Dystrophin-Glicoproteine Complexes

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

File tradotto parzialmente. RICHIESTA DI TRADUZIONE a Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

COMPLESSI DI PROTEINE ASSOCIATE alla MEMBRANA nelle

FIBRE dei MUSCOLI SCHELETRICI e nel TESSUTO CONNETTIVO

Extragiunzionali muscolare membrane: Associata proteins²

Membrane-associated proteins, Extrajunctional Muscle

General
Basal lamina e Connective tissue
Extragiunzionali muscolare
Muscle Membrane: Associata Proteins
Neuromuscolare junction
Signalling complessi

Anche vedi: Myosin e correlate proteine

Muscle Membrane: Proteine associaate
Acetilcolina recettori: α, β, δ, e, γ
Acetilcolinesterasi (A12)
Actina
Agrin (Muscle- e Nerve-derived)
AKAP9
Ankyrin
Biglycan
Calmodulina 1
Caveolina-3
Collagens
α1 (IV); α2 (IV); α3 (IV); α4 (IV); α5 (IV)
α1 (VI); α2 (VI); α3 (VI)
Decorin
Dok-7
Dysferlin
Dystrobrevin
Dystrobrevin Legante proteina
α-Dystroglycan
β-Dystroglycan
Distrofina
ErbB recettore tirosina kinase
Fibronettina
Filamin-2 (Filamin C)
βGalNAc-terminal conjugates
Grb2
Proteoglicano solfato di eparans
Integrins
Laminine
MASC
MuSK
NCAM
Neuregulins (ARIA)
Neurofascina
Nitrogeno
NOS
Perlecan
PHLDB2
Plectina
Rapsyn
Sarcoglycans
Sarcospan
Sodio canali, controllati dal voltaggio
S-Laminin
β-Spectrina
Syncoilin
SYNE1
Syntrophin
Utrophin

Neuromuscolare Junction: Associata proteins¹

Muscle Membrane: Associata Proteins

Proteina Complexes, Membrane-associati

Neuromuscolare Junction
Distrofina-Glicoproteine
- Muscle membrane
- Extracellulare
- Intracellulare
  - Structural
  - Signalling
Dystroglycans
Integrin
Caveolina-Dysferlin

Signalling Pathways

Acetilcolina
- Transmitter: Acetilcolina
- Membrane recettore: Acetilcolina recettori
- Signalling meccanismi, Intracellulare: calcio; Depolarizzazione dei membrane muscolari
- effetti
  - Muscle fibre contraction
  - Downregulates trascrizione degli AChR geni in non-sinaptico muscolare nuclei
- Malattie: Myasthenic; Altre
Neuregulin-1/ARIA
- Transmitter: Neuregulin-1
- Membrane recettore: ErbB
- Signalling molecules, Intracellulare: MAP kinases; GAPBα/β
- effetti
  - Induces trascrizione degli AChR geni in subsinaptico muscolare nuclei: specialmente e e δ
  - Induces trascrizione of synapse-specifico proteine
Agrin, Nervose

Transmitter: Agrin, Nervose
Membrane recettore: MASC/MuSK
Signalling molecules, Intracellulare: Rapsyn; src-simili kinases
effetti: Organizes NMJ

Altre
- Integrin
- Caveolina-Dysferlin

Muscle Membrane Proteins

Distrofina-Associata muscolare membrane proteine

β-Dystroglycan
Sarcoglycans
Sarcospan

Sarcoglycans⁹
- Sarcoglycan proteine: Tipi
  - α-Sarcoglycan (Adhalin) : LGMD 2D
  - β-Sarcoglycan : LGMD 2E
  - γ-Sarcoglycan : LGMD 2C
  - δ-Sarcoglycan : LGMD 2F
  - ε-Sarcoglycan : Miocloni-Distonia sindrome
  - ζ-Sarcoglycan ⁴ : Structurally correlate to γ e δ
- General caratteristiche
  - Famiglia: omologhe transmembranali proteine con singolo membrane spanning domain
  - Tutti Sarcoglycans (SG) have
    - Glicosilazione
    - Extracellulare regioni
      - Contains cysteine cluster
      - Localizzazione
        
        terminale N (Tipo I): α- e ε-SG
        
        terminale C (Tipo II): β-, γ- e δ-SG
      - omologhe to a regioni in extracellulare domain of EGFR
    - Membrane-spanning domain: Una
  - Organization: Heterotetrameri
    - β e δ subunità
      - Core of complesso
      - Sarcoglycan pair la maggior parte delle tightly bound to each altre
    - α, γ (e e) subunità
      - Bind to complesso indipendentemente
      - Added to complesso in Golgi apparato
  - Tissue composition of sarcoglicani oligomers
    - Skeletal Muscle: α, β, γ, δ sarcoglycans
    - Smooth Muscle: e, β, z, δ Sarcoglycans
    - Myelinating cellule di Schwann: β, δ, e
  - Espressione tissutale of sarcoglicani monomers
    - α, β, γ, δ Sarcoglycans: Alte in skeletal muscolare
    - e-Sarcoglycan: Espressione selvatica ma piccolo in skeletal muscolare
    - z-Sarcoglycan: Skeletal e Vascolare smooth muscolare
  - Molecules interActinag con Sarcoglycan complesso
    - β-Dystroglycan: May legano to γ-Sarcoglycan
    - α-Dystrobrevin, terminale N: Lega to Sarcoglycan complesso
    - Sarcospan: Stabilizzato at the membrane by Sarcoglycan complesso, specialmente δ-Sarcoglycan
    - Filamin-2: Lega to γ e δ Sarcoglycans
    - Biglycan : Extracellulare ricchi di leucina ripetute (LRR) proteina
    - No direct association con distrofina
  - fosforilazione of Sarcoglycan complesso
    - Tirosina fosforilazione of α- e γ-Sarcoglycans: Associata con muscolare cellule adesione.
    - α- e γ-Sarcoglycans fosforilato by Src kinase
- Sarcoglycan complesso: Possible funzioni
  - Stabilizzazione of Distrofina-Glicoproteine Complessi
    - specialmente Distrofina–Dystroglycan interazione
  - Regulation of adesione of Distrofina-Glicoproteine Complessi to Laminin-2 nella matrice extracellulare
  - ? Role in vascolare function associati con blood flow: specialmente γ-Sarcoglycan
- Sarcoglycan levels in LGMD
  - α, β, e δ Sarcoglycans: Trovata in simile, spesso ridotta, levels in muscolare
  - γ-Sarcoglycan
    - Meno closely associati con this complesso;
    - Può variare indipendentemente in alcuni LGMD
    - Extracellulare porzione può essere a critical domain per muscolare cellule survival
  - ζ-Sarcoglycan: Ridotta at membrane in muscolare dystrophy
- Sarcoglycan complesso: Possible funzioni
  - meccanica: Bridging fra basal lamina e Intracellulare Actina network
  - Signaling: Cysteine cluster e ATPasi attività in α-sarcoglicani
- Altre sarcoglycans
  - ε-Sarcoglycan
    - Dimensione: 47 kDa
    - omologhe sarcoglicani: α-sarcoglicani; Replaces &alpha- in SG complesso
    - Espressione: Alte in lungs; Moderate in encefalo, cellule di Schwann, cardiaca e skeletal muscoli
    - Gene è maternally imprinted
    - Malattia: Miocloni-Distonia sindrome
  - ζ-Sarcoglycan
    - Omologia con: γ- e δ-Sarcoglycans
    - Espressa in: Skeletal muscolare, Vascolare smooth muscolare
    - Associata con altre sarcoglycans
    - Sarcoglycan complesso: Funzionale homologue of γ-sarcoglicani
- Collegamento esterno
Sarcospan
- Proteina family: Tetraspan
- Isoforme: Generated by splicing alternativo
  - Isoform 1: specifico per skeletal e cardiaca muscolare
  - Isoform 2: Espressione selvatica
- Skeletal muscolare location: Sarcolemma; NMJs; Giunzioni miotendinee
- Lega to: Sarcoglycan complesso
- Knock-out mouse: No miopatia
β-Dystroglycan

Distrofina-associati proteina distributions

Distrofina-associati proteina complesso Tissue distribution of components⁷
Proteina	Skeletal	Cardiaco	Vascolare Smooth
Distrofina	+	+	+
α--Sarcoglycan	+	+	-
β-Sarcoglycan	+	+	+
δSarcoglycan	+	+	+
γ-Sarcoglycan	+	+	-
ε-Sarcoglycan	+	+	+
ζ-Sarcoglycan	+	+	+
Dystroglycan	+	+	+
Sarcospan	+	+	-
Syntrophins (α e β)	+	+	?
Dystrobrevins (α e β)	+	+	?
Caveolina-3	+	+	-
nNOS	+	e#177;	+

sinaptico membrane proteine

Acetilcolina recettori
β-Dystroglycan
ErbB recettore tirosina kinase
MASC
MuSK
Neurofascina
Sodio canali, controllati dal voltaggio
- Localizzazione: Peak of sinaptico folds
  - Acetilcolina recettori
    - AChRs at NMJs
      - Located at peak of sinaptico folds
      - Concentration: 10,000 per μm²
    - AChR Structure: Pentamers
      - Subunità clustered attorno centrale recettore channel
      - Adulti muscolare NMJs: α1 e α1 β1 δ
      - Fetal muscolare NMJs: α1 γ α1 β1 δ
      - Extraocular muscoli: Alcune fibre contengono ambedue adulti e fetal AChRs
      - AChRs sono membri of superfamily of ligando-controllati Canali ionici
    - Centrali pore degli AChR mediates ion passage
    - Main immunogenic regioni degli AChR: Extracellulare; terminale N
    - AChR Malattie
      - α subunit
      - β subunit
      - δ subunit
      - e subunit
      - γ subunit
  - MuSK recettore (recettore tirosina kinase)
    - Tissue distribution: Muscle
    - Enzima attività: Tirosina kinase
    - Interazione cons: Abl kinases richiede per agrin-indotte AChR clustering⁶
    - Funzioni
      - Ectodomain
        
        Media rapsyn-dipendenti AChR aggregazione
        
        Acts via interazione con Dishevelled e downstream kinase PAK1
      - Endodomain: Phosphorylates AChRs via src-simili kinases
    - Diseases
      - Miastenia grave, Anti-AChR antibody negative
      - Congenital MG
  - ErbB recettore tirosina kinase
    - Famiglia: Epidermal growth recettore-correlate transmembranali recettore tirosina kinase
    - comune ligando: Neuregulins
    - Components
      - ErbB2
        
        Componente of neuregulin Legante complesso
      - ErbB3 :
        
        Lega, e attivata by, neuregulins e NTAK
        
        Citoplasmica domain: May interact con SH2 o SH3 domini of segnali-transducing proteine
      - ErbB4
        
        Lega, e attivata by, neuregulins, NRG-2, NRG-3, HBEGF, βCellulin e NTAK
    - General enzima attività: ATP + Proteina tirosina = ADP + Proteina tirosina fosfato
    - NMJ azioni: Increases sintesi of Subunità AChR at NMJs
      - Liganded ErbB recettori activate mitogen attivata proteina (MAP) kinases
      - MAP kinases phosphorylate GAPBα/β: Acts come a trascriveional activating fattore
      - Phosphorylated GAPBα/β
        
        Lega to neuregulin risposta elemento (-CGGAA-), un Ets-Legante site
        
        Binding site location: promotore regioni of δ- e e-subunità degli AChR
  - Myotube-associati specificità componente (MASC)
    - Poorly caratterizzata proteina
    - Interacts con the la maggior parte delle terminale N di 4 immunoglobulinaa-simile domini extracellulari on MuSK
  - β-Dystroglycan
- Localizzazione: Base of sinaptico folds
  - controllati dal voltaggio Na⁺ canali
    - Tethered to membrane post-sinaptiche by ankyrin G e β-Spectrina
    - Collegata to citoscheletro by syntrophins
- Altre
  - Neurofascina
    - L1 family delle cellule adesione molecules (L1 CAMs)
    - Regolano ankyrin G e sodio channel clustering at Nodi di Ranvier
  - Pleckstrin omologia-simili domain, family B, Member 2 (PHLDB2)
    - Associata con Citoplasmica face of postsinaptico membrane
    - La più alta levels border regioni of highest AChRs
    - Espressione in cultures of mouse miotubi inibisce AChR aggregazione
    - CLASP Legante partner
Altre membrane proteine
- Caveolina : LGMD 1C
- Dysferlin: LGMD 2B; Myoshi distal miopatia
- Integrins
  - Integral membrane proteine
  - Recettori per: Laminine 1, 2, 4
  - Interazione cons sono independent della distrofina-distroglicano complesso
  - Integrin α7β1
    - specificità per skeletal e cardiaca muscolare
    - Concentrata at miotendiniche Giunzioni
    - Anche detected at delle giunzioni neuromuscolari e along the sarcolemmal membrane
    - Integrin-α7 mutazioni: Distrofia muscolare congenita
    - Integrin α7β1 knockout mice
      - Progressive "dystrophic" miopatia
      - Variabile gravità in different muscolare tipi
      - alterazioni suggeriscono anomali function of miotendiniche Giunzioni
  - β1 integrin
    - Richiesta in muscolare per innervazione by motor axons
    - Role in muscolare fibre sviluppoment of normale adhesive e segnalazione interazioni con motor neurons
  - Integrin α5β1
    - Lega to fibronectin
    - Topo knockout: Embryonic lethal
    - Topo chimera: Muscluar dystrophy

Intracellulare proteine associati con muscolare membrane

Dystrobrevin
Distrofina
Filamin 2
Syncoilin
Syntrophins

Structural proteine: Intracellulare, Skeletal muscolare
- Distrofina: Duchenne e Becker Muscolare Dystrophy
- α-Dystrobrevin ⁸
  - α-Dystrobrevin Associations
    - Lega direttamente to distrofina
      - Binding si ha at coiled-coil domini nel terminale C regioni di ogni proteina
      - Complexes contengono 2 syntrophin Legante siti
    - terminale N regioni of distrobrevina α associates con the sarcoglicani complesso
    - α-Dystrobrevin binds to syncoilin, un filamenti intermedi proteina
    - Dystrobrevin-Legante proteina 1 (DTNBP1) : Colocalizzato con α-Dystrobrevin
  - Localizzazione: Subsarcolemmal, Citoplasmica
  - Isoforme: Generated by splicing alternativo
    - Dimensione Gamma: 59 to 78 kDa
    - Number: > 5 different forms of distrobrevina α
    - 3 muscolare-specifico Isoforme
  - Dystrobrevin fosforilazione
    - Può aumentare affinità per altre distrofina family proteine via coiled-coil motivi
  - Malattia
    - α-Dystrobrevin mutazioni cause: Noncompaction of sinistra ventricolare myocardium e#177; congenital heart difetti
    - α-Dystrobrevin membrane colorazione è Gravemente ridotta along con α1-syntrophin in
      - Normale fetal sviluppoment
      - DMD
      - Sarcoglicanopatie
      - Denervation
    - α-Dystrobrevin deficiente mice: Cardiomiopatia e Lieve miopatia
      - α1-syntrophin: Lievemente ridotta è observed
      - anormale formazione of NMJs: AbNormalmente distribuita e unstable nAChR clusters
- β-Dystrobrevin
  - Coded by different gene than α-Dystrobrevin
  - Localizzazione: Neuroni of corteccia e hippocampus; Non in encefalo microvasculature o muscolare
  - β-dystrobrevin coprecipitates con encefalo distrofina Isoforme Dp71 e Dp140
- Dystrobrevin Legante proteina (DTNBP1; Dysbindin)
  - Localizzazioni
    - Fibre muscolari: Colocalizzato con alpha-dystrobrevin at sarcolemma
    - Large vasi sanguigni
    - Brain: Neuroni
  - Diseases
    - Hermansky-Pudlak sindrome (HPS)
    - Topo: sandy
- Filamin 2 (FLN2; Filamin C)
  - Espressione tissutale
    - Skeletal muscolare
    - Heat
  - Interacts con
    - Actina: via amino terminal CH domini
    - γ- e δ-Sarcoglycans
    - Myotilin
    - Calpain-3
    - Myozenin 1 (Calsarcin 2) e 3
    - Pleckstrin omologia-simili domain, family B, membro 2
    - MAP2K4
    - KCND2
    - Furin
    - Inositol polyphosphate fosfatasi simili 1
  - Funzioni
    - Involved in Actina reorganization e segnali transduction
    - Maintain membrane integrity durante force application
  - Malattia: Miopatia miofibrillare
- Syntrophins⁸
  - General
    - Modular adapter proteine
    - Domain organization
      - Pleckstrin omologia domini
      - PDZ proteina-interazione domain
      - carbossile-terminal syntrophin unica domain
    - Interazione cons
      - Collegamento Canali ionici e segnalazione proteine to citoscheletro
        
        Bind to: Distrofina e homologous proteine
      - Complexed con distrofina-correlate proteine
        
        Dystrobrevins
        
        Distrofina
        
        Utrophin
      - Signaling proteine
        
        Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate
        
        Neuronali nitric oxide sintasi (nNOS)
        
        Aquaporin-4 (AQP4)
        
        Voltaggio-attivata canali sodio
        
        Numerose kinases
  - Syntrophin proteine: Numerose Isoforme coded per by different geni
    - α1-Syntrophin
      - La più alta levels in skeletal muscolare; Anche in reni, cardiaca muscolare e encefalo
      - Localizzazione in skeletal muscolare
        
        sviluppoment: Citoplasmica
        
        Adulti: Sarcolemma; Concentrata at NMJ
      - Lega to nNOS in skeletal muscolare
      - Ridotta o assenti in sarcolemmal membrane along con distrobrevina α
        
        Normale fetal sviluppoment
        
        Duchenne muscolare dystrophy
        
        Denervation
      - α1-Syntrophin knockout mice
        
        nNOS e AQP4 lost dal muscolare membrane
        
        Aberrant formazione of delle giunzioni neuromuscolari (NMJs): Deficiente in utrophin e nAChRs
    - β1-Syntrophin
      - Alte levels in fegato, pancreas, skeletal muscolare, lung e reni
      - Localizzazione in skeletal muscolare: Along sarcolemma; Concentrata at NMJ
      - predominante syntrophin isoforma in muscolare membrane durante sviluppoment
      - sovraregolata nelle fibre muscolari con immature phenotype: Associata con
        
        Perdita of α1-syntrophin in DMD e denervazione
        Espressione of fetal nicotinic AChR γ subunit, cardiaca Actina e neonatale miosina
      - Mature muscolare: Più in fast fibre
    - β2-Syntrophin
      - La più alta nei testicoli, lung e encefalo; Basso levels in skeletal muscolare
      - Localizzazione in skeletal muscolare
        
        Concentrata at NMJ
        
        Anche in Extragiunzionali muscolare membrane
        
        Citoplasma durante fetal sviluppoment
        
        Post-natal: Più in lenta fibre muscolari
      - Lega to 2 different microtubule-associati proteina (MAP) kinases: Via PDZ domain interazioni
    - γ1-Syntrophin
      - Brain specifico
      - Lega to C-termini of distrofina e distrobrevina α e β-dystrobrevin
    - γ2-Syntrophin
      - Presente at sarcolemma delle fibre muscolari
      - Lega to C-termini of distrofina e distrobrevina α e β-dystrobrevin
      - Ridotta in DM di Duchenne
  - Syntrophin interazioni
    - Binding proteine: Distrofina; Utrophin; α-Dystrobrevin
    - Binding via PDZ domini* *,
      - Lega to Terminale C of: NOS
      - Controllati dal voltaggio Na⁺ canali (Na_v1.4 e Na_v1.5)
      - SAPK-3
      - Diacylglycerol kinase
      - ICA512: Recettore tirosina fosfatasi-simili pancreatic islet proteina
      - Aquaporin-4
      - Inward rectifier Canali potassio (Kir 2.2 e Kir 4.1
      - Cassetta legante ATP transporter A1
    - via Pleckstrin omologia (PH) domini
      - α1-syntrophin: Prime PH domain binds fosfatidilinositolo-4,5-bisphosphate
      - β2-syntrophin: Second PH domain regulates interazione con utrophin
    - Meccanismi regulating Legante: fosforilazione of distrofina; Calmodulina
  - Syntrophin fosforilazione
    - Ca⁺⁺–calmodulin-dipendenti proteina kinase : Regolano syntrophin Legante to distrofina
    - Stress-attivata proteina kinase-3 (SAPK-3)
  - Modello di topo
    - α1-syntrophin deficiente: Riduzione degli AChR, AChE e Utrophin at NMJs
    - α1/β2-syntrophin deficiente: anormale postsinaptico structure; Assente utrophin
- Syncoilin
  - Intermediate filamenti proteina
  - Lega to α-Dystrobrevin
- Ankyrin-B (ANK2)
  - Skeletal muscolare: Located in costameres
  - Mutazioni cause LQT4
Structural proteine clustered at NMJs
- Utrophin
- Rapsyn
  - Associata con NMJ aggregazione of post-sinaptico molecules
    - AChRs
      - 1:1 Stoichiometry con AChRs
      - Crosslinks AChRs
    - ErbB recettori
    - Distroglicano β: Attached to sarcolemma by Legante to Citoplasmica tail
    - Binding to MuSK-basate scaffold
  - Malattia: Miastenia grave, Congenital
- A-Kinase anchor proteina 9 (AKAP9; yotiao)
  - Clustered at NMJ: Depths of sinaptico folds
  - Lega to
    - Tipo II regolatore subunit del CaMP-dipendenti proteina kinase (PKA)
    - Tipo I proteina fosfatasi (PP1)
  - Brain: Interacts con NMDA recettori
- Ankyrin_G
  - Links Canali ionici e cellule adesione molecules to Spectrina-basate skeleton in specializzati membrane domini
  - Clustered at NMJs e assoni iniziale segmento
  - Lega to Na_v1.6, β IV Spectrina e Neurofascina at assoni iniziale segmento
  - Note: Ankyrin_B mutazioni cause LQT4 sindrome
- β-Spectrina
  - Clustered at NMJ
  - Proteina Legante: Tethers Sodio canali to membrane post-sinaptiche
- Plectina
- Syntrophins: β1; β2
- SYNE1
Signalling proteine in Skeletal muscolare, Intracellulare
- Grb2
  - Adapter proteina
    - Links Distrofina-Glicoproteine complesso to Ras/MAPK segnalazione pathway
    - Linkage via altre adaptor proteine simili SOS
  - Lega to Distroglicano β
    - via Proline ricchi di regioni
    - Distrofina inhibits this Legante
  - May link DGC complesso to apoptotic percorsi
- Calmodulina 1 (CALM1)
  - Lega to e regulates fosforilazione of: Distrofina e α1-Syntrophin
  - CaM kinase II copurifies con this complesso: Phosphorylate distrofina e α1-Syntrophin
  - Calmodulina Legante regulates: Distrofina-Actina e Utrophin-Actina interazioni
  - Calmodulina-regolata kinases participate in molti cellule survival percorsi
    - Esempi: Pathways mediata by phosphatidylinositide-38-kinase (PI3K) e Akt
- dall'ossido nitrico sintasi 1 (NOS1; nNOS)
  - Associazione of nNOS con the Distrofina-Glicoproteine complesso: Binding to Syntrophins
  - dall'ossido nitrico (NO) è synthesized in skeletal muscolare by nNOS
  - Production of NO• by nNOS può essere cellule-protettivi: Numerose possibili meccanismi
    - Azioni come a cytoprotective libero radical
    - Induzione of cGMP-dipendenti cellule survival percorsi
    - Local vasodilatory effetto by effetti on vascolare smooth muscolare
      - Decrementa in ischemici injury to skeletal muscolare cellule
  - nNOS carenza: No muscolare malattie
- Phosphoglucomutase-correlate proteina

matrice extracellulare proteine

CONNECTIVE TISSUE COMPONENTS: MUSCOLI SCHELETRICI			Collagene VI (Verde) e Collagene IV (OGamma) in muscolare
sinaptico	Extra-sinaptico	sinaptico e Extrasinaptico
Agrin (Nerve-derived) Neuregulins (ARIA) Acetilcolinesterasi (A12) Laminine: 4, 9, 11 S-laminin Proteoglicano solfato di eparans βGalNAc-terminal conjugates Collagens α3 (IV); α4 (IV); α5 (IV) NCAM S-nidogen	Collagens α1 (IV); α2 (IV) Laminin-2	α-Dystroglycan Nitrogeno Fibronettina Integrin-α7 Perlecan Agrin (Muscle-derived) Decorin Collagens α1 (VI); α2 (VI); α3 (VI) Biglycan

Membrana basale: General⁵
- Composition
  - Proteina: Maggiormente glicosilate
  - Carboidrati: NEarly tutti covalently bound to proteina
  - No lipid o nucleic acid
- Structure: Two layers
  - Internal: Basal lamina (BL)
    
    Perlecan in skeletal muscolare
    Staining of basal lamina e endomysial capillaries
    - Felt-simili
    - Directly collegati to membrana plasmatica
    - Composition of core basal lamina
      - Non-fibrillar collagen
        
        Collagene IV: La maggior parte abbondanti
      - Noncollagenous proteine
        
        Glycoproteins
        Proteoglycans
        Perlecan: Abundant
        
        Laminin: Abundant
      - EntActina/nidogen
        
        Collegamento laminin e collagen networks
    - Interazione cons of core BL componenti
      - Bind to altre BL componenti
        
        Perlecan: Lega to BL via laminine e collagen IV
      - Anchor del reticolo lamina componenti to BL
      - Ligandi per membrane associati recettori
        
        Integrins
        
        Dystroglycans
    - Giunzioni neuromuscolari
      - Presente in sinaptico cleft
      - Contributes to intercellular adesione
        
        Between presinaptico terminal e membrane post-sinaptiche
      - Involved in enzimatici idrolisi di acetilcolina by acetilcolinesterasi
      - Basal lamina provides bersglio per axons reinnervating NMJs
    - Giunzioni miotendinee: Basal lamina extends nella invaginations
  - esterne: Reticular lamina
    - Fibrillar
    - Composition
      - Collagenous fibrille
      - Proteoglycan-ricchi di ground substance
        
        Amorphous
        
        Embeds fibrille
    - Giunzioni neuromuscolari: Assente
- Funzione in muscolare: Elasticity e Forza, tensile
Laminine
- General
  - Glicoproteine
  - Components: 3 polipeptidiche catene (alpha, beta, gamma)
  - Catene sono bound to each altre by legame disolfuros
  - Cross-a forma di molecola
    - 1 lunghezza e 3 brevi braccia
    - Globules at each fine
  - Localizzazione: Membrana basale, extracellulare
  - Funzioni durante sviluppoment
    - Mediate cellule attachment e migration
    - Organization delle cellule nella tessuti
    - Muscle sviluppoment: Laminin
      - Aumenta proliferazione of myoblasts
      - Stimulates mioblasti motilità
      - Induces bipolar sagoma characteristic of fusing cellule
      - Promuove myotube formazione
  - Interagisce con altre extracellulare matrice componenti
  - Bind to: α-Dystroglycan; Integrins
- Laminin catene
  - α2 catena malattie: Distrofia muscolare congenita
  - β1 catena carenza: miopatia di Bethlem
  - β2
    - Lega to Ca⁺⁺ canali, specialmente Ca_v2.1 o Ca_v2.2
    - Chain carenza (Topo): Ridotta clustering del Ca⁺⁺ canali in presinaptico membrane
- Laminin-2
  - Composed of α2 , β1 , e γ1 catene
  - Localizzazione: Muscle basal lamina; Maggiore componente of extra-sinaptico basal lamina
- Laminin 4
  - Composed of α2 , β2 , e γ1 catene
  - Localizzazione: Concentrata at NMJs
- Laminin 9
  - Composed of α4 , β2 , e γ1 catene
  - Localizzazione: NMJs, Primario sinaptico cleft
- Laminin 11
  - Composed of α5 , β2 , e γ1 catene
  - Localizzazione: NMJs, Primario e secondary sinaptico clefts
  - Stops assoni motori growth at NMJs
  - Prevents cellule di Schwann dal entering sinaptico cleft
- S-laminin
Agrin
- Agrin molecola
  - Glicosilazione: Heparan solfato glycosaminoglycan catene
  - Clustering Abilità: Via Y e Z siti nel terminale C
  - Numerose agrin variants: Prodotta by alternative mRNA splicing
    - Motor neurons contengono 4 different agrin trascritte
      - La maggior parte abbondanti at the NMJ
      - Aggregate AChRs durante synaptogenesis
      - Induce autophosphorylation of MuSK
      - Lega to MuSK via MASC
    - Agrin forms dal altre tessuti
      - Muscle: Have piccolo AChR aggregating attività
  - Agrin Legante to altre molecules
    - Membrane
      - MuSK-acessoria specificità componente (MASC)
        
        Links agrin to MuSK
      - αvβ1-Integrin: Via terminale C regioni of agrin
      - β-Dystroglycan in cellule di membrana di Schwann
    - Muscle basal lamina
      - α-Dystroglycan: Via terminale C regioni of agrin
      - Eparina-Legante proteine (HB-GAM)
      - NCAM
      - Proteoglicano solfato di eparans: Via terminale C regioni of agrin
      - Laminine: Via terminale N regioni of agrin
- Agrin-MASC-MuSK scaffold
  - Induces synapse specifico trascrizione
  - Forma locus per aggregazione of synapse-specifico molecules: By interActinag con rapsyn
  - Nervose agrin induces the sintesi e aggregazione of MuSK e ErbB recettori
  - Topo con assenti agrin
    - Do non sviluppo AChR clusters at delle giunzioni neuromuscolari
    - Presinaptico regioni undifferentiated
Proteoglicano solfato di eparans
- Perlecan
Biglycan
- Localizzazione subcellulare: matrice extracellulare
- Two attached glycosaminoglycan catene: Chondroitin solfato o Dermatan solfato
- Famiglia: Small ricchi di leucina proteoglycans (SLRPS); Contains 12 ricchi di leucina ripetizioni
- Lega to
  - α e γ sarcoglycans: Via core polipeptidiche
  - Distroglicano α: Via chondroitin solfato side catene to COOH-terminal third of Distroglicano α
  - Collagene VI
  - Transforming growth fattore β1 (TGFβ1)
- Modello di topo
  - Knockout mouse: Miopatia; anormale bone
  - mdx mouse: sovraregolata
Nitrogeno
- Sulfated glicoproteina
- Presente in tutti membrana basale
- Proteina Legante: Laminin; Collagene, tipo IV
Fibronettina
- Cell superficie proteina of molti fibroblast lines
- Proteina Legante: Integrins (α5β1); CAMs; Altre
- Funzioni: Cell adesione, Cell motilità, Opsonization, Guarigione delle ferite, Cell sagoma
α-Dystroglycan
NCAM: Located at depths of postsinaptico folds
Collagene malattie
- Collagene I : Osteogenesis imperfecta; Ehlers-Danlos
- Collagene II: Bone malattie
- Collagene III : Ehlers-Danlos; Aortic aneurysm
- Collagene IV
  - Membrana basale collagen: Abundant in perinerio e muscolare basal lamina
  - Increased: Schwannomas; Small vasi in diabete
  - Malattie: Alport sindrome; Ematuria
- Collagene V : Ehlers-Danlos
- Collagene VI: miopatia di Bethlem; Ullrich CMD
- Collagene 7A1 : Epidermolisi bollosa; Toenail dystrophy
- Collagene IXα2: Intervertebral disk malattie
- Collagene IXα3: Epiphyseal displasia + Miopatia (EDM3)
- Collagene X : Metaphyseal Condrodisplasia; Spondylometaphyseal displasia
- Collagene XI : Marshall/Stickler sindrome; Sordità
- Collagene XV: Topo skeletal e cardiaca miopatia
- Collagene XVII : Epidermolisi bollosa
- Collagene XVIII : Knobloch sindrome
- Collagene tail of AChE: Congenital MG sindrome
Anche vedi: Connective tissue, Skeletal muscolare

Dystroglycans e Altre proteine associati con the distrofina-sarcoglicani complesso

α e β Dystroglycans
- Encoded by a singolo gene
- β Dystroglycan formato by cleavage of α Dystroglycan
- Membrane-spanning complesso: Forma linkage fra citoscheletro e extracellulare matrice
- Links distrofina–glicoproteina complesso to basal lamina
- Topo knockouts: Dystroglycan
  - General: letale in embryonic sviluppoment
  - Gross sviluppomental anormalità
  - Distruzione of Reichert membrane, un extra-embryonic membrana basale
  - anormale localization della laminina e collagen IV
  - selettivo depletion of distroglicano in muscolare: Progressive miopatia; anormale delle giunzioni neuromuscolari
α-Dystroglycan proteina
- Sub-Cellular Localizzazione
  - matrice extracellulare
  - Lega to
    - β-Dystroglycan: Extracellulare domain
    - Biglycan
    - Agrin
    - Laminin α2
    - Perlecan
    - Neurexin
- Localizzazione tissutale
  - Neuromuscolare: Muscle, Neuromuscolare junction, Nerve
  - Brain
    - Neuronali elements: Structural elemento of sinapsi in cerebellum e hippocampus
    - astrocitis: Two basal lamina interfaces formato by astrociti foot processes
      - Abutting on cerebral vasi sanguigni
      - Glia limitans at the pial superficie della encefalo e midollo spinale
- α-Dystroglycan proteina caratteristiche
  - Core proteina: 74 kD
  - altamente glicosilate: Glicosilata MW varies dal 120 kD (Nerve e Brain) to 156 kD (Muscle) to 200kD
  - Localizzazione: Extracellulare
- α-Dystroglycan: Funzioni
  - Recettore funzioni
    - Muscle
      - Dual recettore per G domain of Laminin 2, Neurexin, e Agrin nella matrice extracellulare
      - Aberrant α-Dystroglycan glicosilazione
        
        Unable to legano extracellulare ligands
        
        Binding può essere restored by over-espressione of LARGE
    - cellule di Schwann con α-catena della laminina: Mycobacterium leprae
    - Altre tessuti
      - matrice extracellulare: Laminine; Perlecan
      - Viruses: Lymphocytic choriomeningitis e Lassa fever virus
  - May participate nella formazione of extracellulare matrice
  - Associata con clustering degli AChR at NMJs: Con Legante to agrin
  - CNS: Role in lunghezza-term potentiation, possibilmente via post-sinaptico mechanism
- α-Dystroglycan: Malattia associations³
  - Distrofia muscolare congenita (CMD): α-Dystroglycan ridotta in muscolare
    - CMD con insufficienza respiratoria e muscolare Ipertrofia (CMD1B; MDC1B)
    - CMD con Muscle Ipertrofia e Normale CNS (MDC1C)
    - CMD con gravi Ritardo mentale (MDC1D)
    - Fukuyama congenital MD
    - Muscle-Occhi-Brain Malattia (MEB; Santavuori)
    - deambulatore-Warburg congenital MD
  - Altre malattie con ridotta α-Dystroglycan in muscolare sarcolemma
    - LGMD 2I
    - HIBM2 (Nonaka)
  - α-Dystroglycan glicoproteina alterazioni in malattie
    - General: Ridotta o alterato in muscolare in congenital muscolare distrofie (CMD)
    - MEB e CMD di Fukuyama
      - Normale levels of α-Dystroglycan core proteina
      - α-Dystroglycan hypoglycosylation
      - Ridotta α-Dystroglycan Legante to laminin, neurexin e agrin
  - Recettore: Virali e batterico
  - Modello di topo
    - myd mouse: Perdita of α-Dystroglycan glicosilazione simile to CMD
    - Brain distroglicano depletion: Causes CMD-simili encefalo malformazioni in corteccia e cerebellum
β-Dystroglycan
- Localizzazione: Membrane proteina; Concentrata con AChR clusters at NMJs
- Lega tightly to WW domain in cysteine-ricchi di regioni of distrofina
- Altre molecular associazioni
  - Muscle
    - Grb2
    - Rapsyn at NMJs
    - Caveolina-3: Binding at same domain that interagisce con distrofina
    - ? Indirette association con integrins
  - Altre tessuti: Utrophin; Distrofina (Dp116 e Dp71); DRP2
- Obiettivo per fosforilazione by proteina kinases
  - Tirosina fosforilazione della WW Legante motivi (PPxY) at terminale C regioni of Distroglicano β
  - fosforilazione regulates β-Dystroglycan interazioni con utrophin
  - May serve regolatore signalling role: adesione dipendenti

HEPARAN SULFATE PROTEOGLYCANS (HSPG)

Integral memebrane

Syndecan-simili intercalated proteoglycans (SLIPS)
- Proprietà
  - Cysteine-libero
  - Tipo I membrane proteine
  - Sequence similarities
    - Ectodomain: Glycanation segnali sequenze; Junction con transmembranali domain
    - Membrane spanning
    - Citoplasmica
  - Soluble in Triton X-100
- Proteins
  - Syndecan : Cellule epiteliali
  - Fibroglycan : Fibroblasts e Cellule endoteliali
  - Sindecan N (Syndecan-3): : Fetal encefalo, heart, cellule di Schwann
  - Ryudocan (Amphiglycan) : Ubiquitous

"Amateur": Exist in glicosilate e non-glicosilate forms

Betaglycan : Auxiliary recettore per TGF-β
CD44E : splice variant of CD44

Membrane linkage by glycosyl fosfatidilinositolo (GPI)

Synthesized con carbossilico-terminal idrofobici segnali peptide
- Ancorati proteina to reticolo endoplasmatico
Sequence then cleaved on luminal ER superficie
Nuove carbossilico terminal links to GPI
Proteins
- Glypicans
  - Glypican 1
  - Glypican 2 : Immature neurons
  - Glypican 3 : Polmone, fegato, Kidney; Simpson-Golabi-Behmel Sindrome
  - Glypican 4
  - Glypican 5 : Brain
- Glypican-correlate integral membrane HSPG (GRIPS)

Membrana basale

Perlecan (HSPG2) : Schwartz-Jampel Sindrome
Agrin

Malattie

Hereditary
- Proteoglycan-4 : Artropatia-campodattilia sindrome
- Xylosylprotein 4-beta-galactosyltransferase, polipeptidiche 7 (B4GALT7) : Ehlers-Danlos sindrome, Progeroid forma
- Nyctalopin : Night blindness, congenital stationary, Tipo 1
- Carboidrati sulfotransferase 6 : Macular dystrophy, corneal, 1
- Glypican 3 : Simpson-Golabi-Behmel sindrome, tipo 1
- Keratocan : Cornea plana 2
Immune
- Heparan solfato anticorpi: Guillain-Barré sindrome

Collegamenti esterni: Interazione con of angiogenic growth factors con Eparina/HS

LEUCINE-RICH REPEAT (LRR) PROTEINS

General caratteristiche

Proteoglycan o glicoproteina nella matrice extracellulare del Cartilage, bone, muscolare
Structure: Contiene 10 a 38 adiacente LRR regioni
- LRR regioni: 20 a 29 amino acidi con asparagine e leucine in conservate positions
- Flanked by disulphide-bonded domini
- Motifs entro the LRR regioni per Glicosilazione collegata a N
- Funzione: molecolare recognition processes
Bind TGF-β, collagens e altre matrice molecules
Knockout mice: anormale collagen fibrillogenesis

Small leucine ricchi di proteoglycan (SLRP) subfamily

General
- Contiene cysteine-ricchi di clusters: Flank LRR; Form legame disolfuros
- Dimensione: Proteina core 40 kD
- La maggior parte sono extracellulare: Eccezione è nyctalopin
- La maggior parte sono proteoglycans: Eccezione è asporin
- Localizzazione: Spesso ubiquitarie
Class I SLRPs
- General caratteristiche
  - Secreted con propeptide that può essere cleaved by BMP-1
  - Contiene 10 a 12 LRRs
  - terminale N cysteine sequenze: CX₃CXCX₆C
  - Encoded by 8 esoni
- Decorin ;
  - Contains Chondroitin o Dermatan solfato catene
  - Localizzazione: Skeletal muscolare
  - Malattie: Immune Miopatie
    - Miopatia con IgM Legante to Decorin
    - Miopatia con deficiente Chondroitin solfato C
- Biglycan ; :
  - Contains Chondroitin o Dermatan solfato catene
  - Lega to numerosi proteine in skeletal muscolare
- Asporin/PLAP
Class II SLRPs
- General caratteristiche
  - Contiene 10 LRRs
  - Polylactosamine o Keratan solfato catene in LRR regioni
  - terminale N cysteine sequenze: CX₃CXCX₉C
  - Encoded by 3 esoni
- Fibromodulin ; : Contains Keratan solfato
- Lumican ; :
  - Contains Keratan solfato (Adulti forma solo glicoproteina)
  - Localizzazione: Heat e Skeletal muscolare
- Keratocan
- Osteoadherin/Osteomodulin
- Matrice proteina PRELP ; : No Polylactosamine o Keratan solfato catene
Class III SLRPs
- General caratteristiche
  - Contiene 6 LRRs
  - Sulfated tirosina residues nel terminale N fine
  - terminale N cysteine sequenze: CX₂CXCX₆C
  - Encoded by 7 esoni
  - La maggior parte tissue specifico
- Epiphycan
- Mimecan/Osteoglycin
- Opticin/Oculoglycan
Altre SLRPs: 11 LRRs; 3 esoni
- Chondroadherin (CHAD) ; : Media chondrocyte-matrice interazioni
- Nyctalopin

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1. Current Opinion in Neurobiology 1997;7:379-384, Muscle Nerve 2002;25:4-16
2. Muscle Nerve 2001;24:1575-1594
3. Nature 2002;418:417-422
4. Hum Molec Genet 2002;11:2147-2154
5. J Biol Chem 2003;278:12601-12604.
6. Nature Neurosci 2003;July
7. Circ Res. 2004;94:1023-1031
8. J Neuropathol Exp Neurol 2005;64:350–361
9. Muscle Nerve 2005: Online June

12/13/2006

COMPLESSI DI PROTEINE ASSOCIATE alla MEMBRANA nelle FIBRE dei MUSCOLI SCHELETRICI e nel TESSUTO CONNETTIVO

Extragiunzionali muscolare membrane: Associata proteins2

Neuromuscolare Junction: Associata proteins1