Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il traslocatore ADP/ATP, o traslocatore del nucleotide adenina (ANT),
è la più abbondante proteina mitocondriale. Nel suo
stato funzionale, essa è una subunità omodimerica di
30 kD inserita
asimmetricamente nella membrana mitocondriale interna. Il dimero permea un poro controllato attraverso
il quale l'ADP passa dalla matrice dentro il citoplasma.
Neckelmann ed altri (1987) caratterizzarono un cDNA ANT per muscoli scheletrici
umani da 1.400 nucleotidi. Essi compararono la sequenza con ANT di fibroblasti umani cognate come riportarono da
Battini ed altri (1987). Questo mostrava che le 2 distinte ANT si diversificarono circa 275 milioni di anni fa.
L'ANT dei muscoli scheletrici è espresso nel cuore,
nei reni, nel fegato, nei muscoli scheletrici, e nelle cellule HeLa.
La velocità di evoluzione dell'ANT del muscoli scheletrici è da 10 a 12 volte più lenta
rispetto ai geni fosfo/ossidativi mitocondriali. La produzione mitocondriale di energia varia grandemente tra
i tessuti umani.
Poiché l'ANT determina la velocità del flusso ADP/ATP
fra mitocondri e citosol, è un candidato logico come regolatore della dipendenza cellulare dal metabolismo energetico ossidativo.
Li ed altri (1989) riportarono la clonazione del locus ANT1 umano. Lo mRNA
da 1,4 kb è più abbondante nel cuore e muscoli scheletrici, ma
rintracciabile a malapena nel fegato, nei reni, o nel cervello.
Un secondo cDNA ANT a intera lunghezza, o ANT2 (300150),
e derivato dai fibroblasti è presente in tutti i tessuti sopra menzionati a
livelli relativamente costanti. Un terzo cDNA, o ANT3 (300151),
è stato clonato dal fegato umano (Houldsworth
e Attardi, 1988). ANT1, ANT2, e ANT3 sono omologhi
approssimativamente al 90% a livello degli aminoacidi.
STRUTTURA GENICA
Li ed altri (1989) determinarono che il gene ANT1
si estende per 5,8 kb e contiene 4 esoni.
FUNZIONE GENICA
Quasi tutti i pazienti con distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD;
158900) portano delezioni di un integrale numero di ripetizioni
tandem da 3,3 kb, chiamato D4Z4, nel cromosoma
4q35.
Gabellini ed altri (2002) trovarono che nei muscoli con la FSHD, i geni
localizzati a monte di D4Z4 nel 4q35,
includendo FRG1 (601278),
FRG2 (609032),
e ANT1, sono inappropriatamente sovraespressi. Essi dimostrarono che un elemento entro D4Z4
lega specificamente un complesso multiproteico che media la repressione trascrizionale dei geni 4q35.
Gabellini ed altri (2002) proposero che la delezione di D4Z4 porta ad una inappropriata derepressione
trascrizionale del gene 4q35,
provocando la malattia.
MAPPATURA
Minoshima ed altri (1989) usando l'ibridizzazione per scartare i cromosomi umani e
l'ibridizzazione Southern blot di cellule somatiche ibride topo/umane hanno dimostrato che il gene ANT1 è localizzato
nel cromosoma umano 4.
Fan ed altri (1992) con l'ibridizzazione fluorescente in situ nella regione
del gene ANT1 nel 4q35.
Haraguchi ed altri (1993) mapparono il gene ANT1 nel 4q35-qter usando cellule somatiche ibride
contenenti varie delezioni del cromosoma 4. La
localizzazione regionale veniva ulteriormente raffinata attraverso studi di famiglia usando
l'introne ANT1 e il promotore di
polimorfismi nucleotidici riconosciuta con 3 differenti endonucleasi di restrizione.
Gli studi di famiglia suggerirono che l'ANT1 è
localizzato centromerico al D4S139 il quale a sua volta è centromerico al locus per
la FSHD.
Wijmenga ed altri (1993) similmente mapparono il gene ANT1 in 4q35 in un sito prossimale al
gene FSHD. Gli studi usando una ripetizione polimorfica CA di 5 kb
a monte del gene ANT1 come marcatore nelle famiglie FSHD e CEPH suggerirono che il gene ANT1 è centromerico
a
FSHD e ne è separato da numerosi marcatori,
includendo il del gene XI (264900).
Mills ed altri (1996) con
studi di incroci interspecifici dimostrarono che l'omologo murinico del Ant1 è localizzato nel cromosoma 8 .
Il gene era stato
precedentemente localizzato nel cromosoma 8 con la PCR di un
panel di mappatura di cellule somatiche ibride con primer dalla sequenza di cDNA.
Veniva osservato solo un singolo evento di ricombinazione
in 227 cromosomi fra Ant1 e il gene Klk3 kallikrein
plasmatico (229000)
il quale negli umani mappa a 4q35 come fa anche ANT1.
CARATTERISTICHE CLINICHE
Bakker ed altri (1993) descrissero un ragazzo di 8 anni con carenza del traslocatore del nucleotide adenina nei
muscoli il quale era stato già investigato prima all'età di 3 anni e mezzo perché
il fiato corto e il rapido affaticamento.
I livelli del lattato nel siero e nel liquido cerebrospinale erano
fortemente innalzati, e l'istochimica e
l'esame al microscopio elettronico dei muscoli scheletrici suggerirono una miopatia mitocondriale.
Con la somministrazione di vitamina E veniva osservato un grande miglioramento
clinico (Bakker
ed altri, 1993).
GENETICA MOLECOLARE
Kaukonen ed altri (2000) identificarono
una mutazione missenso nel gene ANT1 (A114P;
103220.0001) in 5 famiglie con l'oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante
(PEOA2;
609283). La mutazione analoga
nel lievito
causa un difetto respiratorio.
Kaukonen ed altri (2000) identificarono anche una
mutazioni nel gene ANT1 (V289M;
103220.0002) in un caso di PEO sporadico. La
mutazione A114P è probabile sia localizzata nel
terzo dominio transmembranico di ANT1 o proprio adiacente ad esso nell'ansa congiungente il secondo e terzo
dominio transmembranico nello spazio intermembranico. La
mutazione V289M colpisce il sesto dominio transmembranico. Una analisi simulatoria della struttura secondaria di ANT1 umano suggerì che la
sostituzione di adenina con prolina dovrebbe causare una ansa
aggiuntiva nel polipeptide, distruggendo l'elica alfa locale. Poiché pazienti con PEO dominante
portano 1 allele di tipo selvatico e 1 allele mutante, il dimero ANT1 difettoso
dovrebbero formarsi in 2 eventi su 3 della dimerizzazione.
Chen (2002) determinò che la mutazione A128P
della proteina Aac2 del S. cerevisiae, equivalente alla
A114P (103220.0001)
nel ANT1 umano , non colpisce sempre l'aumento respiratorio. Piuttosto, l'espressione di A128P produceva
una
depolarizzazione, un rigonfiamento strutturale, e
la disintegrazione dei mitocondri, e infine un arresto della crescita cellulare in un
modo negativamente dominante.
Chen (2002) propose che la mutazione A128P
possa indurre una assenza di regolazione in un canale, consentendo il libero passaggio dei soluti attraverso la membrana interna, piuttosto
che interferire specificamente con lo scambio ATP/ADP.
Fontanesi ed altri (2004) introdussero
mutazioni missenso ad azione dominante associate con la
PEO dentro AAC2, il lievito ortologo dell'ANT1 umano .
L'espressione delle mutazioni equivalenti nella corda aploide difettosa di aac2- di Saccharomyces
cerevisiae producevano una marcata crescita del difetto sulle fonti di carbonio non fermentabile, ed una concorrente
riduzione del quantitativo dei citocromi mitocondriali, dell'attività della citocromo c ossidasi, e
della respirazione cellulare. La AAC2 mutante patogenico
mostrava un importante difetto nel trasporto dell'ADP rispetto all'ATP comparato con
la AAC2 di tipo selvatico. Gli alleli mutanti della aac2 vennero anche inseriti in combinazione con
il gene AAC2 endogeno di tipo selvatico. La corda eteroallelica behaved come recessive per ossidativa crescita e
petite-negative fenotipo. In contrasto, riduzione in
citocromo contenuto e aumentati mtDNA instabilità
appariva to behave come dominante tratti in
corda eteroallelica.
Fontanesi ed altri (2004) introdussero
mutazioni missenso ad azione dominante associate con la
PEO dentro AAC2, il lievito ortologo dell'ANT1 umano .
Espressione del mutazioni equivalenti in
aac2-difettoso corda aploide di Saccharomyces
cerevisiae producevano in una marcata crescita difetto on
nonfermentabella carbon fonti, ed una concorrente
riduzione del ammontare di citocromi mitocondriali, attività della citocromo c ossidasi, e
respirazione cellulare. La AAC2 patogeniche mutanti
mostrava a importanza difetto in ADP rispetto ATP
trasporto comparato con di tipo selvatico AAC2. La aac2
mutante alleli erano anche inseriti in combinazione con la endogeno di tipo selvatico AAC2 gene. La corda eteroallelica behaved come recessive per ossidativa crescita e
petite-negative fenotipo. In contrasto, riduzione in
citocromo contenuto e aumentati mtDNA instabilità
appariva to behave come dominante tratti in
corda eteroallelica
CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE
Struttura cristallina
Pebay-Peyroula ed altri (2003) risolsero the bovino
ADP/ATP portatore struttura a a risoluzione di 2.2
angstrom con la cristallografia a raggi X nel complesso con
un inibitore, carbossiatrattilosido. Sei eliche alfa
forma a compact dominio transmembranico, la quale, alla
superficie verso lo spazio fra membrane mitocondriali interna ed esterna, rivela
una profonda depressione.
A il suo bottom, a esapeptide portatori the signature
di nucleotide portatori (RRRMMM) è localizzata.
Pebay-Peyroula ed altri (2003) conclusero che
loro struttura, insieme con più precoce biochimici
risulta, suggerì che trasporto substrato bind al bottom del cavità e che traslocazione risulta
da un transitoria transizione da un 'pit' in una
'canale' confermazione.
MODELLO ANIMALE
Le mutazioni nel DNA mitocondriale (mtDNA) comprendenti
riarrangiamenti e mutazioni puntiformi in tRNAs (per es.,
590050,
590045,
590035.0001) sono associato con la malattia mitocondriale nella quale miopatia associata con fibre rosse
sfilacciate e cardiomiopatia ipertrofica sono comune
caratteristiche.
Graham ed altri (1997) ipotizzarono che queste manifestazioni cliniche potessero derivare da gravi difetti
della fosforilazione ossidativa, provocante in marcata
carenza di energia mitocondriale ed una induzione compensatoria di proliferazione mitocondriale. Per provare
questo ipotesi, si avvantaggiarono della presenza
di isoforme tessuto-specifiche di ANT. Essi pensando
che se la carenza di ATP erano la causa della miopatia
mitocondriale e cardiomiopatia, inattivazione di ANT1 dovrebbe starve i muscoli scheletrici ed il cuore della ATP mitocondriale, provocando la patologia. Essi
generarono un topo 'knockout' carente nel cuore/muscoli
isoforma di ANT. Gli esami istologici ed ultrastrutturali dei muscoli scheletrici dalla Ant1-mutante zero rivelarono fibre muscolari rosse sfilacciate a drammatica
proliferazione dei mitocondri, mentre l'esaminazione del cuore rivelarono ipertrofia cardiaca con
proliferazione mitocondriale. I mitocondri isolata
dalla mutante muscoli scheletrici esibivano una grave
difetto in accoppiate respirazione. Ant1-mutante adulti
aveva inoltre a lattato a riposo serico livello 4-fold
più alta di quello dei controlli, indicative di acidosi metabolica. Significativamente, mutante adulti manifestò
grave intolleranza all'esercizio.
La permeabilità mitocondriale transizione poro
(mtPTP), una proteina complesso che includeva the ANTs,
media the improvvisa aumento in membrana mitocondriale interna permeabilità che è una caratteristica comune della apoptosi.
Kokoszka ed altri (2004) confermarono che il genoma di topo contiene solo 2 geni Ant, Ant1 e Ant2. Essi
inattivarono entrambi geni Ant nel fegato di topo e analizzarono
mtPTP attivazione nei mitocondri isolati e l'induzione della morte cellulare in epatociti. I mitocondri
mancanti Ant could still sottoporsi membrana interna
permeabilità transizione e rilasciano citocromo c (123970).
Comunque, più Ca(2+) che usuale era richiesti to
attivare mtPTP, e il poro non poteva essere regolato by
Ant ligands, includendo adenina nucleotidi.
Hepatocytes senza Ant rimaneva competente rispondere
to vari iniziatori della morte cellulare. Inoltre, topo mutante fegato mitocondri mostrava velocità di respirazione
che erano pressoché twice che dei controlli e che erano
nonresponsive all'aggiunta di ADP. La
potenziale di membrana mitocondriale era più alta di quello dei controlli. La aumentati tasso respiratorio era
associato con sovraregolati Cox1 (176805)
proteina livelli.
.0001 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA DOMINANTE, 2
[SLC25A4, ALA114PRO]
In 5 famiglie italiane con PEOA2 (609283),
Kaukonen ed altri (2000) identificarono una G-to-C
trasversione nell'esone 2 del gene ANT1,
provocante una ala114-to-pro (A114P) sostituzione.
La nucleotide cambiamento era presente in tutti i membri affetti della famiglia, ma non nei 860 finnica o 150 italiane
controllo individui. Alanine-114 e il suo fiancheggiante
sequenze sono strettamente conservato tra specie. A
comune malattia aplotipo con identiche marcatori era
condivisero by tutti i pazienti in 3 famiglie italiane,
suggerendo che c'è 1 fondatore mutazione e comune
ancestry, sebbene questo non poteva essere genealogicamente
confermarono. Tre famiglie erano state riportate by
Kaukonen ed altri (1996,
1999).
.0002 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA DOMINANTE, 2
[SLC25A4, VAL289MET]
In una sporadico paziente con PEOA2 (609283)
e molteplici delezioni del DNA mitocondriale,
Kaukonen ed altri (2000) identificarono Una mutazione missenso, una transizione G>A nell'esone
4 del gene ANT1 provocante una val289-to-met
(V289M) sostituzione.
.0003 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA DOMINANTE, 2
[SLC25A4, LEU98PRO]
In 3 membri di una famiglia greca con PEOA2 (609283),
Napoli ed altri (2001) identificarono una
eterozigoti 293T-C transizione nel gene ANT1,
provocante una leu98-to-pro (L98P) sostituzione. La mutazione era assenti nei numerosi membri non affetti della famiglia e in italiane e greci controlli.
.0004 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA DOMINANTE, 2
[SLC25A4, ASP104GLY ]
In 4 membri affetti di un giapponese famiglia con
PEOA2 (609283),
Komaki ed altri (2002) identificarono una 311A-G
mutazione eterozigote nell'esone 2 del gene ANT1,
provocante una asp104-to-gli (D104G) sostituzione.
La mutazione non vennero trovate in 2 membri non affetti della famiglia o 120 individui normali. Gli autori
notarono che la mutazione convertito a altamente
conservata acido aspartico dentro a nonpolar glicina
in una lato catena.
1. Bakker, H. D.; Scholte, H. R.; Van den
Bogert, C.; Jeneson, J. A. L.; Ruitenbeek, W.;
Wanders, R. J. A.; Abeling, N. G. G. M.; van
Gennip, A. H. :
Adenina nucleotide traslocatore carenza
nei muscoli: potenziale terapeutici valore di vitamina E. J. Inherit. Metab. Dis.
16: 548-552, 1993.
PubMed ID :
7609449
2. Bakker, H. D.; Scholte, H. R.; Van den
Bogert, C.; Ruitenbeek, W.; Jeneson, J. A. L.;
Wanders, R. J. A.; Abeling, N. G. G. M.;
Dorland, B.; Sengers, R. C. A.; van Gennip, A.
H. :
La carenza del traslocatore del nucleotide adenina nei muscoli di un paziente con
miopatia e acidosi lattica: Una nuova mitocondriale
difetto. Pediat. Res.
33: 412-417, 1993.
PubMed ID :
8479824
Clonazione molecolare di un cDNA per un portatore di ADP/ATP umani il quale è
regolato dalla crescita. J. Biol. Chem. 262: 4355-4359, 1987.
PubMed ID :
3031073
Induction di un unregulated canale da mutazioni in adenina nucleotide traslocasi
suggerisce un spiegazione per umano
oftalmoplegia. Hum. Molec. Genet.
11: 1835-1843, 2002.
PubMed ID :
12140186
Assegnazione del umano muscoli traslocatore del nucleotide adenina gene (ANT1) to 4q35 con l'ibridizzazione a fluorescenza in situ.
Cytogenet. Cell Genet. 60: 29-30, 1992.
PubMed ID :
1582253
6. Fontanesi, F.; Palmieri, L.; Scarcia, P.;
Lodi, T.; Donnini, C.; Limongelli, A.; Tiranti,
V.; Zeviani, M.; Ferrero, I.; Viola, A. M. :
Le mutazioni in AAC2, equivalente to umano
adPEO-associato ANT1 mutazioni, porta a
difettoso fosforilazione ossidativa in
Saccharomyces cerevisiae e colpisce del DNA mitocondriale stabilità. Hum. Molec. Genet.
13: 923-934, 2004.
PubMed ID :
15016764
Inappropriate gene attivazione in FSHD: a
repressore complesso lega a cromosomica ripetizione
deleta in distrofica muscoli. Cell
110: 339-348, 2002.
PubMed ID :
12176321
8. Graham, B. H.; Waymire, K. G.; Cottrell,
B.; Trounce, I. A.; MacGregor, G. R.; Wallace,
D. C. :
Un modello di topo per la miopatia mitocondriale e
la cardiomiopatia provocante una carenza nel
cuore e muscoli di una isoforma del traslocatore del nucleotide adenina.
Nature Genet.
16: 226-234, 1997.
PubMed ID :
9207786
Dual ruolo per the traslocatore ADP/ATP?
(Commento) :Nature 430: 984 solo,
2004.
10. Haraguchi, Y.; Chung, A. B.; Torroni,
A.; Stepien, G.; Shoffner, J. M.; Wasmuth, J.
J.; Costigan, D. A.; Polak, M.; Altherr, M. R.;
Winokur, S. T.; Wallace, D. C. :
Mappatura genetica di cuore umano-muscoli
scheletrici traslocatore del nucleotide adenina e il suo relazione al distrofia muscolare facio-scapolo-omerale locus. Genomics
16: 479-485, 1993.
PubMed ID :
8100217
Due distinti geni per la traslocasi ADP/ATP sono espressi a livello del mRNA nel fegato umano adulto.
Proc. Nat. Acad. Sci.
85: 377-381, 1988.
PubMed ID :
2829183
12. Kaukonen, J.; Juselius, J. K.; Tiranti,
V.; Kyttala, A.; Zeviani, M.; Comi, G. P.;
Keranen, J.; Peltonen, L.; Suomalainen, A. :
Ruolo della traslocatore del nucleotide adenina 1
in mtDNA mantenimento. Science 289:
782-785, 2000.
PubMed ID :
10926541
13. Kaukonen, J.; Zeviani, M.; Comi, G. P.;
Piscaglia, M.-G.; Peltonen, L.; Suomalainen, A.
:
Un terzo locus predisponente a molteplici delezioni del mtDNA nell'oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante.
(Letter) Am. J. Hum. Genet. 65:
256-261, 1999.
PubMed ID :
10364542
Un locus autosomico predisponente a
molteplici delezioni del mtDNA nel cromosoma 3p.
Am. J. Hum. Genet. 58: 763-769,
1996.
PubMed ID :
8644740
15. Kokoszka, J. E.; Waymire, K. G.; Levy, S.
E.; Sligh, J. E.; Cai, J.; Jones, D. P.;
MacGregor, G. R.; Wallace, D. C. :
Il traslocatore ADP/ATP non è essenziale
per il poro della transizione alla permeabilità mitocondriale. Nature 427: 461-465, 2004.
PubMed ID :
14749836
Una nuova D104G mutazione nel traslocatore del nucleotide adenina 1 gene nell'oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante
pazienti con del DNA mitocondriale con molteplici delezioni. Ann. Neurol. 51:
645-648, 2002.
PubMed ID :
12112115
17. Li, K.; Warner, C. K.; Hodge, J. A.;
Minoshima, S.; Kudoh, J.; Fukuyama, R.; Maekawa,
M.; Shimizu, Y.; Shimizu, N.; Wallace, D. C. :
A umano muscoli traslocatore del nucleotide adenina gene ha quattro esoni, è localizzata
nel cromosoma 4, ed è differenzialmente espresso.
J. Biol. Chem. 264: 13998-14004,
1989.
PubMed ID :
2547778
18. Li, K.; Warner, C. K.; Hodge, J. A.;
Wallace, D. C. :
Clonazione e tessuto-differentiial
espressione di cuore umano-muscoli scheletrici
traslocatore del nucleotide adenina gene.
(Estratto) Cytogenet. Cell Genet. 51:
1032-1033, 1989.
19. Mills, K. A.; Ellison, J. W.; Mathews,
K. D. :
Il gene ANT1 mappa vicino a Klk3 on prossimale
topo cromosoma 8. mammiferi Genome
7: 707 solo, 1996.
PubMed ID :
8703133
20. Minoshima, S.; Kudoh, J.; Fukuyama, R.;
Maekawa, M.; Shimizu, Y.; Li, K.; Wallace, D.
C.; Shimizu, N. :
Mappatura del umano muscoli traslocatore del nucleotide adenina gene (ANT1) al cromosoma
4. (Estratto) Cytogenet. Cell Genet.
51: 1044-1045, 1989.
21. Napoli, L.; Bordoni, A.; Zeviani, M.;
Hadjigeorgiou, G. M.; Sciacco, M.; Tiranti, V.;
Terentiou, A.; Moggio, M.; Papadimitriou, A.;
Scarlato, G.; Comi, G. P. :
Una nuova missenso traslocatore del nucleotide adenina 1 gene mutazione in una greci adPEO
famiglia. Neurologia 57: 2295-2298,
2001.
PubMed ID :
11756613
22. Neckelmann, N.; Li, K.; Wade, R. P.;
Shuster, R.; Wallace, D. C. :
Sequenziazione di cDNA di un umano muscoli
scheletrici traslocatore ADP/ATP: mancanza di un
leader peptide, divergence da un fibroblasti
traslocatore cDNA, e coevolution con
del DNA geni mitocondriali.
Proc. Nat. Acad. Sci. 84:
7580-7584, 1987.
PubMed ID :
2823266
23. Pebay-Peyroula, E.; Dahout-Gonzalez, C.;
Kahn, R.; Trezeguet, V.; Lauquin, G. J.-M.;
Brandolin, G. :
Struttura di mitocondriale ADP/ATP
portatore nel complesso con carbossiatrattilosido.
Nature 426: 39-44, 2003.
PubMed ID :
14603310
Miopatia mitocondriale ereditata dominantemente con molteplici delezioni del DNA
mitocondriale: studio clinico, morfologico e biochimico.
Neurologia 41: 1053-1059,
1991.
PubMed ID :
2067633
25. Wijmenga, C.; Winokur, S. T.; Padberg,
G. W.; Skraastad, M. I.; Altherr, M. R.;
Wasmuth, J. J.; Murray, J. C.; Hofker, M. H.;
Frants, R. R. :
La umano muscoli scheletrici traslocatore del nucleotide adenina gene mappa al cromosoma
4q35 nella regione del distrofia muscolare facio-scapolo-omerale locus. Hum. Genet.
92: 198-203, 1993.
PubMed ID :
8103757
COLLABORATORI
Ada Hamosh - aggiornamento : 6 dicembre 2006
George E. Tiller - aggiornamento : 18 settembre 2006
Matthew B. Gross - aggiornamento : 18 novembre 2004
Ada Hamosh - aggiornamento : 29 settembre 2004
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 16 febbraio 2004
Ada Hamosh - aggiornamento : 8 gennaio 2004
George E. Tiller - aggiornamento : 8 luglio 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 11 dicembre 2002
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 24 maggio 2002
Ada Hamosh - aggiornamento : 3 agosto 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 3 luglio 1997
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 12/3/1987
REVISIONI
mgross : 22 febbraio 2007
alopez : 13 dicembre 2006
terry : 6 dicembre 2006
alopez : 18 settembre 2006
ckniffin : 30 marzo 2005
carol : 30 marzo 2005
ckniffin : 29 marzo 2005
carol : 29 marzo 2005
ckniffin : 21 febbraio 2005
mgross : 18 novembre 2004
alopez : 1 ottobre 2004
terry : 29 settembre 2004
terry : 29 settembre 2004
mgross : 16 febbraio 2004
tkritzer : 12 gennaio 2004
terry : 8 gennaio 2004
cwells : 8 luglio 2003
carol : 16 dicembre 2002
tkritzer : 13 dicembre 2002
ckniffin : 11 dicembre 2002
carol : 24 maggio 2002
ckniffin : 23 maggio 2002
terry : 28 marzo 2002
carol : 28 giugno 2001
alopez : 4 agosto 2000
alopez : 3 agosto 2000
carol : 7 marzo 2000
mark : 7 luglio 1997
terry : 3 luglio 1997
mark : 26 ottobre 1996
terry : 17 ottobre 1996
carol : 10 maggio 1994
carol : 26 ottobre 1993
carol : 13 settembre 1993
carol : 26 maggio 1993
carol : 7 aprile 1993
carol : 26 gennaio 1993
