*113730
DIASCCOPPIAMENTO PROTEINA 1; UCP1

 

UCP
BROWN ADIPOSE TISSUE DIASCCOPPIAMENTO PROTEINA
THERMOGENIN

Locus della mappa genica 4q31

TESTO

DESCRIZIONE

La proteina di disaccoppiamento (UCP) dei mitocondri in tessuto grasso marrone è una specifica componente unico ai cellule dei mammiferi. Complementary DNAs per ratto e topo UCP erano isolata nei numerosi laboratori (Jacobson ed altri, 1985; Bouillaud ed altri, 1986; Ridley ed altri, 1986). La cDNAs sono state usata per determinare la sequenza di ratto UCP e monitorare cambia in UCP mRNA livelli sotto vari fisiologiche, patologiche, e farmacologiche circostanze. A controversy esiste concernente the fisiologiche importanza di tessuto grasso marrone in esseri umani e il suo possibile contribution to resistenza to obesità (vedi 601665). C'è, comunque, a grandi ammontare di evidenze che questa tessuto è presente in giovani infanti e anche in umano adulti in certi patologiche e nonpathologic situazioni.

CLONAZIONI

Bouillaud ed altri (1988) vagliarono a umano genomici genoteca con un cDNA corrispondenti al UCP di ratto tessuto grasso marrone mitocondri. Essi succeeded in clonazione a 0.5-kb frazione
contenenti 2 intronico regioni e 2 esoneic regioni. La esoneic regioni codificano a sequenza di 84 aminoacidi con una forte omologia al centrale dominio di ratto UCP. Southern analisi esperimenti suggerì che c'è 1 copia del gene nel umano, come c'è in roditori. In Northern analisi esperimenti, the probe scoperta uno specifico 1.8-kb mRNA in umano tessuto grasso marrone ottennero dalla 6 pazienti con feocromocitoma e dalla 1 paziente con una hibernoma.

Cassard ed altri (1990) stabilirono che la proteina di disaccoppiamento ha 305 aminoacidi ed una molecolari peso di 32,786.

STRUTTURA GENICA

Cassard ed altri (1990) trovarono che la umano UCP gene spazia 13 kb e contiene un trascritte regione che covers 9 kb. It ha 6 esoni.

MAPPATURA

Fletcher ed altri (1991) mapparono il Ucp gene to topo cromosoma 8 in una locazione fra a segmento che carries geni omologhi to geni on umano 8p, sulla centromerico lato, ed una segmento che carries geni omologhi to geni umani on 16q, nel telomeric direction. Usando ibridazione in situ, Cassard ed altri (1990) assegnarono the umano UCP gene to 4q31. Essi trovarono che la primaria struttura di UCP è simili con quanto del traslocatore ADP/ATP dei muscoli scheletrici (103220), il gene per la quale è anche localizzato nel cromosoma 4. Perciò, the predizione dalla omologia al topo non hold up.

FUNZIONE GENICA

La insufficienza di UCP1 espresso in E. coli inclusioni corpi portatori fuori acidi grassi-dipendente H(+) trasporto attività inclusioni corpi made Echtay ed altri (2000) seek a native UCP cofattore. Essi identificarono coenzimi Q (CoQ, o ubichinone) come tipo a cofattore. On aggiunta di CoQ(10) to recostituisced UCP1 dalla inclusioni corpi, acidi grassi-dipendente protoni trasporto raggiungevano la stessa rate come con native UCP1. La protoni trasporto era altamente sensibili to purine nucleotidi e era attivato solo by ossidavano ma non ridotta CoQ. Proton trasporto di native UCP1 correlato con la endogeno CoQ contenuto.

Uncoupling proteina-1 diverts energia dalla sintesi dell'ATP to termogenesi nei mitocondri di brown adipose by catalyzing a regolato leak di protoni attraverso la membrana interna. UCP2 (601693) e UCP3 (602044) sono presente a molto più bassa abbondanza che UCP1, e the disaccoppiamento con la quale esse sono associato non è significativamente termogenici. Lievi disaccoppiamento dovrebbe, comunque, decremento I produzione mitocondriale di specie reattive dell'ossigeno, la quale sono importante mediators di ossidativa danneggiamento. Echtay ed altri (2002) dimostrarono che superossido aumento mitocondriale protoni conductance attraverso effetti on UCP1, UCP2, e UCP3. Superossido-indotti disaccoppiamento richiedeacidi grassi ed è inibiva by purine nucleotidi. Superossido-indotti disaccoppiamento correlates con l'espressione tissutale di UCPs e appare nei mitocondri dal lievito esprimenti UCP1. Muscoli scheletrici mitocondri express solo UCP3; di conseguenza superossido-indotti disaccoppiamento è assenti nel muscoli scheletrici di UCP3 topi knockout. Echtay ed altri (2002) conclusero che la interazione di superossido con UCPs può essere un meccanismo per diminuendo the concentrazioni di specie reattive dell'ossigeno all'interno mitocondri.

MODELLO ANIMALE

Brown adipose tessuto, perché dei suoi capacità per unaccoppiate mitocondriale respirazione, è una importante site di facultative energia expenditure. E' stato speculato che questa tessuto normalmente funzioni per prevenire obesità. Surgical efperts to ablate o denervate il tessuto grasso marrone sono state unsuccessful perché del diffuse depositi e sostanziale capacità per rigenerazione e ipertrofia. Bassaell ed altri (1993) usata a transgenici toxigene approccio per realizzare 2 linee di topi transgenici con carenza primaria di tessuto grasso marrone. In constructing queste topi transgenici, Bassaell ed altri (1993) usata the regolatorio elementi del gene per proteina di disaccoppiamento to drive espressione del diphtheria tossina A catena (UCP-DTA) o un attenuava mutante. A 16 giorni, entrambi linee aveva carente grasso marrone e obesità. In una line, grasso marrone successivamente regenerated e obesità risolti. In l'altro line, la carenza persistenti e obesità, con il suo morbid complicazioni, avanzati. Obesità sviluppato in assenza di hyperphagia, indicanti che grasso marrone carente topo hanno aumentati metabolica efficienza. Come obesità progredì, animali transgenici sviluppato hyperphagia. Vedi anche UCP2 (601693).

Uncoupling proteina è una mitocondriale protoni canale che non è accoppiate alla fosforilazione. Comunque, quando a protoni gradiente è realizzarono attraverso la membrana mitocondriale interna, attivazione del proteina di disaccoppiamento porta al unaccoppiate passage di protoni attraverso il canale e il generazioni di calore. Espressione e attivazione delle proteine di disaccoppiamento è solitamente mediato delle sympathetic sistema nervoso ed è direttamente controllato by norepinephrine. Questo meccanismo è parti del adattativa risposta al freddo temperature. It anche regola energia equilibrio. Manipulation di termogenesi poteva essere un effettivo strategia contro obesità (Bassaell ed altri, 1993). Enerback ed altri (1997) determinarono il ruolo di UCP nel regolazione di corpo massa by mirata inattivazione del UCP gene nei topi. Essi trovarono che UCP-carente topo consumato meno ossigeno dopo trattamento con una beta-3-adrenergic recettore agonist e che essi erano sensibili al freddo, indicanti che thermoregulation era difettoso. Comunque, questo carenza causata neither hyperphagia nor obesità nei topi fed on sia a standard o a alto-grassi dieta. Enerback ed altri (1997) proposero che la perdita di UCP può essere compensata by UCP2, a omologo di UCP che è ubiquitariamente espresso ed è indotti nel grasso marrone di UCP-carente topo.

Adrenaleine e noradrenaleine, la principale effettori del sympathetic sistema nervoso e adrenale medulla, rispettivamente, sono pensarono to controllo adiposity e energia equilibrio attraverso numerosi meccanismi. Essi promuovano catabolismo di trigliceridi e glicogeno, stimolare assunzione di cibo quando iniettato dentro il sistema nervoso centrale, attivare termogenesi in tessuto grasso marrone, e regolano calore perdita attraverso modulazione di periferica vasocostrizione e piloerection. Thermogenesis in brown adipose avviene in risposta al freddo e overeating, e c'è un inverse relazione fra dieta-indotti termogenesi e obesità entrambi in esseri umani e animale modelli. Come a potenziale modello per obesità, Thomas e Palmiter (1997) generarono topo che non poteva sintetizza noradrenaleine o adrenaleine by inactivating il gene che codifica dopamine beta-hydroxylase (DBH; 223360). Questo topo erano freddo-intolerant perché esse aveva danneggiata periferica vasocostrizione e erano incapace to induce termogenesi in tessuto grasso marrone attraverso proteina di disaccoppiamento (UCP1). La mutanti aveva aumentati assunzione di cibo ma non diventata obese perché loro basale metabolica rate (BMR) era anche elevati. La inaspettata aumento in BMR non venne dovuta a ipertiroidismo, compensation delle largamente espresso UCP2, o shivering.

Per provare questa ipotesi che inefficiente metabolismo nel vasi sanguigni promuove vascolare malattia, Bernal-Mizrachi ed altri (2005) generarono topo con doxycycline-inducible espressione di UCP1 nel arteria wall. Essi mostrarono che UCP1 espressione in aortica muscolatura liscia cellule causa ipertensione e aumento dieteticoatherosclerosis senza che colpisce colesterolo livelli. UCP1 espressione anche aumentati superossido produzione e diminuita the disponobilità di ossido nitrico, evidenze di sforzo ossidativo. Bernal-Mizrachi ed altri (2005) conclusero che loro risulta fornirono prova di principle che inefficiente metabolismo nel vasi sanguigni può causare vascolare malattia.

Berg ed altri (2006) sequenziarono the maiali Ucp1 gene e trovarono che esoni 3 to 5 sono deleta, provocante in inattivazione di Ucp1. Il ritrovamento venne confermata in differenti breeds di domestic maiali e nei loro wild antenati. Gli autori conclusero che questa spiegato perché piglets rely on shivering per thermoregulation, e esse stimata che Ucp1 era distruggeva nel maiali circa 20 milioni di anni fa.

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 UCP1 POLIMORFISMO [UCP1, -3826A-G ]

Oppert ed altri (1994) identificarono una BcII restrizione frazione
lunghezza polimorfismo (RFLP) con 2 alleli, una di 8.3 kb e l'altro di 4.5 kb. Essi trovato a più alta frequenza del 8.3-kb allele in individui classificati come 'alto gainers' comparato to bassa gainers per percento corpo grassi over a 12-anno periodo.

In uno studio di 238 morbidly obese e 91 nonobese caucasico soggetti, Clement ed altri (1996) associato la presenza di un A>G allelic variante nel UCP1 gene con alto aumento di peso durante adulti vita nel morbidly obese soggetti.

In una coorte di 380 sani giovani caucasici, Urhammer ed altri (1997) trovarono che la allelic frequenza del nucleotide polimorfismo del 5-prime fiancheggiante regione del UCP1 gene era 25.3%. Non c'erano differenze in indice di massa corporea, massa dei grassi, il rapporto vita-fianchi, o aumento di peso durante fanciullezza o adolescenza fra portatori e nonportatori di questo nucleotide variante.

Lo studio di Urhammer ed altri (2000) non riuscirono ad avere dimostrato un additive o synergistic effetti del W64R variante del ADRB3 gene (109691.0001) e the -3826A-G variante del UCP1 gene on dello sviluppo dei obesità e insulino-resistenza tra casualmente reclutati danesi caucasico soggetti.

Nagai ed altri (2003) investigarono se the -3826A-G polimorfismo è correlato con postprandiale termogenesi dopo a alto grassi meal in bambini. Bambini erano genotipizzarono per the UCP1 polimorfismo con la PCR analisi RFLP del DNA dalla buccal campioni. Non c'era reazione di sympathetic attività al alto carboidrati meal in sia the GG allele o the AA+AG gruppo e no importanza differenza in thermic effetti di un meal (TEM). Comunque, dopo the alto grassi meal, sympathetic risposte vennero trovati in entrambi gruppi; ulteriori, the GG allele gruppo mostrava significativamente più bassa TEM che la AA+AG gruppo. Gli autori conclusero che nonostante grassi-indotti sympathetic stimolazione, GG allele portatori hanno a lowered capacità di TEM in risposta to grassi assunzione, suggerendo che tipo danneggiata UCP1 collegato termogenesi can hanno effetti collaterali sulla regolazione di peso corporeo.

RIFERIMENTI

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La proteina di disaccoppiamento 1 gene (UCP1) è distruggeva nel maiali lineage: a genetica spiegazione per scarse thermoregulation in piglets. PLoS Genet. 2: e129, 2006. Note: Electronic Article.
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PubMed ID : 10999801

COLLABORATORI

Ada Hamosh - aggiornamento : 15 giugno 2005
John A. Phillips, III - aggiornamento : 29 marzo 2005
Ada Hamosh - aggiornamento : 2 gennaio 2002
John A. Phillips, III - aggiornamento : 16 marzo 2001
Ada Hamosh - aggiornamento : 28 novembre 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 2 maggio 1997

DATA DI INIZIO

Victor A. McKusick : 28 febbraio 1988

REVISIONI

wwang : 8 novembre 2006
alopez : 21 giugno 2005
terry : 15 giugno 2005
alopez : 29 marzo 2005
alopez : 3 gennaio 2002
terry : 2 gennaio 2002
alopez : 16 marzo 2001
mgross : 29 novembre 2000
terry : 28 novembre 2000
mark : 20 agosto 1997
mark : 9 maggio 1997
mark : 2 maggio 1997
terry : 2 maggio 1997
mark : 2 marzo 1997
terry : 28 febbraio 1997
carol : 28 gennaio 1994
supermim : 16 marzo 1992
carol : 24 settembre 1991
carol : 22 marzo 1991
carol : 20 marzo 1991
carol : 13 febbraio 1991

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