Perdita assonale
Bande di Bungner
Perdita fascicolare differenziata
Degenerazione walleriana

Grado della perdita assonale

Perdita fascicolare differenziata

Degenerazione walleriana

Patologia principale

Waller

Degenerazione walleriana: Principali e Caratteristiche

• Degenerazione walleriana: Definizione
• Sequenza degenerativa assonale e mielinica
• Localizzazione: Segmento del nervo distale dalle sede della sezione traversa
• Associata con infiammazione: Predominanza di macrofagi
• ? Processo simile: Mortale degenerazione retrograda assonale
• Alterazioni morfologiche ed altre nei costituenti dei nervi
  • Stimoli per la degenerazione Walleriana: Gli assoni distali perdono la connessione con gli assoni prossimali
  • Alterazioni precoci (ore): Accumulazione di organelli e mitocondri nelle regioni paranodali vicino alla lesione
  • Reticolo endoplasmatico: Perdita della struttura
  • Neurofilamenti: Degradazione associata con influsso del Ca++ e attivazione della calpaina
  • Mitocondri: Gonfiore
  • Assoni: Si frammentano; Fagocitosi
  • Mielina
    • Precoce: Allargamento della incisura di Schmidt-Lantermann; Formazioni ovoidali a partire da questa sede
    • Retrazione mielinica paranodale
    • La mielina "collassa": Formazioni ovoidali
    • Avvengono alterazioni degenerative: In direzione distale-prossimale; Prima gli assoni sottili poi gli assoni grossi
  • Cellule di Schwann
    • Proliferano
    • Formano Bande di Bungner
      • Definizione: Schiere di cellule di Schwann e processi nella base delle membrane
      • Coastituiscono substrato per la rigenerazione assonale
      • Le cellule di Schwannn si atrofizzano e scompaiono se non avviene la rigenerazione assonale
  • Fagociti: La maggior parte deriva dai macrofagi ematogeni
    • Invasione del nervo 3 a 4 giorni dopo la sezione traversa
    • Fagocitosi dei frammenti sudanofilici (lipidi): Appaiono come cellule schiumose
    • Per la fagocitosi sono necessari complementi
    • Decorso: Le cellule possono durare da 3 a 7 mesi
  • Fibroblasti
    • Proliferano durante la 1a settimana
    • Migrano in vicinanza delle fibre in degenerazione
    • Producono collagene
  • Barriera emato-nervosa
    • Perde l'integrità durante la iniziale degenerazione e rigenerazione
    • Ristabilimento nel corso di mesi
• Tempi
  • La degenerazione inizia numerosi giorni (4 a 10) dopo la sezione traversa assonale
  • Prima della degenerazioneil segmento distale dell'assone può rimanere elettricamente eccitabile

• Eventi molecolari¹

  • All'inizio negli assoni: Perdita di Calpaina m; Entrata di Ca⁺⁺
  • Associata citochinesi
    • All'inizio: TNFα e IL-1α
    • Successivamente: IL-1β
  • Molecole inibitorie: OX2 (CD200) Inibisce la linea delle cellule macrofaghe
  • Non correlata alla attivazione della bcl-2 o della caspasi
• Molecole sovra-regolate nei neuroni dopo la assotomia
  • Proteina STAT-3 : Associata con la stimolazione CNTF
  • Attivazione del fattore di trascrizione 3 : Agisce come eterodimero con le proteine jun
  • Nna1 (ATP/GTP-proteina di legame 1; AGTPBP1) : Neuroni motori
    • Putativo alla zinco carbossipeptidasi
    • Presunta localizzazione nucleare
    • Motivo legante delle adenosina trifosfato/guanosina trifosfato
    • Mutazioni: Degenerazione delle cellule di Purkinje (pcd) nel topo
  • Lesione nervosa associata alla chinasi: Neuroni sensori
• Molecole sovra-regolate nei nervi distali fino alla sezione traversa

  • Iniziale attivazione di erbB2: Collegata alla demielinizzazione delle cellule di Schwann dopo l'assotomia⁴

    • Tempi di decorso

      • Prima attivazione: Passano da 10 a 180 minuti dopo il danno nervoso
      • Anche erbB2 aumenta dopo giorni dalla sezione traversa del nervo

    • Anatomia

      • Origine nei microvilli delle cellule di Schwann, in diretto contatto con l'assone
      • Localizzato nella regione nodale delle cellule di Schwann mielinizzanti
      • L'attivazione avviene  vicino e distante il sito della sezione traversa del nervo

    • Caratteristiche correlate

      • Anche MAPK viene attivato inizialmente dopo la sezione traversa del nervo
      • ATP mima PKI166 (Blocca l'attivazione di erbB2): Riduce l'accumulo di ovoidi nel citoplasma delle cellule di Schwann
      • Il corecettore neuregulina erbB3 partecipa alla attivazione rapida
      • La neuregulin in vitro: Induce demielinizzazione mimando la prima risposta delle cellule di Schwann al danno nervoso
  • Ninjurin1

    • Molecola di adesione

    • Indotta nei neuroni danneggiati DRG e nelle cellule di Schwann

  • Ninjurin2

    • Proteina di adesione

    • Espressa costitutivamente nei neuroni sensori maturi

    • Indotta nelle cellule di Schwann nel segmento distale del nervo lesionato

  • Fattore neutrofico derivato dalla linea di cellule gliali (GDNF) erecettore della famiglia GDNF  α1 (GFRα1)
  • Disintegrina CRII-7/rMDC15 : Famiglia di geni ADAM (a disintegrina e metalloproteasi)
  • FGF-2
  • IL-6: Citochina inducente dolore
  • TNF-α : Reclutamento di macrofagi dalla periferia
  • SDF-1γ (Fattore derivato dalla cellule stromali (SDF)-1 isoforma)
• Topi con degenerazione walleriana lenta
  • C57BL/Wld^s
    • Genetica
      • Mutazione:triplicazione tandem 85Kb sul cromosoma distale 4 di topo
      • Regioni mutate contenenti due geni associati
        • Nicotinamide mononucleotide adenililtrasferasi (NMNAT1; D4Cole1e)
        • 5' finale del fattore di ubiquitinazione E4B (Ube4b)
    • Proteine
      • NMNAT1
        • Localizzazione subcellulare: Nucleo
        • Espressa: Muscoli scheletrici, cuore, fegato, reni e cervello
        • Funzione: Biosintesi NAD
        • Probabilmente il componente responsabile della protezione assonale
          • Sirt1 (deacetilasi NAD dipendente), downstream di Nmnat, contribuisce alla protezione assonale

      • E4B

        • Localizzazione subcellulare: Citoplasma
        • Espressa: Muscoli scheletrici, ovaie, testicoli e cuore
        • Funzione: Lega le moieti ubiquitine delle coniugate; catalizza l'assemblaggio della catena dell'ubiquitina
    • La mutazione influisce sulle proteine: Aumentandone l'espressione
    • Effetti sui topi
      • Degenerazione walleriana ritardata da 3 a 4 settimane
      • Gli assoni perdono la suscettibilità alla tossicità della vincristina

      • Topi pmn: Progressione più lenta della malattia

      • Topi SOD1/ALS (SOD1-G93A): Sopravvivenza leggermente più lunga; Denervazione ritardata al NMJ³

  • Knockout della sintasi dell'ossido nitrico neuronale²

    • Degenerazione walleriana lenta
    • Ritardata rigenerazione

    • Potatura incomplete degli sprouts assonali: Incremento nel numero degli assoni

Degenerazione walleriana: Patologia

Ovoidi mielinici e fagociti schiumosi (vacuolati) nell' endoneurium.
Alcuni macrofagi contengono frammenti di mielina.
Possono anche essere presenti assoni normali con lamine di mielina sottili e spesse (sotto).

• Dovuta a perdita di assoni mielinizzati
• Il basamento della membrana è irregolare
• Dimensioni: > 3 μm

Nervo ipoglossale: 5 giorni dopo la sezione

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