Dystrophinopathies: Duchenne + Becker muscular dystrophy

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

File tradotto parzialmente. RICHIESTA DI TRADUZIONE a Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

DISTROFINOPATIE

Sindromi cliniche
Becker
Cardiomiopatia
Crampi
Duchenne
Femmine portatrici
Ritardo mentale
Microdelezione
Outliers
Distrofina e associati glicoproteine
Distrofina gene
Mutazioni
Distrofina proteina
Genotypes e Fenotipo Correlazioni
Pathology
Duchenne
Becker

Distrofinopatie: Collegamento esterno

dal: A Kornberg

Duchenne muscolare dystrophy
Rimanere in piedi dal supine position

Distrofinopatie: Clinica

l Distrofina

; Cromosoma Xp21; Recessive

Becker
Cardiomiopatia
Crampi
Duchenne
Femmine portatrici
Ritardo mentale
Microdelezione
Outliers

dal NLM

Guillaume-Benjamin
Duchenne de Boulogne

Autographed copy of: De la Paralysie Musculaire Pseudo-hypertrophique...
1868

Sindromi cliniche: General
- Solitamente molto alto serico CK
- genotipo-fenotipo correlation
DMD: Ipertrofica
gambe muscolare
Duchenne muscolare dystrophy
- Genotype: Distrofina
  - 96% con frameshift mutazione
  - 30% con potenziale mutazione
  - 10% a 20% of potenziale mutazioni sono gonadal mosaico
- Insorgenza 3 a 5 anni
- Clinica
  - Debolezza
    - Distribuzione
      - Prossimale > Distal
      - Simmetrica
      - Gambe e braccia
      - La maggior parte coinvolti muscoli: Adduttore magno in gambe
      - Relatively risparmiati muscoli: Gracile e Sartorio
    - Decorso
      - Ridotta motor function by 2 a 3 anni
      - Steady decline in forza: Dopo 6 to 11 anni
    - Gowers sign: Rimanere in piedi up con the aid of mani pushing on knees
    - Insufficienza a camminare: 9 - 13 anni; Successivamente con steroid trattamento
  - Muscle Ipertrofia
    - specialmente polpaccio
    - Possono essere generalizzato
    - Increases con età
    - La maggior parte comunemente dovuta a muscolare fibrosi
    - Alcune relativamente risparmiati muscoli Può have true Ipertrofia
  - Musculoskeletal
    - Contractures
      - specialmente ankles; Anche anche e knees
      - Trattamento
    - Scoliosi
      - Insorgenza: Dopo perdita of ambulation
      - Possono essere ridotta se camminanti e standing è prolungata to 17 a 18 anni
      - Trattamento: Surgical inserzione of spinali bastoncelli
  - Altre caratteristiche cliniche
    - Cardiomiopatia: Dilatate; specialmente > 15 anni
    - Ritardo mentale: Media IQ ~ 88
    - Night blindness
      - alterato risposta to flashes of light in scuro adapted state
      - ERG: b-wave, Ridotta Ampiezza
      - Dp260: Isoform of distrofina in retina
    - Gastrointestinal: Rare
      - Tipo: Pseudo-ostruzione; Gastric dilatation
      - superiori GI tratto
      - Tarda in malattie course
  - Morte
    - più comunemente fra 15 - 25 anni
    - Dovuta a respiratorie o cardiaca insufficiente
    - Life prolungata by ~ 6 anni to 25 anni con respiratorie support⁸
    - Life accorciati by 2 anni con cardiomiopatia
- Laboratorio
  - serico
    - CK: Molto alto
    - Troponina I: elevata above normale ma non to levels in cardiaca ischemia
    - fegato enzimi: Alte AST e ALT
  - Muscle biopsy
    - Fibrosi endomisiale
    - Variabile fibre dimensione: Small fibre rounded
      
      Distrofica
      muscolare (Erb)
    - Hypercontracted (opaque) muscolare fbers
    - Miopatico ragruppante
    - Muscle fibre degenerazione e rigenerazione
    - Muscle fibre interna archetecture: Normale o immature
    - Distrofina: Assente colorazione
    - Altre membrane proteine
      - Sarcoglycans: Ridotta
      - Aquaporin 4: Ridotta; Varia levels
  - Esaminazione diagnostica
    - Muscle: Staining per distrofina proteina assenti
    - Genetic: Delezione, Duplicazione, Small mutazione, Puntiforme mutation¹⁰
- Farmaci trattamento: prolungati Abilità a camminare by 2 a 3 anni
  - Prednisone
    - Dosi
      - Weekly: 5 a 10 mg/kg/settimana starting dose⁶
      - Daily: 0.75 mg/kg/giorno starting dose; Meno optimal than weekly regimen
    - effetti del trattamento
      - Camminare: Prolungata by 2 a 5 anni
      - Forza: Increased
      - Falling: Ridotta
      - La maggior parte beneficial
        
        Mentre paziente still ambulatory
        
        ? When started at Early età (3 a 5 anni)
      - Scoliosi: May prolong camminanti lunghezza abbastanza to reduce probabilità o gravità
  - Deflazacort: 0.9 to 1.2 mg/kg/giorno starting dose
  - Oxandrolone: 0.1 mg/kg/giorno
- Collegamento esterno: Duchenne biography
Becker muscolare dystrophy

DM di Becker

Dito camminanti

dal A Kornberg MD
Ingranditi calves
- Genotype: Distrofina mutazioni
  - Delezione
    - 70% of pazienti: Solitamente In-frame
    - 16% con frameshift mutazione
  - Nuove mutazioni rare
  - Puntiforme mutazioni
    - > 70 identificati
    - Mutazioni in CpG: Tutti C to T; Nessuno G to A
    - ? Correlati to direct o invertito gene ripetizioni
  - Worse course: addizionali mutazione in Miogenica fattore 6 (MYF6)
- Caratteristiche cliniche della miopatia
  - Insorgenza > 7 anni
  - Debolezza
    - Prossimale > Distal; Simmetrica; Gambe e braccia
    - Possono essere specialmente prominent in quadricipite o hamstrings
    - Lentamente progressive
    - Gravità e insorgenza età correlate con muscolare distrofina levels
  - Polpacci dolore on esercizio
  - Muscle Ipertrofia: specialmente calves
  - Insufficienza a camminare 16 - 80 anni
- Sistemico
  - Contratture delle articolazioni: Ankles e Altre
  - Cardiomiopatia: Può aversi prima gravi debolezza
  - Ritardo mentale
    - Associata con deletion of Dp140 trascrizione unit
- CK serico
  - Molto alto: 5,000 a 20,000
  - Inferiori levels con l'aumento dell'età e disabilità
- Muscle biopsy
  - Miopatico
    - Varia muscolare fibre dimensione
    - Endomysial tessuto connettivo aumentato
    - Miopatico ragruppante: < 12 anni of età
    - Degeneration e Regeneration
  - Distrofina ridotta colorazione
    - Escludono la 2° alterazioni dovuta a Sarcoglycanopathy
- Collegamento esterno: Becker biography
Outliers
- Intermediate fra Duchenne e Becker
- Insufficienza a camminare 12 - 16 anni
Cramp e mialgia sindromi
- Insorgenza in fanciullezza
- Sintomi correlate all'esercizio
- Normale o vicino-forza normale
- Occasionale rhabdomyolysis
- CK: Persistently alto CK (2,000 a 20,000) nella maggior parte delle; Rarely normale
Distrofinopatie: Cardiomiopatia⁵
- General caratteristiche
  - Nosologia: Collegate al cromosoma X Dilatate Cardiomiopatia
  - Insorgenza: Comunemente in teenage anni
  - Tipi: Dilatate cardiomiopatia > Ipertrofica > Difetti di conduzione
  - Probable pathophysiology: Distrofina carenza
    - Distrofina deficiente cardiomyocytes have ridotta soglia per sviluppoment of sarcolemmal injury sotto meccanica stress
    - Importante location: Cardiomyocytes rather than cardiaca vasculature⁹
  - Anche vedi: Cardiomyopathies
- Two clinical tipi
  - Cardiomiopatia con Becker o DM di Duchenne sindromi: comune
    - comune mutazioni: Deletions in Esones 48-53 regioni (Spectrina-simili regioni)
    - Caratteristiche cliniche
      - Tachicardia: > 100; comune persino < 10 anni of età
      - Dilatate cardiomiopatia: Possono svilupparsi dopo periodo of Ipertrofia; Increased frequenza con età
      - conduzione sistema anormalità: Qualche paziente
      - sintomatica: 57% all'età 18
      - Progressione: Variabile
      - Debolezza: Tipica Becker o Duchenne sindrome
      - Possono essere associati con solo: Mialgie dopo esercizio e CK alto
    - EKG
      - Cambiamenti dovuta a atrophy of posterobasal regioni e lateral wall of sinistra ventricle
      - Età 10: EKG alterazioni in 60%; No clinical manifestazioni
      - Età 18: EKG o ECHO alterazioni nella maggior parte delle
    - ECHO indications: Test DMD pazienti tutti'età 13 a 14
  - selettivo Cardiomiopatia: Minimal o lieve debolezza
    - Mutazioni
      - General caratteristiche
        
        effetti: Spesso colpite splicing
        
        Localizzazione: La maggior parte at 5' fine of gene distrofina
      - Muscle promotore e Esone 1: Deletions e Puntiforme mutazioni
        
        Cardiaco muscolare distrofina
        
        Perdita of pieno lunghezza distrofina M isoforma
        
        No up regolazione of altre distrofina Isoforme
        
        Skeletal muscolare distrofina
        
        Distrofina assente muscolare (M) isoforma espressione
        
        Increased espressione of encefalo (B) e cerebellar Purkinje (CP) Isoforme
        
        sovraregolata by distrofina muscolare enhancer 1 (DME1)⁴
        Muscle-specifico enhancer in gene distrofina
        
        B e CP Isoforme sono pieno lunghezza (427 kDa) simili the M isoforma
      - Introne 11: Alu-simili sequenze reaGammament
        
        Alu-simili sequenze: 136 bp
        Contains molti stop codons
        effetti della mutazione
        
        Cardiaco muscolare: Distrofina assente splicing
        
        Skeletal muscolare: Residual distrofina splicing
      - Esone 29
        
        Nonsense mutazione
        
        Esone skipping
        
        Colpisce distrofina espressione solo nel cuore
      - Altre mutazioni
        
        Esone 2-7: Duplicazione
        Esone 9: Hinge 1 regioni
    - Caratteristiche cliniche
      - Debolezza: Minimal o Lieve
      - Cardiomiopatia: Maschi
        
        Insorgenza: Tarda teens
        
        Insufficienza cardiaca congestiva
        
        Rapidamente progressive: 1 a 2 anni
        
        Più grave cardiomiopatia con mutazioni at 5' fine of gene distrofina
      - Cardiomiopatia: Manifesting femmine
        
        Insorgenza: 5th decade
        
        Insufficienza cardiaca congestiva
        
        Gabbia toracica dolore: Atipica
        Lentamente progressive over > 10 anni
    - Differential diagnosis: Collegate al cromosoma X Dilatate Cardiomiopatia con Neutropenia
Distrofinopatie: Manifesting femmine portatrici
- Debolezza
  - Decorso: Progressive; Lieve to gravi; Insorgenza 16 to 48 anni
  - Distribuzione
    - Prossimale e Asimmetrica
    - Spesso braccia > gambe
    - spalle abduzione; Gomito Flessione; ginocchia extension
  - Femmine Duchenne phenotype (Rare)
    - Grave debolezza
    - Muscle biopsy: Distrofina assente
    - Normale X cromosoma
      - Total inattivazione
      - Solitamente associati con cromosomiche translocation
  - Frequenza: Duchenne 19%; Becker 14%
  - Muscle biopsy: Sparse fibre con ridotta o assenti distrofina
- Crampi e Mialgia: 70% have debolezza
- Cardiomiopatia
  - Dilatate: Duchenne 8%; Becker 0%
  - Left ventricle dilatazione (Echocardiography): Duchenne 19%; Becker 16%
  - Rare in non-manifesting bambini: Normale EKG e Echo⁷
- Esami serici in portatori
  - CK alto: Duchenne 53%; Becker 30%
  - Troponina I e T: Rarely rintracciabile; Non correlate alla malattia-specifico cardiaca malattie
- Genetics
  - Normale X cromosoma: Non-random inattivazione
  - No correlazione berween site della mutazione e presence di debolezza
- Muscle patologia
  - Miopatico alterazioni: Varia fibre dimensione
  - Distrofina colorazione
    - May have variabile degrees of colorazione in different fibre muscolari
    - Più probabile to be anomali in file:///C:/Documents e Settings/Natale/Documenti/fonama.org/feedback.txter pazienti
- Muscle MRI: Mosaics Può have non uniforme coinvolgimento dei muscoli
Ritardo mentale (Numerose tipi)
- Ridotta verbal IQ
  - Tipo: selettivo difetti
    - Più breve digit span memory
    - sviluppomental ritardo
  - Presente nella maggior parte delle DMD pazienti
  - No chiara correlations con location of delezioni
- Ridotta totale IQ < 80: Principalmente con 5' fine of deletion fra esoni 35 a 79
  - Esone 52 delezioni associati con retardation
    - Distrugge o deletes Dp140 codificante sequenze
    - Tipica DMD cognitive alterazioni
  - S-distrofina (116 kDa) promotore (intron 55) e Esone 56
    - Grave Ritardo mentale
    - Motor: Variabile; DMD e BMD phenotype
    - Conduzione nervosa esaminazione: Normale
  - terminale C mutazioni
    - Disrupt Dp71 (Brain distrofina) codificante sequenze: alterato Dp71 trascritte
    - In distroglicano Legante domain
    - Grave retardation
    - Assente ERG b-wave
- contiguo gene sindromi: MR spesso gravi
Cromosoma Xp21 contiguo gene sindromi Può includono
- Microdelezione
  - Duchenne Muscolare Dystrophy
  - Aland Island eye malattie
  - Adrenal ipoplasia
  - Glycerol kinase carenza
  - Retinitis Pigmentosa (RP3)
  - Ritardo mentale (MRX1) : IL1 recettore acessoria-simili proteina (IL1RAPL)
  - Ornithine transcarbamylase carenza
- Inversion: Pericentric Xq22
  - Distruzione of RLGP gene: Ras-simili GTPase in mitocondrio
  - Clinica
    - Ritardo mentale Profondo
    - Athetosis
    - Nistagmo
    - Congenital hypotonia: Grave
    - DM di Duchenne

Distrofina gene¹

Structure
- 79 Esones: solo 0.6% del gene
- 8 promotores
- Introni: Large; 99.4% del gene
- Genomic DNA: 2.2 million paia di basi
Distrofina mRNA
- Dimensione: 14kb
- Codifica 3685 amino acid 427kDa proteina
7 different distrofina trascritte con
- Differenti promotore regioni e iniziale esoni
  - terminale N regioni escluse in più piccole dystrophins
  - Terminale C regioni è part di tutte dimensioni of distrofina
- Cell tipo specificoities: Determined by promotores
  - Muscle: 427 kDa peso molecolare
    - Espressa in Skeletal, Cardiaco e Smooth Muscle + Retina
  - Corticale: 427 kDa; B isoforma
    - Corticale post-sinaptico densities, Retina, ? Skeletal Muscle
    - Differenti primi Esone dal muscolare isoforma
    - Functionally omologo al muscolare isoforma
  - Purkinje Cell: 427 kDa; Cerebellare; CP isoforma
    - Differenti primi Esone dal muscolare isoforma
    - Functionally omologo al muscolare isoforma
    - ? Presente in adulti muscolare
  - Retinal: 260 kDa
    - Retinal Esone 1 splicciato to Esone 30
    - Topo retina: outer plexiform piani
  - Brain (Fetal) e Kidney: 140 kDa
    - promotore e primi Esone: In grossi intron fra Esone 44 e 45
  - cellule di Schwann (S-distrofina): 116 kDa
    - Insorgenza Esone 56
    - cellule di Schwann: Submembrane of esterna (abaxonal) piani; Nodi di Ranvier
    - Modello di topo: Distrofina ridotta nei nervi periferici causa demielinizzanti neuropatia
  - Glial: 71 kDa
    - Insorgenza Esone 63
    - Brain (Glia), Viscera (Polmone, fegato, Kidney), Cardiaco Muscle
- splicing alternativo
  - Esone 78: Muscle e encefalo sviluppomental switch
  - Esones 71 a 74: Brain, heart e Purkinje
  - Esone 68: Smooth muscolare
- Collegamento esterno: Distrofina Isoforme

Distrofina protein ¹

Distrofina Localizzazione: Subsarcolemmal regioni in cardiaca e skeletal muscolare
- organizzate periodically in costameres
- Enriched at miotendiniche e delle giunzioni neuromuscolari
- Cardiaco muscolare: Associata con Tubuli T quindi
- Smooth muscolare
  - Discontinuous along membrane
  - Alternates con vinculin
Distrofina funzioni
- meccanica
  - ? Stabilizaton della membrana durante contraction e rilassamento
  - Parte of link fra Intracellulare citoscheletro e extracellulare matrice
- Funzionale
  - Ha un ruolo in Abilità delle fibre muscolari to differentiate nella fast glycolytic tipo
  - Può avere un ruolo in organization of postsinaptico membrane e AChRs
Distrofina: Structural Domains²

dal: HPRD
Distrofina
- NH₂-terminus
  - 1st 240 amino acidi
  - Actinina α omologia
  - citoscheletro Legante: via F-Actina
    - 3 distinct regioni
    - Links distrofina to F-Actina subsarcolemmal citoscheletro
    - "Calponin omologia domain" (CH)
    - Collegamento esterno: SMART
- bastoncini: Coiled-coiled
  - 2400 amino acidi
  - 3 elica segmento: 109 amino acidi
    - Contiene 2 proline-ricchi di turns
    - ripetuta 24 times
  - Elica segmento disrupted by non-helical regioni
    - 4 Proline-ricchi di regioni
    - ? Agisce come hinges
  - Spectrina (SPEC) omologia
    - ripetuta domain 21 times
    - Collegamento esterno: Pfam
  - Funzione
    - Confers flexibility e elasticity to distrofina
    - Actina Legante
  - Delezione of bastoncelli regioni (Esones 17 a 48): Esseri umani malattie e Topo knockouts
    - Normale localization of distrofina-associati proteine to membrane
    - Lieve o no miopatia
- WW domain (AA 3056-3088)
  - Overlaps bastoncelli e cysteine ricchi di domini
  - Contains 2 conservate triptofano domini
  - Lega to proteine con
    - Particular proline-motivi, [AP]-P-P-[AP]-Y
    - Quattro conservate aromatic positions: Solitamente Trp
  - Collegamento esterno: SMART
- Cysteine-ricchi di
  - Amino acidi 3080 a 3360
  - Alcune omologia to Actinina α carbossilico-terminus
  - Contains 2 incomplete EF-Mani calcium Legante motivi
  - Contains ZnF_ZZ domain (AA 3307 a 3352)
    - Putative zinc-Legante
    - Appare to legano calmodulin
    - Missense mutazione of conservate cysteine: Duchenne muscolare dystrophy phenotype
    - Collegamento esterno: SMART
  - Funzioni: Richiesta per membrane attachment to citoscheletro via Legante
    - Directly to: β-Dystroglycan
      - via WW domain (AA 3055–3092)
      - Necessaria ma non sufficient
    - Indirectly to: Distrofina-associati glicoproteine
- Carboxy-terminal domain
  - Last 420 amino acidi
  - Omologo to: Utrophin; Dystrobrevin
  - Contains molti potenziale fosforilazione siti
  - Lega to
    - Dystrobrevins: Via coiled-coil motivi
    - Syntrophins (Esone 74)
    - e#177; DAGs
    - β-Dystroglycan: ZZ domain (AA 3307–3354), Cys 3340 ¹³
Distrofina forms
- Full-lunghezza distrofina (427 kDa)
  - Espressa in skeletal muscolare, cardiaca muscolare e encefalo
  - Each forma è initiated dal a different promotore
- Corta dystrophins: Share same terminale C domain
Distrofina fosforilazione
- Phosphorylated by
  - Kinase tipi: Proline-directed e Serine/threonine
  - Esempi
    - Calmodulina-dipendenti proteina kinase II
    - p44^erk1 mitogen-attivata proteina kinase (MAPK3)
    - p34^cdc2 kinase
    - Casein kinase
- Dephosphorylated by: Calcineurin
- fosforilazione alters distrofina Legante to: Actina; Syntrophins
Distrofina proteina family: Altre proteine con structural similarities
- Utrophin (DRP1)
  - Structure: Contains same 4 major domini come distrofina
  - Espressione selvatica
    - Muscle: Localizzata to delle giunzioni neuromuscolari
    - Myelin
  - Lega to: F-Actina; β-Dystroglycan
- Dystrobrevins: α ; β
  - Omologo to terminale C regioni of distrofina
  - α: altamente espresso in encefalo, skeletal e cardiaca muscoli; Concentrata at NMJs
  - β: altamente espresso in encefalo, reni e pancreas
  - Subellular localization: Citoplasmica
- Distrofina-correlate proteina 2 (DRP2)
  - Alte espressione in encefalo e midollo spinale
  - Anche in reni, ovary, epididymus
  - Omologo to terminale C regioni of distrofina
- Altre proteine con sequenze homologies con distrofina: Spectrinas e Actina αins

Distrofina: Genotypes e Fenotipo Correlazioni

Mutation tipi e dimensione
Puntiforme
    Missense
    Splice
Deletions
    Cromosoma
Duplications
Reading frame
Altre

Distrofina gene mutazioni: Tipi e Dimensione
- Puntiforme mutations¹⁰
  - Localizzazioni
    - Along entire gene
    - > 40% 3' of Esone 55
    - Molte in splice acceptor/donor siti o regolatore domini
    - promotore regioni: Associata con dilated cardiomiopatia
  - Tipo
    - Stop: Spesso cause premature troncatura of translation
      - Tipi: Nonsense; Small (1 base pair) deletion o inserzione (Frameshift)
      - Può aversi con Duchenne o Becker phenotype
      - Anche vedi: Out-of-frame mutazioni
    - Missense
      - Frequenza: Alcune
      - Può aversi con Duchenne (Cys3313Phe) o Becker (Asp165Val) phenotype
      - L54R: Mutation in Actina Legante domain
      - WW-cysteine-ricchi di: Distroglicano β-Legante regioni
    - Splice
      - Frequenza: Up to 34% of distrofina mutazioni puntiformi
      - Malattia phenotype: Duchenne (IVS11-9G to A) o Becker (IVS25+1G to C)
      - Becker dystrophy: Spesso colpite cononical sito di splice sequenze
        
        Cryptic sito di splice attivazione
        
        Può produrre inserzione of più amino acidi o pseudoEsone¹¹
        
        IVS25+2036A>G in intron 25; IVS62–285A>G in intron 62
        
        In frame skipping of Esone
        Inefficient function of mutante sito di splice
        
        Singola base substitution: Distrugge the invariant GT dinucleotide at 5' fine of intron 54
        
        Produce small amount of normale distrofina
    - comune in CpG sequenze: Tutti C-to-T transitions
    - Molte private mutazioni: Unique to family
  - Frequenza: Detected in ~73% of pazienti senza delezioni o duplications
  - Collegamento esterno: Leiden database
- Deletions¹⁴
  - Localizzazione
    - Majority of delezioni trovata at the 3' fine regioni
    - 5' fine delezioni in 18%
    - più comunemente in grossi Introni in NH₂-terminus e bastoncini domini
    - Punti caldi
      - La maggior parte prominent: Around esoni 45-52
        
        Starting breakPuntiforme (5' fine): Introne 44 coinvolti la maggior parte delle frequently (15%)
        
        Introne 44 caratteristiche
        
        Largest intron della DMD gene
        
        Contains a hotspot per meiotico ricombinazione
        
        Introne 44 deletion punti di rottura: Distribuite relativamente evenly entro intron 44
        
        3' fine: Introni 50-55
      - Altre: Esones 3-19
  - Più di uno Esone solitamente deleted
  - Population specifico modelli of punti di rottura nel gene distrofina
  - Clinica correlations
    - Esone 1 e promotore regioni: Debolezza lieve e#177; gravi cardiomiopatia
    - Esone 3 a 7: Eccezioni to frameshift rule
      - Out of frame delezioni Possono produrre Duchenne o Becker phenotype
    - Prossimale third of bastoncelli domain: Crampi e mialgia
      - Esones 13 a 17
      - Distrofina colorazione dei muscoli è spesso normale
    - Esone 19: Possono essere prone to small mutazioni
    - Esone 45: Deletions can presenti come either Duchenne o Becker phenotype
    - Deletions of più than 36 esoni produce gravi phenotype
    - Doppio delezioni in uno gene¹²
      - Mutation Localizzazioni: Punto caldo esoni 3 a 19 e 45 a 52
      - Clinica phenotype: più lievi
      - Muscle: Spesso espressa alcuni distrofina in muscolare; Partial espressione at rim delle fibre o Revertants
    - terminale N (terminale N 240 AAs): Actina-Legante regioni
      - Critical domain
      - Mutazioni spesso result in Duchenne phenotype
    - WW-cysteine-ricchi di (Esones 63 a 69): Distroglicano β-Legante
    - terminale C
      - Frequenza: Rare
      - Fenotipo: Possono essere varied, lieve o gravi persino in same family
    - Anche vedi: Frame shifting
  - Malattia frequenza of delezioni o duplications of ≥ 1 Esone
    - Duchenne
      - Deletions: 60%
      - Duplications: 5%
    - Becker
      - 55% a 85% of pazienti have gene delezioni o duplications
      - Molte Becker pazienti have in-frame mutazioni nel distrofina bastoncelli domain
        
        Effetto: Ridotta o incremento distrofina lunghezza
        
        Localizzazione: specialmente frequenti fra esoni 45 e 53
        
        mutante dystrophins retain Actina- e Distroglicano β-Legante siti
  - Collegamento esterno: Leiden database
- Molto grossa cromosomiche delezioni
  - "Xp21 cromosomiche microdeletion sindromi"
  - multisistema malattie
  - Duchenne muscolare dystrophy phenotype
- Duplications¹⁴
  - Localizzazioni
    - Maggiormente vicino 5' fine of dystropin gene: Esones 6 e 7 duplicato la maggior parte delle frequently (22% del Cases)
    - Esone 2 alone
      - comune singolo Esone duplication
      - Duplications includono the promotore regioni don't disturb the reading frame
    - Duplicazione frequenza gradually decreases to 1% a wards 3' fine of gene distrofina (esoni 66–79)
    - Small locale aumenta at esoni 18, 22, 38 e 51
    - Pochi duplications in Esone 45–55 deletion hotspot regioni
  - Length: Media: 7 esoni
  - Duplicazione effetti può essere complesso: Reading frame rule non sempre applicable
  - Duchenne dystrophy: Frequenza of duplications 5%
- Mutation Database: HGMD; Utah
effetti della mutazione on gene reading frame
- Reading frame shifted ("Out-of-frame")
  - Risultati in stop codons
  - Produce small, unstable proteina, ? con impaired membrane attachment
  - Gravemente ridotta o assenti levels of distrofina
    - Alcune distrofina spesso synthesized con:
      - Singola Esone delezioni (per es. 44 o 45)
      - Deletions starting o finishing con esoni 3 o 51
    - Distrofina spesso assenti con:
      - Deletions starting o finishing con esoni 46 o 52
    - Debolezza
      - Grave (Duchenne): più comunemente
      - moderatamente gravi (Outliers): Esone 3 a 7, o Esone 44 o 45 delezioni
      - Lieve con cardiomiopatia: Muscle promotore e Esone 1 deletion
    - Ritardo mentale (Numerose tipi)
- Distrofina reading frame non shifted ("In-frame")
  - No stop codons
  - Produce interna delezioni o duplicatons in proteina
  - Livelli of distrofina:
    - Alte (40% a 70%): Distal bastoncelli delezioni (esoni 45 - 48)
    - Basso (10% of normale): terminale N delezioni
  - Fenotipo clinico: Correlate con amount e function of distrofina
    - Moderate (Di Becker): Distal bastoncelli (esoni 45 a 47, o 48) delezioni
    - Più grave Di Becker: terminale N delezioni
    - Grave (Duchenne): Cysteine-ricchi di o Carboxy-terminus delezioni
      - Distrofina Può non legano to Distroglicano β
      - Perdita of Distroglicano β e sarcoglicani complesso dal sarcolemma
effetti of distrofina mutazioni: Altre
- Distrofina assenza
  - DMD phenotype: Grave
  - Riduzione in sarcoglycans e altre proteine in distrofina-glicoproteina complesso
  - Dysferlin aumentato in citoplasma
- Funzionale conseguenze of perdita of distrofina on fibre muscolari
  - Increased movimenti della membrana impermeant molecules nella e fuori dai muscolare cellule
  - Force produzione: Diminuisce; Hypersensitive to lengthening, o eccentric contraction
  - Force decrement con eccentric contraction correlates con acutely aumentato sarcolemmal permeabilità
  - Disorganizzata costameres

Patient fact sheet

Ritorna a: Miopatia e NMJ Indice
Ritorna a: Neuromuscolare Sindromi

References
1. Brain Pathology 1996;6:25-35
2. Esseri umani Mol Genet 2000;9:1357-1367
3. Neuromuscolare Malattie 2000;10:257-263
4. Esseri umani Mol Genet 2001;10:2627-2635
5. Neuromuscolare Malattie 1999;9:339-346
6. Neuromuscolare Malattie 2002;12:917–925
7. Neuromuscolare Malattie 2003;13:129-132
8. Neuromuscolare Malattie 2002;12:926–929
9. Neuromuscolare Malattie 2003;13: Online March
10. Am J Hum Genet 2003;72:931–939
11. Esseri umani Mutation 2003;21:608-614
12. Acta Neurol Scand 2003;107:400-404
13. Hum Molec Genet 2004;13;693–702
14. Cytogenet Genome Res 2006:115:240–246

12/8/2006

DISTROFINOPATIE

Distrofinopatie: Clinica

Distrofina gene1

Distrofina protein1

Distrofina: Genotypes e Fenotipo Correlazioni

Distrofina gene¹

Distrofina protein ¹