WUSTL - Oftalmoplegia

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

File tradotto parzialmente. RICHIESTA DI TRADUZIONE a Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

DEBOLEZZA MUSCOLARE ± EOM NELLE MALATTIE NEUROMUSCOLARI

EOM in Miastenia grave Pseudo-Internuclear Oftalmoplegia

Giunzioni neuromuscolari
- Miastenia grave
- Botulismo
Muscoli
- Tiroide
- Mitocondriale
- Miopatia congenita
  - Centronucleare Miopatia: Infantile
  - Multicore
- Miopatie ereditarie
- Congenita e ereditaria Oftalmoplegie
Neuropathies

OFTALMOPLEGIA EREDITARIA E CONGENITA

Congenita

Familiare Statico
Miopia
Fibrosi congenita
Duane's sindrome
Sindromedi Mobius
Ptosi congenita
Blefarofimosi
- 1 ; 2 Bassa statura
IVIC Sindrome
Iris transillumination
Miopatia
- Multicore
- Centronucleare
- con ottica atrofia
- OHAHA
Miastenia grave congenita

Insorgenza più tarda

Miopatia viscerale
Mitocondriali
Oculofaringeale muscolare distrofia
Oculofaringodistale miopatia
Atassia
- SCA 1, 2, 3, 7 e 8
- Atassia telangectasia
Malattia del motoneurone con demenza
Blau sindrome
Dystonic lipidosis
Niemann-Pick

Oculofaringeale Muscolare Distrofia

l Polyadenylate-Legante proteina, Nuclear, 1 (PABN1; PABP2) ; Cromosoma 14q11.2-q13; Dominante e Recessive
l Second locus in non-francese-Canadian (Italian e Norman) famiglie

Epidemiologia
- OPMD è comune in
  - francese-Canadians (1:1,000)
  - Bukhara Jews in Israel (1:600)
  - OPMD è causata da due distinct founder GCG₉ mutazioni in queste 2 populatins
- europei prevalence: 1 in 100,000
- Recessive OPMD: 1 in 10,000 in Quebec; Rare altrove
Genetica: Expansion of GCG ripetute: Codifica polyalanines
- Normale
  - 6 GCG Repeats: Presente nei 98% of controlli
  - Background frequenza of 7 ripetizioni: 2% in francese-Canadians; Rare in UK
  - Localizzazione: Esone 1
- Mutazione mechanism: Ineguale crossing over
- Recessive OPMD
  - 7 ripetizioni: omozigote
- Dominante OPMD
  - 8 a 13 GCG ripetizioni
  - 9 ripetizioni il più comune (69%), specialmente in francese Canadians
  - 10 ripetizioni più comune in UK population²
  - 7 ripetizioni on altre allele: più Fenotipo grave
- Dosage effetti
  - omozigote più gravi than heterozygous
  - Più lunghe ripetute lengths: Più arto debolezza Early in malattie; ? Insorgenza precoce
- Altro dominante neurologic malattie con omozigoti identificate
  - Stessa clinical fenotipo come eterozigoti: Huntington's, Creutzfeldt-Jakob, Amiloidi polyneuropathy
  - più grave clinical fenotipo: CMT 1A, DRPLA, SCA 3, SCA 6, Welander distale miopatia
- Generational effetti: Solitamente stable dimensione; Rare mutazione alterazioni Dimensione delle ripetizioni
- Locus è vicino Gowers distale miopatia
- Altro polialaninico espansioni malattie
  - Synpolydactyly, tipo 2 : HOXD13
  - Displasia cleidocraniale : RUNX2
  - Familiare oloprosencefalia (HPE5): ZIC2
  - Mani-piedi-genitale sindrome : HOXA13
  - Blefarofimosi/Ptosi/Epicanto inverso sindrome tipo II : FOXL2
PABN1 (PABP2) proteina
- Localizzazione subcellulare: Nucleo
- Localizzazione cellulare: PABP2 espresso in muscoli scheletrici
- Struttura e Associazioni
  - Polyalanine ripetizioni nel terminale N of PABN1
  - Lega poly (A) tail of mRNA
  - Solitamente presenti in dimero o oligomer Modulo
  - Contiene polialaninico tracts
- Funzione: Polyadenylation of mRNAs
- OPMD patologia
  - PABN1 struttura: Lengthened Terminale N polialaninico dominio
  - Mutato PABN1 proteina metabolismo
    - Resistant to Chimici denaturation e enzimatici degradazione
    - Possono essere misfolded
    - May polymerize to Modulo β-sheet structures
    - Più lunghe mutato tracts può essere più probabile produce grossi aggregates of PABN1
    - Accumulates nel nucleo
    - Modulos polymers
    - Associata con: mRNA; Ubiquitina; Proteasome componenti
    - Aggregati Può Modulo tossici filaments e nuclear o citoplasmatiche inclusioni
  - PABN1 location: Nuclear inclusioni
Caratteristiche cliniche
- Insorgenza
  - Eterozigoti: 4a to 6th decade
  - Omozigoti: 2a to 4a decade
  - Recessive: Latest insorgenza
  - Ptosi: più comunemente
  - arti debolezza: Con più lunga GCG ripetizioni (13)
- Occhi
  - Ptosi: Spesso asimmetrico; Collegamento esterno
  - Incomplete EOM paresis
  - Superior field difetto: Disappears con innalzamento della upper lids; Collegamento esterno
- disfagia e Lingua debolezza: Insufficienza to swallow 80 cc freddo acqua in 8 sec
- Miopatia: Debolezza
  - Solitamente Lieve: Grado di gravità variabile
  - Prossimale
  - Alcune Debolezza distale più tardi in casi gravi
  - Inferiori (71%) e superiori (38%) estremità
  - Disabilità in casi gravi (omozigoti) dovuta a prossimale gambe debolezza
  - Decorso: Lenta progressione
- Neuropatia: Riportate in alcuni pazienti
  - Perdita sensoria: Distale; Vibrazioni
  - Riflessi tendinei: Ridotta
  - Fascicolazioni
  - Patologia: Perdita assonale
- Varianti
  - Omozigoti
    - Insorgenza: 2a to 4a decade
    - Oftalmoplegia
    - Debolezza: Prossimale; più grave than eterozigote
    - Abbreviata aspettativa di vita: Aspiration
    - Cognitive alterazioni
    - Progressione: Rapido
  - Giapponesi: Debolezza distale e Cardiaco Blocco di conduzione
Laboratorio
- CK: Normale o lievemente elevata
- EMG
  - Spesso miopatiche
  - Denervazione alterazioni in alcuni pazienti
Patologia muscolare
- Orlati citoplasmatiche vacuoli: Non numerose
- Filaments in nuclei
  - Tubular; Modulo tangles e palisades
  - Dimensione: 8.5 nm diametro; Fino ai 0.25 μm lunghezza
  - Contiene: mutante PABPN1 proteina; Ubiquitina; Proteasome componenti; poly(A)-RNA; No DNA
  - ? specifico marker per malattie
  - Più comune in omozigoti
- Cricopharyngeal muscoli specialmente coinvolta
- Ubiquitina labeling of intramuscolari nervo twigs
OPMD famiglie senza aumentato GCG ripetizioni
- Tipica caratteristiche
  - Ptosi
  - disfagia
  - Citoplasmica inclusioni nei muscoli Biopsia
- Atipica caratteristiche
  - Precoce età di insorgenza
  - Grave Oftalmoplegia
  - Alte serico CK
- Escludono la
  - Oculofaringodistale miopatia
  - Inclusion corpo miopatia con articolazioni contratture e Oftalmoplegia

Oculofaringodistale miopatia

l Autosomica Dominante o recessive

Epidemiologia: Giapponesi, Dutch³ e francese famiglie
Insorgenza: 6 to 40 anni
Clinica
- Generale: Recessive vs. Dominante Modulos
  - Recessive Modulo più gravi
  - Entrambi Modulos con simile modelli di debolezza
- Occhi
  - Ptosi
  - Oftalmoplegia: Precoce in malattie course
- Debolezza
  - Masseter
  - facciale: Possono essere gravi
  - Bulbare: disfagia; Disartria
  - Arti
    - gambe > braccia
    - Distale: Anteriori tibial
  - Progressione to muscoli prossimali
Laboratorio
- CK serico: Alto (3x normale)
- EMG: Miopatica
Patologia
- Alterazioni miopatiche
- Orlati vacuoli
- Citoplasmica filaments: 16 to 18 nm; Contiene fosforilato tau
- No nuclear filaments

Ereditarie inclusione corpo miopatia con Joint Contratture e Oftalmoplegia (IBM3)¹

l Miosina catena spessa IIa (MyHC IIa) ; Cromosoma 17p13.1; Dominante

Genetica: Mutazione puntiforme; Glu706Lys
Proteina: Veloce miosina catena spessa, tipo IIa
Epidemiologia: Svedesi Famiglia
Clinica
- Insorgenza: Neonati con contratture (75%)
- Oftalmoplegia: Lieve upgaze paresis in bambini ® Complete in adulti
- Debolezza muscolare
  - Prossimale > distale
  - Inferiori e superiori extremities
  - Faccia: Lieve
- Atrofia: quadricipiti e Pectorals
- Rigidità: ?Dopo prolungata riposo
- Fatica
- Back dolore
- Tremore (60%)
- Contratture delle articolazioni: Normalize con sviluppo
Decorso
- Infantile: Non-progressivo; Contratture resolve
- Adulto (30 a 50 anni): Progressive deterioration; Limitazioni of ambulation
Laboratorio
- CK serico: Normale in fanciullezza; Incrreased 2x to 10x in adulti
- EMG: Miopatica; Prossimale > distale
- Biopsie muscolari: Progressive alterazioni con età
  - Infantile
    - Non-specifico abnornmalities: Nuclei interni
    - Minicuori (Myofilament disorganizzazione)
  - Adulto
    - Orlati vacuoli
      - Contiene 15 a 21 nm citoplasmatiche inclusioni
      - Tutte Fibre muscolari con rimmed vacuoli espressa MyHC IIa
    - endomisiale tessuto connettivo: Aumentati
    - Fibre muscolari degenerazione e rigenerazione
    - Tipo IIa Fibre muscolari: Sottili; Infrequent
    - Ultrastrutture: focale disorganizzazione of contrattile filaments
Modello di topo: Gene alterazioni causa miopatia con disruption of myofilaments

Precoce-insorgenza Miopatia con Oftalmoplegia esterna⁴

l Cromosoma 17p13.1-p12; Recessive

Epidemiologia: araba israeliana inbred famiglie
Insorgenza: Precoce
Clinica
- Oculare: Oftalmoplegia esterna (100%)
  - Conjugate
  - Non-restrittiva
  - danneggiamento greatest in upgaze
  - No ptosi o aberrant eye movimenti
- Debolezza
  - Simmetrica
  - Gravità: 4/5
  - Faccia: Lieve facciali; Occhi > Mouth
  - Voce nasale
  - Collo: Flexors (100%)
  - Arti
    - Prossimale braccia: più comunemente (75%)
    - Distale braccia (50%)
    - Prossimale gambe (30%)
    - Distale gambe: Normale
  - Associata con Degenerazione
  - Progressione: Lenta
- Scheletro
  - Faccia: Dysmorphism
  - Scoliosi (73%)
Laboratorio
- Orbital MRI: Fatty replacement of oculorotatory muscoli
- EMG: Miopatica (50%)
- CK serico: Solitamente normale; Occazsional <2x normsl in giovanier pazienti
Biopsie muscolari
- Predominanza di fibre muscolari di tipo 1
- Core-simili alterazioni

Ritorno a Miopatia e indice NMJ

Riferimenti
1. Ann Neurol 1998;44:242-248; PNAS 2000;97:14614-14619
2. Cervello 2001;124:522-526
3. JNNP 2004;75:1499-1501
4. Cervello 2004; Online November

11/19/2004

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