Traduzione di Natale Marzari Home, Cerca, Indice alfabetico, Collegamenti, Patologia, Molecole, Sindromi, Muscoli, Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti  Friday 11 April 2008

NEUROPATIE SENSORIE e MOTORIE EREDITARIE (HMSN; CMT)

VISTA GENERALE

Prevalenza Neuropatie ereditarie: ~30 per 100,000 CMT Tipo 1: 15 per 100,000 CMT 1A: 10.5 per 100,000 CMT 2: ? 7 per 100,000 Coinvolgimento tissutale Demielinizzazione Malattie: CMT I, III (Dejerine-Sottas), 4,   HNPP, Neuropatia con fogli mielinici focalemente ripiegati,   Neuropatia da ipomielinizzazione congenita Perdita assonale secondaria si ha Modello anatomico: Distale > prossimale Conseguenze funzionali: Maggiore causa di debolezza Assonale: CMT tipo II; AR-CMT2; HMSN 5; HMSN 6 Geni producenti neuropatie assonali o demielinizzanti Connessina-32 (CMT-X) Maschi Neuropatia demielinizzante Velocità di conduzione nervosa intermedia Femmine Neuropatia assonale Velocità di conduzione nervosa vicino al normale P0: Mutazioni specifiche producono malattie demielinizzanti o assonali GDA P1: CMT 4A (Demielinizzanti); CMT assonale con hoarseness Altre neuropatie moto-sensorie ereditarie Spesso associata con sindromi cliniche complesse, o Specifiche anormalità metaboliche Vedi anche: Neuropatie motorie distali ereditarie

Charcot (sinistra) e Babinski alla clinica Salpêtrière.

Tipi di HMSN: Comparazione delle caratteristiche cliniche 36 Malattia Gene Localizzazione Insorgenza Sintomi precoci o distintivi Riflessi tendinei NCV media CMT1: Dominante; Demielinizzante CMT 1A PMP-22 17p11 1a decade Debolezza distale Assenza 15 a 20 M/s CMT 1B P0 1q22 1a decade Debolezza distale Assenza <20 M/s CMT 1C LITAF 16p13 2a decade Debolezza distale Ridotti 16 a 25 M/s CMT 1D EGR2 10q21 2a decade Debolezza distale Assenza 26 a 42 M/s CMT X (S-D*) Connessina-32 Xq13 2a decade Debolezza distale Assenza distale 25 a 40 M/s HNPP PMP-22 17p11 3a decade Debolezza focalee episodica Normali Intrappolamento Dejerine-Sottas   (HMSN 3) PMP-22 8q23 EGR2 17p11 8q23 10q21 2 anni Grave debolezza Assenza <10 m/s CMT   NCV intermediata DNM2 10q24 1p34 P0 CMT-X 19p12 10q24 1p34 1q22  Xq13 1a o 2a decade Debolezza distale   25 a 50 M/s CMT2: Dominante; Assonale CMT 2A KIF1Bβ 1p36 10 anni Debolezza distale Assenza distale > 38 M/s Mitofusina 2 1 CMT 2B RAB7 3q13 2a decade Debolezza distale Perdita sensoria Assenza distale Perdita assonale CMT 2C   12q23-q24 1a decade Corde vocali e debolezza distale Assenza > 50 M/s CMT 2D GARS 7p14 16 a 30 anni Debolezza distale braccia > gambe Ridotti Perdita assonale CMT 2E NF-68 8p21 1 a 40 anni Debolezza distale Ridotti Perdita assonale CMT 2F HSPB1 (HSP 27) 7q11 2a decade Difficoltà a camminare Ridotti alle caviglie Perdita assonale CMT 2G   12q12 15 a 25 anni Debolezza distale Ridotti 42 a 58 M/s CMT 2L HSPB8 12q24 15 a 33 anni Debolezza distale Ridotti Perdita assonale HMSN-P   3q13 17 a 50 anni Debolezza prossimale crampi Assenza Perdita assonale HSMN + Atassia   7q22 13 a 27 anni Andatura atassica Assenza Perdita assonale CMT 2 P0 P0 1q22 37 a 61 anni Debolezza nelle gambe Pupille o udito Δ Ridotti < 38 M/s a Normali AR-CMT2: Recessiva; Assonale AR-CMT2A Lamina A/C 1q21 2a decade Debolezza distale Ridotti Perdita assonale AR-CMT2B   19q13 3a e 4a decade Debolezza distale Assenza distale Perdita assonale AR-CMT2 Ouvrier   Autosomica 1a decade Debolezza distale Ridotti Perdita assonale Andermann KCC3 15q13 1a decade Ipotonia Assenza Lievemente ridotta Cowchock   Xq24-q26 1a decade Debolezza distale Assenza Perdita assonale CMT4: Recessiva; Demielinizzante CMT 4A GDA P1 8q13 Fanciullezza Debolezza distale Ridotti Lenta CMT 4B MTMR2 11q22 2 a 4 anni Debolezza prossimale e distale Assenza Lenta CMT 4B2 SBF2 11p15 1a 2 decadi Debolezza distale perdita sensoria Assenza 15-30 m/s CMT 4C KIAA1985 5q23 5 a 15 anni Ritardo nel camminare Ridotti 14 a 32 M/s CMT 4D (Lom) NDRG1 8q24 1 a 10 anni Disturbi dell'andatura Assenza 10 a 20 M/s CMT 4E EGR2 10q21 Nascita Ipotonia infantile Assenza 9 a 20 M/s CMT 4F Periassina 19q13 1 a 3 anni Ritardo motorio Assenza Assenza HMSN-Russe   10q22 8 a 16 anni Debolezza distale nelle gambe   moderatamente ridotta Dejerine-Sottas   (HMSN 3) P0 CMT 4F Autosomica 2 anni Grave debolezza Assenza <10 m/s Congenita   ipomielinizzante   Neuropatia P0 EGR2 PMP-22 Autosomica Nascita Grave debolezza Assenza <10 m/s CCFDN CTDP1 18q23 1a o 2a decade Debolezza distale nelle gambe Ridotti 20 a 34 M/sec * Semi-Dominante

• Esami genetici
• Database delle mutazioni delle neuropatie periferiche ereditarie

SPECIFICHE SINDROMI HMSN

CMT IA

PMP 22 ; Cromosoma 17p11.2-p12; Dominante

Tipi di CMT IA   Duplicazione PMP-22     Mutazione puntiforme PMP-22   Altre mutazioni     Omozigote     Recessiva PMP-22   Correlazione genetico-clinica   Mutazioni del gene   Proteina Vedi anche: HNPP

Duchenne

CMT 1A Duplicazione PMP-22

• Tipi genetici di mutazioni genetiche PMP-22
  • Duplicazione di un gene (3 copie di PMP-22): Tipi
    • Duplicazione segmentale nell'area del gene
      • Dovuta ad ineguale crossing over dei cromosomi durante la meiosi
      • 
    • Trisomia del braccio breve del cromosoma 17 (17p): Mosaico
  • Mutazione puntiforme
    • Esseri umani
    • Topo: Trembler
  • Omozigote per duplicazione (4 copie)
  • Delezione: La più comunemente associata con HNPP
  • Recessiva
• Proteina PMP-22  
  • 2 trascritte con 5' differenti finali
    • 1a predominantemente espressa nelle cellule di Schwann
      • Sovra espressione ® ridotta proliferazione delle cellule di Schwann
    • 2a (GAS3) regolata in modo dipendente dalla crescita nei fibroblasti
      • Sovra espressione ® arresto della crescita e apoptosi
  • Sintesi dei percorsi
    • La maggior parte del tipo selvatico della PMP-22 viene ritenuta nel reticolo endoplasmatico e degradata
    • Una piccola percentuale della PMP-22 viene trasportata al Golgi, glicosilata e incorporata nella mielina
  • Abbondanza: 2% a 5% delle proteine mieliniche del PNS
  • Localizzazione: Mielina compatta
  • Funzioni
    • Strutturali: Nella mielinizzazione
    • Regolazione della crescita e differenziazione delle cellule
  • Famiglia e struttura della proteina
    • Superfamiglia delle immunoglobulinae
    • Topologia di membrana: 4 domini idrofobici transmembranali (4-TM)
    • Altre 4 proteine TM neurali omologhe
      • Proteina proteolipida : CNS
      • Connessina-32
      • Plasmolipina
      • Proteina vescicolare mielinica (MVP17)
  • Espressione alterata della proteina PMP-22 nei nervi nelle CMT1A e HNPP
    • Duplicazione della PMP-22 
      • Aumentata espressione della proteina PMP-22 : Ai primi stadi della malattia
      • Anormale differenziazione delle cellule di Schwann
    • Mutazioni puntiformi e delezioni della PMP-22 (HNPP)
      • Ridotta espressione della proteina PMP-22
      • Numerose mutazioni della PMP-22
        • Alcune accumulazioni nel citoplasma delle cellule di Schwann: Adassonale; Reticolo endoplasmatico
        • Ridotta degradazione
        • Ridotta inserzione nella mielina compatta
      • Gly107Val: Forte colorazione della PMP-22 nei bulbi a cipolla
      • Mutazione Leu105Arge: Non colorazione PMP-22 nei nervi; Malattia più grave
• PMP-22: Correlazione clinico-genetica
  • Duplicazione cromosomica contenente PMP-22
    • Identica alla regione mancante nella HNPP
  • Gemellaggio omozigote
    • NCV simile ma spesso dissimile gravità clinica
  • Casi di "Sporadica": 18%
    • Origine paterna
      • Comune: 89%
      • Dovuta ad ineguale crossing in17 regioni di cromosomi omologhi                           
      • La maggior parte dei punti di rottura in regioni di 700 bp nel complesso con poche copie di sequenze ripetute (24,000 bp) che affiancano il gene
      • Anche l'insetto 'Mariner' elemento transposon-simile (MITE) vicino al sito di rottura
        • ? Promuove la rottura del DNA tramite la transposasi
        • ? La rottura porta ad un ineguale cross-over
    • Origine materna
      • Rara: 11%
      • Dovuta a riarrangiamento intracromosomale: Ineguale scambio di cromatidi sorelle
      • Punto di rottura localizzato sul lato esterno, ma vicino all'intervallo di 700 bp
        contenente la maggior parte dei riarrangiamenti di origine paterna

Duplicazione del gene PMP-22

• Mutazione
  • Duplicazione segmentale in area contenente il gene PMP-22 su 1 cromosoma 17
  • Si ha con anomali allineamenti durante il crossing over meiotico
  • Porta ad un totale di 3 copie di del gene PMP-22
  • 
  • Gene extra producente: Sovraespressione della proteina PMP-22
• Epidemiologia
  • Maschi: Femmine 1:1
  • + Storia famigliare: 60%
• Insorgenza della neuropatia
  • Insorgenza età: 1a decade nel 75%; 2a decade nel 10%; Rare asintomatiche nel 30enni
  • Sintomi iniziali: Disturbi dell'andatura; Deformità nei piedi
  • Segni iniziali: 1a decade³⁴
    • Ariflessia nelle gambe (100%)
    • Disordinati sbandamenti nel camminare (66%)
    • Atrofia dei muscoli dei piedi (50%)
    • Ingrandimento dei nervi (50%)
    • Pes cavus (33%)
    • Tendini di Achille corti (25%)
  • Gravità: Simile o peggio nei maschi comparata alle femmine
• Caratteristiche cliniche della neuropatia
  • Debolezza
    • Correlata al grado della perdita assonale ⁵¹
    • Muscoli distali: La maggior parte dei pazienti
      • Specialmente muscoli intrinsici di mani e piedi
      • Più comunemente muscoli: Alluci e dorsiflessori dei piedi
    • Possono essere normale ai polsi, ginocchia e muscoli più prossimali
    • Prossimali
      • Rari all'insorgenza
      • ~10% nella tarda adolescenza
      • Debolezza nelle gambe: Anche e cosce; Può aversi nel ~40%
      • Debolezza nelle braccia: Può aversi nel ~20%
    • Raramente: Diaframmatica o bulbare
    • Lesioni nervose focalei: 10%
    • ? Maggiore disabilità nelle femmine
  • Dimensioni muscolari
    • Degenerazione (più comunemente): Mani e distale nelle gambe
    • Ipertrofia dei polpacci: Qualche famiglia
  • Perdita sensoria
    • Lieve; Pansensoria
    • Qualche paziente con esame sensorio normale
  • Non parestesia o malattie autonomiche
  • Riflessi tendinei: Ridotti o assenti
  • Nervi ingrossati (~20%)
  • Apnea nel sonno ¹⁵
    • Con neuropatia più grave
    • ? Correlata al coinvolgimento faringeale
  • Progressione
    • Lenta: Su più decadi
    • Occasionali esacerbazioni in gravidanza: Specialmente con malattie ad insorgenza precoce
    • Penetranza: Quasi completa a 20 anni; Più precoce se coivolge i nervi conduttori
  • Varianti cliniche
    • Debolezza generalizzata più grave; Insorgenza precoce
    • Sindrome di Roussy-Levy : Neuropatia + atassia e tremore
  • Interazione con farmaci
    • Vincristina: Produce gravi esacerbazione della neuropatia
    • Anestesia con tiopentale
      • Sensibili a basse dosi: Necessaria una dose di induzione inferiore
      • Specialmente con grave coinvolgimento motorio e sensorio
• Elettrofisiologia
  • NCV: Neuropatia demielinizzante + Perdita assonale
    • Velocità di conduzione 
      • Uniformemente lenta in tutti nervi
      • Media 17 a 20 M/s
      • Gamma 5 a 34 M/s
    • Tempi di decorso del rallentamento della  NCV
      • Chiaramente presenti a 2 anni
      • Insorgenza prima della comparsa dei segni clinici
      • Più lenta nei pazienti ad insorgenza precoce
      • Stabile dopo i 5 anni di età
    • Non blocco di conduzione
    • Composizione dei potenziali di azione motori (CMAP): Sottili
      • Dovuta a perdita assonale
      • Grado della riduzione: Correlato con
        • Gravità della malattia
        • Rallentamento della NCV
        • Lunghezza dei nervi
      • Possono essere progressivamente ridotte nel tempo
    • Latenza distale: Prolungata, Persino nel 1o mese di vita
    • Risposta delle onde F: Prolungata
    • Potenziali sensori
      • Spesso assenti
      • Bassa velocità e piccola ampiezza se presenti
  • EMG: Denervazione, Distale > prossimale
  • Tronco cerebrale potenziali auditori evocati: Ritardate onde I
• CSF: Proteine alte, Meno nei pazienti con duplicazione
• Patologia: Precoce eccesso nella produzione di mielina
  • Bulbi a cipolla
    • Dimensioni e frequenza da piccole a moderate
    • Molti sviluppano > 6 ann
    • Più prominenti nei nervi con perdita di assoni meno grave
  • Precoce: Fogli mielinici più spessi del normale
  • Tarda: Assoni mielinizzati sottili
  • Grande riduzione in # degli assoni mielinizzati: Specialmente con progressione della malattia
  • Animali transgenici con sovraespressione di PMP-22: Ipomielinizzazione

Piccole mutazioni nel PMP-22: Puntiformi ed altro

• Localizzazioni
  • Comune: Dominio transmembranale della proteina PMP-22, specialmente TM2
  • Altro: 1a ansa extracellulare; Asp37Val
• Missenso o delezione di una singola coppia di basi si ha in
  • Esseri umani CMT 1A
  • Topo: Trembler; TremblerJ (Leu16Pro)
• Caratteristiche cliniche:
  • Spesso più gravi che nella duplicazione
  • Alcune con forma lieve subclinica
  • Variabilità in alcune famiglie
  • Sordità ³⁷
    • Clinica: Insorgenza precoce; Grave
    • Mutazioni
      • Localizzazione: Base nella prima ansa extracellulare; Dominio transmembranale vicino ai componenti extracellulari
      • Mutazioni specifiche
        • Missensi: Ala67Pro; Try28Arg; Ser72Leu; Ser76Ile
        • Delezione inframe: del 115-118
    • Disfunzione delle corde vocali in alcuni pazienti
  • Vedi anche: CMT1A recessive
• Elettrofisiologia
  • Neuropatia demielinizzante: più grave che nella duplicazione; NVC lenta e lunga latenza distale
  • NVC molto lenta (15 a 20 m/sec): Mutazione Asp37Val
• Patologia: Precoce riduzione della produzione di mielina
  • Bulbi a cipolla
    • Grossi nella maggior parte degli assoni
    • La maggior parte sviluppo a < 6 anni di età
  • Fogli mielinici più sottili del normale
  • Non compattazione della mielina: Asp37Val
    • Allargamento delle linee intraperiodali
    • Scheggiatura delle linee a maggior densità
  • Tomaculae: Asp37Val
    • Fibre tese
    • Ultrastrutture
    • Collegamento esterno

• Caratteristiche cliniche
  • La debolezza più grave 
  • Insorgenza precoce < 1 anno
• Elettrofisiologia: NVC molto lenta

CMT1A autosomica recessiva
       

• Caratteristiche cliniche
  • Fenotipo grave: HNPP o CMT1A

CMT IB + Altre sindromi da mutazione P₀ ⁶¹

  l Proteina P₀ ; Cromosoma 1q22

P0: Caratteristiche genetiche Proteina P0 Sindromi cliniche P0    CMT 1B: Dominante; Demielinizzante   CMT 1E: Dominante; Demielinizzante, perdita di udito   CMT 2I: Dominante; Assonale   CMT 2J: Dominante; Assonale; Malattie delle pupille; Perdita di udito   CMT-DI3: Dominante; Conduzioni dei nervi intermedie   Neuropatia da ipomielinizzazione congenita: Recessiva; Demielinizzante   Dejerine-Sottas: Dominante o recessiva; Demielinizzante   Rispondente agli steroidi, a tarda insorgenza: Dominante; Demielinizzante   Insorgenza adulta (Assonale)   Sindromi varianti P0

P0

• Caratteristiche genetiche
  • Mutazioni differenti identificate: > 95
  • Regioni
    • Esone 1: Sequenza segnale
    • Esoni 2 e 3: Dominio extracellulare; immunoglobulinaa-simile
    • Esone 4: Dominio transmembranale
    • Esoni 5 e 6: Dominio citoplasmico
  • Malattia
    • Maggiormente mutazioni puntiformi
    • Esoni 2 e 3 le più comuni
      • Corrispondono al dominio extracellulare immunoglobulinaa-simile
    • 2 mutazioni nell'esone 4: Margini del dominio transmembranale
    • Mutazioni nel dominio transmembranale: Duplicazione puntiforme o a piccolo tandem
      • Patologia con assoni gravemente ipomielinizzati
        
• Proteina P₀  
  • Dimensione: 28 kD; La proteina mielinica è (composta da) 219 amino acidi
  • Cellule: Solo cellule di Schwann mielinizzanti 
  • Mielina la più abbondante proteina nei nervi periferici: 50% del totale delle proteine mieliniche periferiche
  • Localizzazione della mielina
    • Mielina compatta
    • Proteine associaate: PMP-22 e proteina mielinica basica
  • Assenza dalla mielina del CNS
  • Necessaria per normale le struttura e funzione mieliniche
  • Piega extracellulare
    • Dominio similealla catena variabile dell'immunoglobulina
    • Glicosilata nel dominio extracellulare
    • Omofilica: Adesione extracellulare con domini simili a P₀
      • Nella stessa membrana: Interagisce in cis per formare omotetrameri
      • Con appoggio membranale: Tetrameri interagiscono in trans con i tetrameri dei domini extracellulari MPZ
      • Strutture necessarie: Glicosilazione; Cys21-Cys98 legame disolfuro nel dominio Ig
    • Simile in struttura al singolo dominio nella regione variabile dell'immunoglobulina
    • Altre modificazioni post-traslazionali: Acilazione; Solfatazione; Fosforilazione
    • Aggregati come tetrameri: Formano la linea interperiodale
  • Dominio trans-membranale: 1; Amino acidi 125-150
  • Dominio citoplasmico
    • Basico; Carica positiva
    • Necessaria per l'adesione mediazionale dei domini extracellulari
    • Interagisce con - gruppi di teste cariche della membrana fosfolipidica
    • Tiene insieme la linea a maggior densità della mielina
    • Fosforilazione mediata da PKC: Importante componente di regolazione della adesione mediata da MPZ.
    • Mutazioni in questo dominio Possono causare grave neuropatia demielinizzante
  • Regolazione nelle cellule di Schwann
    • Aumenta con il contatto assonale
    • Ridotta con la perdita del contatto assonale: Spento nella degenerazione walleriana
• Correlazioni clinico-genetiche
  • La maggior parte mutazioni causa fenotipi specifici
  • Mutazioni nella neuropatia demielinizzante CMT 1B
    • Nulla: Delezione Ser34
    • Perdita di funzione: Tyr53
    • Mutazioni in singolo amino acido nel dominio extracellulare
      • Solitamente ® tipica sindrome clinica CMT
      • Mutazioni troncamento: Gly74 frameshift; Tyr125stop; Tyr152stop
      • Sporadicamente ® CMT grave: Ser34Cys; Arg69Cys; Trp72Cys
    • Altre mutazioni MPZ: Asp35Tyr, Ile62Phe, Ser63del, Tyr68Cys, Gly93Glu, Arg98Cys, Val146Phe
    • Frequenza della mutazione MPZ: 5% delle HMSN 1
  • Dejerine-Sottas e altre gravi mutazioni con neuropatia demielinizzante
    • Mutazioni producenti proteine aberranti
      • Ser34Cys porta a gruppo thiol libero e ad aggregati disulfidici
      • ? Agisce come dominante negativa
    • Omozigotosi per la mutazione P₀ 
      • Gly74 frameshift; Phe35del
      • Eterozigoti hanno la tipica CMT
    • Mutazioni nei domini citoplasmatici e transmembranali
      • Transmembranali (DJS): Leu145 frameshift; Ala192 frameshift
      • Transmembranali: Gln186stop (ipomielinizzazione congenita); Val203 frameshift (Grave CMT)
  • Mutazioni Possono produrre neuropatie assonali o demielinizzanti
    • Vedi anche: Mutazioni producenti CMT2-P₀ assonali  
• Mutazioni CMT-P₀: Insorgenza età
  • Più comune nella 1a decade: 30% a 40%
  • Insorgenza più tarda
    • Simile frequenza nelle decadi 2 a 7
    • 30% > 30 anni
• CMT1B: Neuropatia demielinizzante
  • Ereditarietà
    • Dominante: Comune
    • Presentazione sporadica: Può aversi nel 50% dei casi
  • Caratteristiche cliniche
    • Generale
      • Raggiungimento delle prime pietre miliari (camminare) nei tempi normali
      • Sviluppo del coinvolgimento distale (debolezza) nella 1a o 2a decade
    • Insorgenza
      • Spesso in 1a decade: Ritardo nel camminare
      • Talvolta nella 2a decade; Rara > 30 anni
    • Debolezza: Distale > prossimale
    • Perdita sensoria: Distale; Lieve; Vibrazioni ridotta
    • Riflessi tendinei: Assenti
    • Disturbi dell'andatura: 2° alla debolezza distale o deformità dei piedi
    • ± Nervi ipertrofici: Nervi solitamente non clinicamente ingranditi
    • Progressione: Grave disabilità in alcuni dai 20 ai 40 anni
  • Laboratorio
    • Elettrofisiologia
      • Solita: Marcato rallentamento della NCV < 20 M/s
      • Rara: NCV quasi normale
    • CSF: Proteine alte nel 75%
  • Patologia: Demielinizzante; 2 tipi dipendenti dal sito della mutazione
    • Mielina non compattata
      • 23% al 68% delle fibre mielinizzate
      • Bulbi a cipolla
      • Pochi assoni demieliinizzati  
      • Mutazioni
        • 5 amino acidi 5, 34(del), 35(del), 69, 90(del), 98, 138, 186(stop)
      • ? Mutazioni interferiscono con la funzione di adesione omofilica di P0
    • Ripiegature focalei e ispessimento della mielina: Vedi anche nella CMT tipo 4B
      • Tipi di mutazioni: Mutazioni puntiformi
        • Amino acidi 25, 34, 49, 61, 67, 101, 106 e 109
        • Solitamente dominio extracellulare
      • Localizzazioni dei ripiegamenti: Lato esterno o interno dei fogli mielinici
      • Bulbi a cipolla
      • Mielina: Fogli sottili; Tomaculae
      • Perdita assonale: Mielinizzati e non mielinizzati
      • Non compattazione della mielina: Rara
• Mutazioni P₀: Varianti cliniche
  • CMT 1E : Demielinizzante CMT con Sordità
  • predominantemente assonali neuropatia (Insorgenza adulta)⁹
    • Nosologia
      • CMT DI3 : CMT con Conduzioni dei nervi intermedie
      • CMT 2I : CMT, Assonale, Tarda insorgenza
      • CMT 2J : CMT con perdita di udito e anormalità pupillari
    • Genetica
      • Ereditarietà: Dominante
      • Mutazioni P₀: Thr124Met (Più comune); His39Pro; Asp61Gly; Asp75Val; Ala76Val; His81Arg; Tyr119Cys; Lys130Arg; Gly167Arg
    • Insorgenza
      • Età: Adulta; Solitamente dopo 30 anni
      • Gambe
      • Parestesie, Ipoestesia (85%)
      • Altro: Debolezza, Crampi, Fotofobia
    • Clinica
      • Perdita sensoria (90% a 100%)
        • Grave
        • Panmodale
        • Distale > prossimale
      • Debolezza (80% a 100%)
        • Gambe (80%) > braccia (35%)
        • Distale
        • Da lieve a grave
      • Sordità (29% a 45%)
      • Malattie delle pupille: Adie (35% a 70%)
      • Riflessi tendinei profondi: Ridotti o assenza
      • Tosse
      • Disabilità
        • Moderata, o più
        • Più comune che nella forma demielinizzante della neuropatia
      • Altre caratteristiche associate ⁶²
        • Gambe senza riposo: His39Pro
        • Insorgenza acuta, neuropatia dolorosa
          • Mutazioni: Arg36Trp; His39Pro
          • Dolore: Distale gambe; Bruciante e shock-simile
          • Iperalgesia: Mani e piedi; Sensazioni di puntura e temperatura
          • Perdita sensoria: Vibrazioni e propriocezione
        • Variabilità intrafamiliare
    • Laboratorio
      • NCV: Gamma intermedia di velocità
        • Velocità: Solitamente > 20 m/s a normale
        • Spesso non chiaramente demielinizzante
        • CMAPs e SNAPs: ampiezza ridotta o assenza
      • Patologia dei nervi ⁶²
        • Perdita assonale
          • Mielinizzate: Specialmente assoni grossi
          • Non mielinizzati
          • Dipendenti dalla lunghezza
        • Rigenerazione
        • Edema subperineuriale
        • Demielinizzazione segmentale: Lieve; Qualche paziente
        • Ingrossamento focale dei nervi
          • Separazione degli assoni dalle cellule di Schwann con inclusione nella porzione adassonale della mielina
          • Contenente: MPZ; Ubiquitina; Cristallina αB; PGP9.5
          • Localizzazione: Interno alla mielina nello spazio intralaminare e/o periassonale 
        • Paranodi
          • Struttura: Disordinata
          • Caspr: Distribuzione asimmetrica
        • Canali potassio controllati dal voltaggio (Kv1.2)
          • Normale: Limitata ai paranodi juxta
          • Mutazioni MPZ: Presenti anche nelle regioni internodali, non rintracciabili
      • CK serico: Lieve innalzamento (47% a 75%); Più frequenti che nella forma demielinizzante
      • Proteine nel CSF: Alte nel 75%
  • Polineuropatia rispondente agli steroidi ¹⁰
    • Mutazione: Ile99Thr
    • Ereditarietà: Dominante
    • Insorgenza
      • Tarda, spesso > 50 anni
      • Parestesie
      • Debolezza nelle gambe
    • Clinica
      • Debolezza: gambe > braccia; Distale > prossimale
      • Perdita sensoria: gambe > braccia; Distale > prossimale; Panmodale
      • Parestesie
      • Riflessi tendinei: Ridotti
      • Progressione: Da 6 mesi a 10 anni
      • Risposta agli steroidi: Meglio inizialmente; Può ridursi nel tempo
    • Laboratorio
      • NCV: Rallentato, alcune variazioni fra i nervi
      • CSF: Proteine alte
      • Patologia dei nervi: Perdita assonale; Ridotta compattazione mielinica

CMT 1C ²⁰

  l Fattore-α necrosi tumorale indotta da fattore lipopolisaccharide  (LITAF; SIMPLE) ; Cromosoma 16p13.3-p12; Dominante

• Mutazioni del gene
  • Missenso: Gly112Ser, T115N, W116G
  • Mutazione Gly112Ser aggiunge potenziale sito di glicosilazione
  • Localizzazione: Dominio della proteina LITAF con ruolo nella funzione dei nervi periferici
• Proteina LITAF
  • Stimolatrice di monociti e macrofagi
  • Causa secrezione di fattore-α necrosi tumore e altri mediatori infiammatori
  • Può avere un ruolo nei percorsi di degradazione della proteina
  • CMT IC: Livelli normali della proteina LITAF nei nervi ed altri tessuti
• Epidemiologia
  • 2 famiglie: Non imparentate con aplotipo
  • Localizzazione: irlandesi e inglesi
• Clinica
  • Insorgenza: 2a decade
  • Debolezza: Distale
  • Degenerazione
  • Perdita sensoria
  • Riflessi tendinei: Ridotti
  • Piedi: Arco alto
• Elettrofisiologia
  • Velocità di conduzione nervosa
    • Neuropatia demielinizzante
    • Gamma: 16 a 25 M/s
• Patologia dei nervi: Bulbi a cipolla

EGR2 mutazioni: CMT 1D e Altro fenotipi

  l EGR2 (Krox20); Cromosoma 10q21.1-q22.1; Dominante o Recessiva

• Gene: Mutazioni
  • Ereditarietà: Possono essere dominante o recessive
  • Missenso
    • Ipomielinizzante congenita: S382R/D383Y, Ile218Asn
    • CMT 1D: Arg409Trp; Arg359Gln; Asp355Val; Arg381Cys; Arg381His
    • Dejerine-Sottas: Arg359Trp
  • Localizzazione: Dominio legante a dita di zinco
  • Previsto per alterare il legame DNA 
  • Comune mutazioni De novo 
• Proteina: Precoce growth risposta alla crescita-2 (Krox-20)
  • Famiglia: Cys₂His₂ dita di zinco
  • Legante DNA: 2 siti DNA specifici in regioni promotrici di omeobox A4
  • Regolano la proliferazione cellulare
  • Espressione associata con la mielinizzazione nei nervi periferici
  • Ha un ruolo nello sviluppo e mantenimento della mielina del PNS
    • Attivate nelle cellule di Schwann prima dell'inizio della mielinizzazione
    • Distruzione blocchi cellule di Schwann al primo stadio della differenziazione
  • Vedi: Famiglia di proteine EGR
• Correlazione molecola-malattia
  • Gravità della sindrome correlata con l'efficienza del mutante EGR2 a legarsi al sito di regolazione cis-acting
• Sindromi cliniche ⁵⁸
  • CMT 1D
    • Ereditarietà: Dominante
    • Clinica
      • Insorgenza: 2a decade
      • Debolezza: Distale, gambe e braccia
      • Riflessi tendinei: Assenza
      • Scoliosi: Progressiva
    • Velocità di conduzione nervosa: Lenta (9 a 42 M/s)
  • Dejerine-Sottas
    • Ereditarietà: Dominante, de novo
    • Insorgenza
      • Età: 0 a 6 mesi
      • Segni: Ipotonia; Displasia delle anche; Debolezza distale
    • Clinica
      • Debolezza: Distale; Mani e piedi
      • Perdita sensoria: Gambe
      • Riflessi tendinei: Ridotti
      • Scheletro: Scoliosi; Contrattura delle mani
    • Studi di conduzione nervosa
      • Velocità: Molto lenta (< 10 M/s)
      • CMAP: Sottili o assenti
    • Patologia: Bulbi a cipolla; Demielinizzazione; Perdita assonale
  • Neuropatia da ipomielinizzazione congenita
    • Ereditarietà: Dominante o recessiva
• Malattia nel topo: Knockout krox20 (letale) causa anomalie
  • Segmentazione del romboencefalo
  • Formazione delle ossa
  • Mielinizzazione del PNS

CMT: Collegata al cromosoma X

• CMT collegata al cromosoma X, Tipo 1
    l Connessina-32 (GJB1) ; Cromosoma Xq13.1; Semidominante
  • Mutazioni
    • Localizzazioni
      • Numerose: > 240 identificate
      • La maggior parte parti della proteina connessina-32 (GJB1)
    • Effetti sulla proteina Cx-32: Normalmente localizzata sulla superficie della membrana cellulare
      • Abbondanza marcatamente ridotta: Frameshift 175
      • Accumulazione citoplasmatica e nessuna sulla superficie: G12S, R142W, E186K, E208K
      • Accumulazione citoplasmatica e alcune sulla superficie: R15Q, V63I, V139M, R220Stop
    • Effetti "dominanti negativi" sulle altre connessine
      • R142W riduce l'espressione di Cx-26 
    • Collegamento esterno: Database delle mutazioni
  • ProteinaConnessina-32 
    • Famiglia della proteina: 4-TM; Omologia alla PMP-22
    • Funzione: Formazione del gap di giunzione
    • Localizzazione: Mielina non compattata
    • Espressione in CMT 1X: Ridotte connessina-32 e altre proteine mieliniche
  • Correlazioni clinico-genetiche

    CMT 1X R142W mutazione

    • Gravità: Correlata  al grado di perdita di funzione della proteina
    • Fenotipo lieve
      • Mutazioni puntiformi: Missenso (per es. Val84Ile)
      • Lievi alterazioni elettrofisiologiche: NCV > 40 M/s
    • Fenotipo moderato:
      • Mutazioni puntiformi: Missenso 
      • Localizzazione delle mutazioni
        • Trovata nella maggior parte delle regioni della proteina
        • Non nel 4a dominio transmembranale
        • Anche nel promotore, o nelle 5' regioni non traslate
      • Proteina: Solitamente presenti nella membrana plasmatica ± nel citoplasma
      • Neuropatia mista (NCV: Intermedia (30-40 M/s))
    • Fenotipo moderatamente grave
      • Mutazioni: G12S, R142W, E186K, E208K
      • Proteina: Espressa nel citoplasma ma non sulla superficie cellulare
    • Fenotipo grave
      • Mutazioni
        • Delezione o inserzione della frame: Frame shift 175
        • Codone di stop: Arg22Stop
        • Missenso F235C: Causa permeabilità anomali degli emicanali della connessina
      • Proteina: Nessuna o assenti dalla superficie delle membrane
      • Insorgenza precoce: < 10 anni
      • Maggiore disabilità
      • Neuropatia demielinizzante (NCV: Lenta (10-37 M/s))
    • Femmine: Segni lievi e minor demielinizzazione, o asintomatiche 
      • Eterozigoti
      • Si manifesta quando la proteina mutante proteine inibisce le comunicazioni cellulari 
  • Caratteristiche cliniche
    • Insorgenza
      • Maschi: < 20 anni
      • Disturbi dell'andatura
    • Motorio
      • Debolezza: Distale; Mani e piedi
      • Degenerazione: gambe > Mani
    • Perdita sensoria (> 75%): Perdita propriocettiva iniziale
    • Riflessi
      • Caviglie: Assenza (100%)
      • Ginocchia: Maschi assenti 90%; Femmine assenti 50%
      • Altrove preservati
    • Perdita di udito
      • 2° alle alterazioni nei percorsi uditivi centrali
      • Mutazione Arg142Glu
    • CNS
      • Encefalopatia transitoria con esercizio ad altitude
      • Altro
        • Poche caratteristiche cliniche
        • Risposta di conduzione centrale lenta nel tronco cerebrale agli auditori evocati
  • Conduzioni nervose
    • Velocità di conduzione lente
      • Moderate rallentamento, più grave @ 22 a 25 M/s
      • Non-uniforme: Asimmetrica
    • Latenza distale prolungata
    • Dispersione temporale pronunciata : Femmine e Maschi
    • Perdita assonale: Assenti SNAP nelle gambe nel 70%
    • Variazioni intrafamiliari
    • Femmine
      • Perdita assonale
      • Dispersione temporale
      • Minor rallentamento della NCV (30 a 54 M/s)
  • Patologia: Perdita assonale e qualche demielinizzazione
    • Mielina
      • Fogli sottili: Uniformi nelle fibre tese
      • Demielinizzazione segmentale : Alcune
    • Pochi bulbi a cipolla
    • Cluster rigeneranti (Assonale sprouts): Più than CMT1A                                             
    • Meno perdita of grossi mielinizzati assoni than CMT1A
  • CMT 1X: Varianti sindromi
    • Femmine
      • Clinica
        • Segni lievi o Asintomatica (50%)
        • più grave neuropatia: Phe235Cys mutazione⁵³
          • Patofisiologia
            • Permeabile Connessina-32 emicanali
            • Skewed X-inattivazione of cromosoma con normale gene
          • Insorgenza: Prima infanzia
          • Debolezza: Faccia, Prossimale e Distale; Progressive to gravi
          • Perdita sensoria: Distale
          • Patologia dei nervi: Perdita assonale; Bulbi a cipolla; Thnella mielina
          • Storia famigliare: Madre con same mutazione, ma much milder fenotipo
      • Nervi Conduzioni: Assonale o Meno demielinizzazione dei maschi
    • Episodica: Rare caratteristiche
      • Debolezza episodica: C164T mutazione²¹
        • Durata: 5 ore to 3 giorni
        • Distribuzione di debolezza
          • comune: Estremità
          • Altro: Tronco e Capo; disfagia; Disartria
      • Encefalopatia transitoria con esercizio at altitude (> 8,000 piedi)³⁰

        dal: A Kornberg materia bianca anormalità in CMT 1X encefalopatia

        • Genetica
          • Connessina-32 mutazioni: Arg142Trp; Cys168Tyr
          • Proteina mutata: Unable per formare gap Giunzioni
        • Insorgenza: 2 a 3 giorno ritardo
        • Caratteristiche cliniche
          • Atassia
          • Disartria
          • Debolezza: Bulbare; Prossimale braccia
        • Decorso: Risoluzione over settimane
        • MRI: materia bianca anormalità
          • Nonenhancing, confluenti, symmetrical
          • Più pronounced posteriorly
  • Vedi anche: Clinica pictures
  
  
• CMT collegata al cromosoma X, Tipo 2
    l Cromosoma Xp22.2; Recessive
  • Insorgenza 1a decade
  • Debolezza distale
  • Associata con ritardo mentale
  
  

• CMT collegata al cromosoma X, Tipo 3 ⁶³
    l Cromosoma Xq26.3-q27.1; Recessive

  • Epidemiologia: 3 famiglie
  • Insorgenza
    • Età: 3 a 13 anni
    • Dolore e parestesie: gambe
  • Clinica
    • Debolezza: Distale
    • Perdita sensoria: Distale; braccia e gambe; Pansensorio o Fibre sottili
    • Riflessi tendinei: Ridotta o assenti distalmente
    • Pes cavus
    • Progressione: braccia coinvolta 10 anni dopo gambe
    • CNS Normale mentation e BAERs spasticità: 1 Famiglia
  • Elettrofisiologia
    • NCV: Perdita assonale
    • EMG: Denervazione distale
  • Femmine portatori
    • Asintomatica
    • Alte arched piedi
    • Debolezza: piedi dorsiflessori
  
  
• Sindrome di Cowchock (Tipo 4)
    l Cromosoma Xq24-q26.1; Recessive
  • Genetica
    • ? Allelica to Charcot-Marie-Tooth X (CMTX1)
    • ? contiguo gene sindrome
  • Insorgenza: Nascita a 5 anni
  • Clinica
    • Neuropatia assonale
      • Debolezza: Distale; Specialmente peroneal gruppo
      • Perdita sensoria
      • Ariflessia
    • Scheletro: Pes cavus e dita a martello
    • Ritardo mentale (60%)
    • Sordità: La maggior parte by 5 anni
  • Obbligato heterozygous femmine: Asintomatica
  • Elettrodiagnostica esaminazione
    • Median motor Conduzioni: 33 a 56 m/s
    • Sensoria Conduzioni: marcatamente anomali
  • Nervi morfologia: Perdita assonale e rigenerazione
  
  

• CMT collegata al cromosoma X, Tipo 5⁵⁴
    l Cromosoma Xq21.32-q24; Recessive

  • Epidemiologia: Korean Famiglia
  • Insorgenza
    • Precoce
    • Perdita di udito
  • Clinica
    • Debolezza: gambe
      • Insorgenza: 8 a 13 anni
      • Andatura difficoltà
    • Perdita di udito: Sensorioneurale
    • neuropatia ottica
    • Sensazioni: Normale
    • Riflessi tendinei: Ridotta
  • Laboratorio
    • Elettrofisiologia: Neuropatia assonale ± Lieve demielinizzazione
      • NCV: Normale o Lievemente abbassata
      • SNAP ampiezzas: Lievemente ridotta
    • Pure tone audiogram: Bilaterale sensorineural perdita di udito, gravi
  • Nosologia
    • possibilmente sindrome simile to Rosenberg–Chutorian
      • Atrofia ottica
      • Polineuropatia
      • Sordità

CMT 2

CMT 2A2

• Assonale Neuropatia (NCV: Assonale Perdita)
• Ereditarietà: Dominante
• Prevalenza: 4 a 12 per 100,000
• Insorgenza: Peak in 2a decade; Alcune come più tardi come 7th decade
• Clinica
  • Debolezza: Simmetrica; Distale nella maggior parte delle
  • Perdita sensoria: Distale; Panmodale
  • Riflessi tendinei: Ridotta la maggior parte delle at ankles; Spesso preservati prossimale
• NCV: > 38 m/s in Nervo mediano
• Associata con: Aumentati frequenza of Gambe senza riposo sindrome
• Characteristic caratteristiche cliniche
  • CMT 2A (1p36 e 1): Distale gambe debolezza Early nel decorso; ? Anticipazione
  • CMT 2B (3q13-q22): Grave perdita Sensoria; Acrodistrofia
  • CMT 2C: Corde vocali e Phrenic coinvolgimento; Insorgenza 1a decade
  • CMT 2D (7p14): Mani coinvolgimento Early nel decorso
  • CMT 2E (Neurofilamenti catena sottile; 8p21): gambe > braccia
  • HMSN-P (3q13): Debolezza prossimale; Assenza DTRs; Tremore; Diabete mellito
  • CMT 2-P₀ (P₀; 1q22): Grave perdita Sensoria; Sordità; Adie's pupille

Kinesin Famiglia membro 1Bβ (KIF1B) ; Cromosoma 1p36.2; Dominante

• Epidemiologia con KIF1B mutazione: Familie in Japan¹³

• Mutazione
  • Missenso: Q98L
  • Perdita di funzione mutazione in motor dominio: ATP Legante P ansa
• Kinesin Famiglia membro 1Bβ proteina (KIF1Bβ)
  • Proteina superfamily: Kinesin
  • Terminale tipo N microtubule motor proteina
  • Funzione: Anterograde trasporto of sinaptico vescicole precursore
  • Localizzazione subcellulare: Normale KIF1B
    • Citoplasmica: Cell periferia
    • sinaptico vescicole membrane
    • Cofractionates con membranous organelli contenente synaptotagmin, synaptophysin e SV2
  • mutante KIF1B (Q98L)
    • Localizzazione subcellulare: Aggregated nel perinuclear regioni
    • microtubuli-attivata ATP turnover rates ridotta
    • ? Perdita funzionale of motor attività
  • Altro kinesin mutazioni
    • SPG 10: KIF1Bβ
    • CFEOM1: KIF21A
  • Collegamento esterno: Kinesin home page

dal: B Baloh MD

Mitofusina 2 (MFN2; KIAA0214) ; Cromosoma 1p36.2; Dominante

• Epidemiologia: La maggior parte CMT 2A famiglie
• MFN2 genetics: Mutazioni
  • Missenso
    • Val69Phe; Leu76Pro; Arg94Gln; Met105Thr; H165D; Thr213Ile; F223L; T236M;
      V244M; Pro251Ala; V273G; Arg280His; F284Y; K357N; E424G; Trp740Ser
  • Stop: R418X
  • Localizzazioni in gene
    • Citoplasmica
    • Entro o immediatamente upstream della GTPase dominio
    • Entro due coiled-coil domini
      • Associata con functioning o mitocondriale targeting of MFN2
  • De novo: Qualche paziente

• MFN2 protein⁵⁵

  • Mitocondriali fusione proteina
  • Ubiquitously espresso: Presente nei midollo spinale e periferici nervo; Muscoli; Cuore
  • Localizzazione
    • Outer membrane mitocondriali
    • Co-localizes con Bax (proapoptotic proteina)
  • Anchored to membrane mitocondriali dal terminale C dominio
  • GTPase dominio
    • Terminale N: Localizzati nel citoplasma
    • Alte affinità per GTP
    • Inferiori GTPase attività than MFN1
  • May complesso con MFN1
  • Funzioni
    • Richiesta per mitocondriale fusione
      • May participate nellater stage of fusione than MFN1
      • Possono essere Associata con intermixing dei mitocondri durante cellule fusione reaction
    • Regolano mitocondriale network architettura by mitocondriale fusione
  • Regolano OXPHOS espressione
    • Perdita-of-funzione
      • Inibisce piruvato, glucosio e fatty acid ossidazione
      • Ridotta mitocondriale potenziale di membrana
      • Ridotta espressione of subunità in complessi I, II, III e V
    • Aumento della funzione
      • Aumentati glucosio ossidazione
      • Aumentati mitocondriale potenziale di membrana
    • Independent of effetto on mitocondriale fusione
  • MFN2 deficiente topo: Inferiori mitocondriale mobility
  • MFN2 mutante proteina: Possono avere effetto dominante negativo

• Clinical⁵⁷

  • Simile to CMT 2A1, CMT 2E e CMT 2F
    • Fenotipo grave più comune: Insorgenza precoce; Più debolezza
  • Atrofia ottica
    • Associata con più gravi neuropatia fenotipo
    • Mutazioni: R94W; T206; Q276R; H361Y; R418X
  • Alcuni pazienti con mutazioni rimangono asintomatiche e senza NCV alterazioni
  • Frequenza: 19% a 23% of CMT2 probands
  • CMT con piramidali caratteristiche (HMSN V): MFN2 missensi mutazione H165D
  • Varianti sindrome: HMSN VI
  • Nervi conduzione esaminazione
    • Velocità: Leggermente ridotta
    • CMAP ampiezza: Ridotta, gravi
    • SNAP ampiezza: Ridotta, gravi
  • Patologia dei nervi
    • Assoni mielinizzati: Perdita
    • Mitocondri: Degeneration

CMT 2A2

• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza
    • Età: 1 a 52 anni; Variabili in Famiglia; ? Anticipazione
    • Sintomi: piedi drop; Dysfunction in gait, a correre o climbing stairs
    • MFN2: Moderate sintomi nella prima fanciullezza
  • Debolezza
    • Distale
    • gambe: Anteriori e Posteriori
  • Perdita sensoria
    • Lieve: Variabilmente presenti
    • Distale
    • gambe > braccia
  • Riflessi tendinei: Ridotta o assenti in lower extremities; Assenza at ankles
  • Tremore: Intention; Fino ai 88%
  • Pes cavus (100%)
  • Leg dolore: Alcuni pazienti
  • Perdita di udito: 59% con MFN2 mutazioni
  • Progressione: Andatura aids o wheelchair può essere necessaria in 4a o 5th decade
• Laboratorio
  • Elettrodiagnostica: Axonopathy
    • Median NCV
      • Velocità: Leggermente diminuiti; 38 M/s to 62 M/s
      • CMAP ampiezza: Ridotta (< 4 mV)
      • SNAP ampiezza: Ridotta (< 10 μV)
    • EMG: Denervazione in distale muscoli
  • Nervo surale patologia
    • Ridotta numbers of mielinizzati assoni, specialmente grossi
    • Rare mielina alterazioni: Nessuno on Fibre tese

RAB7 ; Cromosoma 3q13-q22; Dominante

• Genetica: RAB7 mutazioni
  • Missenso
  • Mutazioni specifiche: Leu129Phe; Asp161Thr; Val162Met
• RAB7 proteina
  • RAB Famiglia of RAS-correlate GTP-Legante proteine
    • Regulators of vescicolari trasporto e membrane trafficking
    • Possono avere a role in linking vescicole e bersglio membrane to the citoscheletro
  • Localizzazione: Tarda endosomes
  • RAB7 funzioni
    • Ruolo of RAB7 nel cellular vacuolation indotte by the cytotoxin VacA of Helicobacter pylori
    • Transport fra più tardi endosomes e lisosomi
    • Autofagica pathway
    • RAB7-effector proteina RILP
      • Induces recruitment of dynein-dynActina motors
      • Regolano trasporto nella direzione minus-fine of microtubuli
    • Golgi targeting of glicosfingolipidi
  • Espressione: Ubiquitous, includono sensorio e neuroni motori
• Epidemiologia
  • 4 famiglie; American, Austrian, English e Scottish
  • 1 Sporadica Belgian paziente

• Caratteristiche cliniche¹¹

  • Insorgenza
    • 2a e 3a decade
    • piedi ulcers e Infezioni
  • Debolezza: La maggior parte dei pazienti
    • Distale
    • gambe (più comunemente) > braccia (50%)
    • Simmetrica
  • Perdita sensoria: Grave
    • Distale
    • Simmetrica
    • Inferiori limbs > superiori
  • Riflessi tendinei: Normale, eccetto ridotta at ankles
  • Deformità nei piedi (100%)
    • Pes cavus o planus; dita a martello; Insorgenza in fanciullezza
    • Acromutilazione e piedi ulcers
  • Dolore: Insolita; Lancinating
  • Disfunzione autonoma: Non riportate
  • Fenotipo variabile all'interno delle famiglie: Grave in alcuni, Lieve in altri
  • CNS: Atrofia cerebellare e Nistagmo riportate in 1 paziente
  • Progressione: Pochi necessitano wheelchair
• Elettrodiagnostica
  • Perdita assonale: Assenza sural potenziali; CMAP sottili nelle gambe
  • Tibial H-riflessi: Preservate
  • Lieve rallentamento della NCV
  • May detect malattie portatori
• Biopsia dei nervi
  • Perdita assonale: Sottili e grossi mielinizzati assoni; Assoni non mielinizzati
  • Assoni degenerazione: Assoni non mielinizzati
  • Rigenerazione assonale: Possono essere abbondanti
  • Occasionale onion bulb
  • Ridotta Colorazione per RILP (Rab interActinag lysosomal proteina)
• Varianti
  • Mutilating neuropatia non collegati al cromosoma 3p
  • Ulcero-mutilating neuropathies
  • Acromutilating sensorio neuropatia senza debolezza: RAB7 mutazione Asp161Thr

CMT 2C (HMSN 2C) ²⁷
  l Cromosoma 12q23-q24: Dominante

• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza: Precoce 1a decade
  • Debolezza
    • Distale: Mani e piedi
    • Diaframmatici e Intercostal paralisi: Shortness of respiro
    • Corde vocali: alterato voice; Possono essere solo sign in lievemente affetti pazienti
    • Può progredire to prossimale e face muscoli
  • Perdita sensoria: Asintomatica; Ridotta Vibrazioni sensi
  • Riflessi tendinei: Depressed o assenti
  • Scheletro: Pes cavus (70%); Artrogriposi in alcuni pazienti
• Elettrodiagnostica
  • Median NCV > 50 M/s
  • CMAP ampiezzas spesso ridotta
  • Phrenic CMAP: ampiezza ridotta
  • SNAPs: Normale o ampiezza ridotta
  • EMG: Denervazione cronica

---

CMT 2D
  l Glycyl tRNA Synthetase ; Cromosoma 7p14; Dominante

• Genetica
  • Allelica con: Ereditarie distale motor neuropatia V (dSMA-V)
  • Mutazioni: Missenso; G240R, L129P, G526R, E71G
• Epidemiologia: 4 o 5 famiglie descritti; North American, Bulgarian, Mongolian
• GARS proteina
  • Famiglia: Aminoacil tRNA synthetases
  • Funzione: Charge tRNAs con cognate amino acid (glycine)
  • Espressione: Ubiquitous
  • Altro malattie association: anticorpi bersglio (EJ) in immune miopatia
• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza: 16 to 30 anni; Mani debolezza
  • Debolezza
    • Distale
    • braccia > gambe: Specialmente thenar e 1a dorsale interosseus
    • Bilaterale
  • Perdita sensoria
    • Variabili: Sensazioni normale in alcuni Famiglia membri
    • Pattern: Distale; braccia e gambe; Pansensorio
  • Riflessi tendinei: Assenza o ridotta braccia; Diminuita gambe
  • Progressione: Lenta nel corso di anni
• Elettrodiagnostica
  • Perdita assonale: Mani
  • Normale NCV

---

CMT 1F³⁹
  l Neurofilamenti catena sottile ; Cromosoma 8p21; Dominante o sporadica

• Genetica
  • Mutazioni: Missenso e Delezioni
    • Capo dominio: Glu7Lys; Pro8Arg; Pro8Gln; Pro8Leu; Glu89Lys
    • Coil 1A: Asn97Ser
    • Coil 2B: Gln333Pro
    • Tail: Glu528del
  • Allelica con: CMT 2E
• Insorgenza
  • Meno di 13 anni
    • 2a decade: Pro8Arg; Glu528del
    • Prima infanzia: Altre mutazioni
      • Diagnosi differenziale: Dejerine-Sottas
  • Disturbi dell'andatura
• Clinica
  • Weakiness
    • gambe e braccia
    • Distale > prossimale
    • Possono essere gravi
  • Precoce: Ritardato motor pietra miliare o gait malattie
  • Muscoli atrophy
  • Riflessi tendinei: Spesso ridotta o assenti
  • Perdita sensoria
  • Tremore: Alcuni pazienti
• Elettrofisiologia
  • NCV motoria: 15 a 38 M/s
  • SNAPs: Spesso assenti
• Patologia dei nervi (1 paziente)
  • Perdita assonale: grossi e non mielinizzati assoni
  • rigeneranti clusters
  • Bulbi a cipolla (Sottili)
  • Sottili mielinizzati assoni

CMT 2E⁴
  l Neurofilamenti catena sottile ; Cromosoma 8p21; Dominante

• Genetica
  • Mutazioni
    • Tipi
      • Missenso
      • Delezione: In frame e frame shift
    • Localizzazioni
      • Solitamente in Capo e bastoncelli domini
      • Thr21fs; Pro22Ser; Leu268Pro; del322Cys_326Asn; Gln333Pro; Glu396Lys
    • Effetto della mutazione: ? Alters auto assembly of NFL³³
    • Haploinsufficiency: Probabilmente non patogenico
  • Allelica con: CMT 1F
• Neurofilamenti catena sottile proteina
  • Richiesta per organization of neurofilamenti
  • Associata con radiale assonali growth
• Epidemiologia: multipla famiglie
• Insorgenza
  • Età: 1a to 5th decade
  • Difficoltà camminanti; Debolezza nelle gambe
• Caratteristiche cliniche
  • Neuropatia
    • Debolezza
      • Distale
      • gambe > braccia
    • Perdita sensoria
      • Distale
      • gambe > braccia
      • Pansensorio, specialmente vibrazione
      • Sensoria Atassia (20%)
    • Riflessi tendinei: Ridotta o assenza
    • Atassia episodica: In fanciullezza; Scatenati da fever
    • Progressione: Lenta nel corso di anni; Alcune gravi, altri lieve, disabilità
  • Perdita di udito (30%)
  • Postural tremor (30%)
  • Sistemico caratteristiche
    • Pes cavus: 100% over 20 anni di età
    • Qualche paziente con hyperkeratosis
• Elettrodiagnostica: Studi di conduzione nervosa
  • Perdita assonale: Sottili CMAP
  • NCV: Normale o leggermente ridotta; Median - Gamma of 29 to 55 M/s
  • Latenza distale: Possono essere prolungata
  • tronco cerebrale auditory evocata potenziali: anormale
• MRI of encefalo e midollo spinale: Normale

• Patologia dei nervi⁴⁸

  • Giganti assoni
    • Filled con densely packed neurofilamenti
    • Surrounded by thnella fogli mielinici
    • Non presenti con Glu396Lys mutazione
  • Assonale atrophy: Alcune regioni senza neurofilamenti
  • rigeneranti clusters
  • Demielinizzazione: Secondaria; Occasionale sottili bulbi a cipolla
  • Similarities to: Neuropatia con assoni giganti

---

CMT 2F¹⁹
  l HSPB1 (HSP 27) ; Cromosoma 7q11-q21; Dominante

• Epidemiologia: Russian (Voronezh) e Belgian famiglie
• Genetica
  • Mutazioni: Missenso; S135F, R136W
  • Mutazioni in HSPB1 quindi trovata in: Distale motor neuropatia
• Insorgenza: 15 a 25 anni
• Clinica
  • Debolezza
    • Distale; gambe > braccia; Simmetrica
    • Possono essere gravi con piedi cadenti
  • Riflessi tendinei: Ridotta
  • Perdita sensoria: Lieve
    • Distale
    • Piedi e Mani
    • Specialmente dolore e temperature
  • Fascicolazioni: In anziano pazienti
  • Nervi craniali: Normale
  • CNS: Normale
  • Progressione
    • Lenta
    • Disabilità nella maggior parte delle dopo 15 a 20 anni
    • Alcuni pazienti rimangono ambulante dopo 30 anni
• Laboratorio
  • Elettrodiagnostica: Perdita assonale
    • CMAPs: Sottili o assenza; 30% a 50% in mani; 10% of normale o unobtainable in piedi
    • NCV: 42 a 58 M/s
    • EMG: Denervazione distale

---

CMT 2G⁴⁶
  l Cromosoma 12q12–q13.3; Dominante

• Epidemiologia: spagnoli Famiglia
• Genetica: Locus simile to CMT 4H
• Insorgenza
  • Età: 2a decade; Gamma 9 to 76 anni
  • Deformità nei piedi
  • Difficoltà camminanti
• Clinica
  • Debolezza: gambe > braccia
  • Perdita sensoria: gambe; Distale
  • Riflessi tendinei: Ridotta at ankles
  • Deformità nei piedi
  • Decorso: Lentamente progressive
• Laboratorio
  • Elettrodiagnostica
    • Motorio
      • NCV: Normale o leggermente abbassata
      • CMAPs: Sottili nelle gambe
    • SNAPs: Piccola ampiezza nelle gambe
    • EMG: Denervazione distale nelle gambe
  • Patologia
    • Perdita assonale: Distale > prossimale; Rigenerazione
    • Cellule del corno anteriore: Ridotta numero
    • Dorsal radice cellule gangliali: Ridotta numero

---

CMT 2L⁴⁷
  l HSPB8 ; Cromosoma 12q24-qter; Dominante

• Genetica
  • Mutazione: Missenso; Lys141Asn
  • Stesso mutazione genetica in: Distale ereditaria motor neuropatia tipo II (dHMN II)
• Epidemiologia: 1 Famiglia cinese
• Insorgenza
  • Età: 15 a 33 anni
  • Debolezza nelle gambe
• Clinica
  • Debolezza
    • Distale: 100%
    • gambe: 100%
    • Prossimale: Qualche paziente
    <