione fra studio participants i quali erano less che
40 anni di età at diagnosi (p = 0.04). FISH risulta
mostrava che 1 copy of FH era assenti in 9 of 11 ULs.
Gross ed altri (2004) conclusero che perdita di
FH può essere a importanza evento nella patogenesi di un
subset di non sindromica ULs.
Poiché alcune individui con HLRCC con una linea germinale
FH mutazione hanno breast cancro (114480),
Kiuru ed altri (2005) analizzarono linea germinale FH
mutazioni dalla 85 finnica breast cancro pazienti,
la maggior parte dei quali erano selezionato basate on positive famiglia
o personal storia per malignancies associato con
HLRCC. No mutazioni vennero trovati.
Kiuru ed altri (2005) conclusero che FH non è una
maggiori predisponente gene per familiare breast cancro.
Wei ed altri (2006) identificarono 14 mutazioni
nel gene FH, includendo 9 nuove mutazioni, in
membri affetti di 13 famiglie con HLRCC e 8
famiglie con molteplici cutanei e uterine
leiomiomatosi. Quattro famiglie non imparentate aveva the R58X
mutazione (136850.0003)
e 5 famiglie non imparentate aveva the R190H mutazione (136850.0007).
Cutaneous leiomiomatosi erano presenti in 16 (76%) di
21 famiglie, andante dalla lieve un grave. Tutti 22
femmina portatori della mutazione dalla 16 famiglie aveva
uterine fibroids. Renale tumori avvenne in 13 (62%)
di 21 famiglie. No correlazioni genotipo/fenotipo
vennero identificati.
Per esaminare il rischio di cancro e tumore spettro in
famiglie finniche positive per FH mutazioni,
Lehtonen ed altri (2006) raccolsero genealogico e
cancro dati dalla 868 individui. FH mutazione status
era analizzarono in tutti 98 disponibili pazienti. La
standardizzate incidenza rapporto (SIR) era 6.5 per carcinoma delle cellule renali (RCC) e 71 per uterine leiomyosarcoma
(ULMS). La generale rischio di cancro era statisticamente
significativamente aumentati nel dell'età di gruppo di 15 to
29 anni, coerente con caratteristiche di cancro
predisposizione famiglie in generale. Un FH linea germinale
mutazione vennero trovate in 55% di studiarono individui.
La maggior parte RCC e ULMS mostravano biallelica inattivazione di
FH, come did breast e vescica cancros. Inoltre,
Lehtonen ed altri (2006) osservarono numerosi
benigna tumori includendo atipiche leiomiomi uterini, reni cisti, e adrenale gland adenomas.
In un paziente di Arab ascendenza con
fumarasi-carenza (606812),
Coughlin ed altri (1993) identificarono una transizione G>A al nucleotide 793 cambiando
ala265 to thr (A265T). Il padre era mostrato essere
eterozigoti per la mutazione.
Bourgeron ed altri (1993,
1994) descrissero una glu319-to-gln (E319Q)
mutazione nel gene FH in 2 figlie di prima-cugini
genitori marocchini la quale presentava con encefalopatia progressiva, distonia, leucopenia, e neutropenia
a un precoce dell'età di. Elevation di lattato nel
liquido cerebrospinale (cosiddette hyperlactatorachia)
e alto fumarato escrezione nel urine led
Bourgeron ed altri (1994) ad investigare l'attività della catena respiratoria e del ciclo di Krebs, e finally per identificare carenza di fumarasi (606812).
La carenza era profondo, era presente in tutti tessuti
investigarono, e colpiti the citosolici e
mitocondriale isoenzymes nella stessa gradi. La
fra fratelli e sorelle erano omozigote per una mutazione missenso, a
G-to-C trasversione al nucleotide 955. La prevista
aminoacidi sostituzione avvenne in una regione altamente conservata del fumarasi cDNA. Ambedue i
genitori esibivano metà the aspetti fumarasi
attività nei loro linfociti e vennero trovati
essere eterozigoti per la mutazione.
.0003 MULTIPLE CUTANEA E UTERINE LEIOMYOMATA
[FH, ARG58TER ]
LEIOMIOMATOSI E CELLULE RENALI CANCRO, COMPRESA
In 3 famiglie,
Tomlinson ed altri (2002) trovarono che membri affetti by molteplici cutanei e uterine leiomiomatosi
(150800)
aveva un cambiamento di codone 58 dalla CGA (arg) to
TGA (stop) (R58X) nell'esone 2 del gene FH.
In 3 famiglie non imparentate con leiomiomatosi ereditaria e cancro delle cellule renali (605839),
Wei ed altri (2006) identificarono la R58X
mutazione, provocante da un 172C-T transizione. La
R58X mutazione venne identificata anche in membri affetti di un quarta non imparentati famiglia con molteplici
cutanei e uterine leiomiomatosi. Le analisi dell'aplotipo
delle famiglie non mostrano un effetto fondatore,
suggerendo che R58X rappresenta un punto caldo mutazione.
.0004 MULTIPLE CUTANEA E UTERINE LEIOMYOMATA
[FH, ASN64THR ]
LEIOMIOMATOSI E CELLULE RENALI CANCRO, COMPRESA
In 6 separate famiglie,
Tomlinson ed altri (2002) trovarono che individui
con molteplici cutanei e uterine leiomiomatosi (150800)
erano eterozigoti per una mutazione in codone 64
nell'esone 2 del gene FH convertendo AAC (asn) to
ACC (thr) (N64T).
In una 55- anni uomo con leiomiomatosi ereditaria e cancro delle cellule renali (605839)
e the N64T mutazione nel gene FH,
Carvajal-Carmona ed altri (2006) identificarono una Leydig tumore delle cellule del testicoli.
.0005 LEIOMIOMATOSI E CELLULE RENALI CANCRO [FH,
2-BP DEL ]
In 2 famiglie finniche con la leiomiomatosi ereditaria e cancro delle cellule renali sindrome (605839),
Tomlinson ed altri (2002) trovato a 2 bp
delezione in codone 181 nell'esone 4 del gene FH:
conversione di GAGTTT to GTTT.
.0006 LEIOMIOMATOSI E CELLULE RENALI CANCRO [FH,
ARG300TER]
In una famiglia finnica con la leiomiomatosi ereditaria e cancro delle cellule renali sindrome (605839),
Tomlinson ed altri (2002) trovato una mutazione nonsenso convertendo codone 300 nell'esone 6 del
gene FH dalla CGA (arg) to TGA (stop) (R300X).
.0007 LEIOMIOMATOSI E CELLULE RENALI CANCRO [FH,
ARG190HIS]
MULTIPLE CUTANEA E UTERINE LEIOMYOMATA, COMPRESA
In 4 individui dalla una famiglia con cutanei e
uterine leiomiomatosi e cancro delle cellule renali (605839),
Toro ed altri (2003) identificarono una 569G-A
transizione nell'esone 4 del gene FH, provocante una arg190-to-his (R190H) mutazione. La R190H
mutazione era presente anche in 10 altre famiglie non imparentate con cutanei e uterine leiomiomatosi, ma
screening per occult renale tumori in persone affette di queste 10 famiglie non identificarono
renale tumori. Perciò there appariva essere altre
genetica e/o fattori ambientali che influenzato il fenotipo.
Wei ed altri (2006) identificarono la R190H
mutazione in membri affetti di 3 famiglie non imparentate con HLRCC. La R190H mutazione venne identificata anche in membri affetti di 2 aggiuntive
famiglie con molteplici cutanei e uterine
leiomiomatosi (150800).
A effetto fondatore non poteva essere determinarono.
.0008 LEIOMIOMATOSI E CELLULE RENALI CANCRO [FH,
ARG190LEU ]
Toro ed altri (2003) descrissero una famiglia con
leiomiomatosi e cancro delle cellule renali (605839)
associato con una 569G-T transizione nell'esone 4 del gene FH, provocante una arg190-to-leu (R190L)
mutazione. La sostituzione nucleotidica avvenne a
la stessa posizione come che cambiando nel comune R190H
mutazione (136850.0007).
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Collaboratori
John A. Phillips, III - aggiornamento : 21 giugno 2007
Victor A. McKusick - aggiornamento : 5 luglioo 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 13 febbraio 2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 26 aprile 2005
George E. Tiller - aggiornamento : 9 marzo 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 20 dicembre 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 25 giugno 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 ottobre 2002
Cassandra L. Kniffin - riorganizzazione : 4 aprile 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 28 febbraio 2002
Data di inizio
Victor A. McKusick : 4 giugno 1986
Revisioni
carol : 21 giugno 2007
alopez : 7 luglio 2006
terry : 5 luglio 2006
wwang : 28 febbraio 2006
ckniffin : 13 febbraio 2006
tkritzer : 29 aprile 2005
terry : 26 aprile 2005
alopez : 9 marzo 2005
alopez : 9 marzo 2005
tkritzer : 10 gennaio 2005
terry : 20 dicembre 2004
tkritzer : 17 luglio 2003
tkritzer : 11 luglio 2003
terry : 25 giugno 2003
alopez : 24 ottobre 2002
terry : 23 ottobre 2002
alopez : 12 aprile 2002
ckniffin : 4 aprile 2002
ckniffin : 4 aprile 2002
carol : 4 aprile 2002
ckniffin : 4 aprile 2002
ckniffin : 4 aprile 2002
terry : 27 marzo 2002
alopez : 1 marzo 2002
terry : 28 febbraio 2002
terry : 24 luglio 1998
jason : 15 giugno 1994
terry : 27 aprile 1994
carol : 28 ottobre 1993
carol : 18 ottobre 1993
supermim : 16 marzo 1992
carol : 20 novembre 1990
