Myasthenia Gravis: Associated disorders

[images/b_ita_fonama.html]

Home, Cerca, Indice alfabetico, Collegamenti, Patologia, Molecole, Sindromi, Muscoli,

Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

File tradotto parzialmente. RICHIESTA DI TRADUZIONE a Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

Miastenia grave: Altre associazioni

HLA associazioni
Altre anticorpi
Gravidanza
Anticorpi striatonici
malattie sistemiche
Timo
Cambiamenti dimensionali
Timoma

Timoma in paziente con Miastenia grave
Gabbia toracica X-ray: Right anteriori mediastinal mass

Timoma

Timoma: General
- Definizione: Neoplasm of epithelial cellule of thymus
- Localizzazione
  - Anteriori Mediastino: 90%
  - più comunemente anteriori mediastinal mass in adulti (20% a 50%)
- Età
  - più comunemente in 4a to 6th decadi
  - Insolita nei bambini
- Maschi = Femmine
- Prognostic caratteristiche
  - Invasive (35%): Poorer prognosis
  - Non-Invasive (Encapsulated; 65%): Migliore prognosis
  - Thymic carcinoma: Scarsa prognosis
- Trattamento
  - Stage 1 (Encapsulated): Tumore resection
  - Stage 2 (Macroscopic invasion nella capsule, fat o pleura): Tumore resection, then Irradiation
  - Stage 3 (Macroscopic invasion nella neighboring organs)
    - Neoadjuvant Chemotherapy; Tumore resection; Irradiation; Consolidation Chemotherapy
Timoma: Associata Paraneoplastic sindromi
- Neuromuscolare
  - Myasthenia gravis: 30% of Thymomas; AChR nicotinica anticorpi (100%)
  - Sindrome di Isacco: Controllati dal voltaggio K⁺ channel anticorpi
  - Increspature muscolare sindrome: Skeletal muscolare anticorpi
  - Granulomatous myositis
  - Autonomic neuropatia: Ganglionic AChR anticorpi
  - Inflammatory miopatia: Skeletal muscolare Ca⁺⁺ rilascio channel (Ryanodyne recettore) anticorpi
- CNS
  - Cerebellare: CV2 sindromi
  - Corea fibrillare di Morvan
  - Collapsin risposta-mediator proteina-5 (CRMP-5) sindromi
  - encefalopatia
  - Hearing perdita
- Ematologici
  - Pure red cellule aplasia: 5% a 8% of Thymomas
  - Hypogammaglobulinemia: Acquisita; 5% of Thymomas
- Cute
  - Alopecia/Vitiligine
  - Pemphigus
- GI: Pseudo-ostruzione
  - Antibody vs. 66 kDa rat encefalo antigen (CV2)
  - Rx pyridostigmine
- Endocrine
  - Hypercalcemia
  - Cushing sindrome
Timoma: Altre associati autoantibodies⁹
- Glutamic acid Decarbossilasi: 22%; più alto con associati neurological sindromi
- Striational
- Hu (Antineuronal nuclear antibody-tipo 1 (ANNA-1))
Timoma tipi: Lymphoepithelial
- Noninvasive timoma
  - Almost tutti sono > 25 anni old
  - più comunemente: 5th to 6th decade
  - Calcificazione in 5-20%
- Invasive timoma
  - Metastasis to pleura e lungs (6%); raramente extrathoracic
Thymic tumors e MG
- Frequenza
  - Timoma
    - 7% a 15% of MG pazienti
    - Maggiormente in MG pazienti > 30 anni
  - MG: Frequenza varies con timoma tipo
    - Thymomas + MG: Solitamente composed of cortical cellule
    - Altre thymomas: Mixed Modello; Più undifferentiated malignancy
  - Tumore tipo relations
    
    Tumore Diffusione MG
    frequenza
    
    Corticale ++ +++
    
    Well differenziate +++ +++
    
    Medullary - +
    
    Mixed - ++
    
    Undifferentiated +++ -
- Anti-AChR antibody (Binding) association
  - Pazienti con MG e timoma: Frequenza = 95% a 100%
  - Timoma senza clinical MG
    - Altre associati neurological malattie: 50%
    - No associati neurologic malattie: 30%
- Muscle patologia: Increased frequenza of lymphorrhages
Clinica work-up
- Computed tomography scan della thorax
  - Should be performato to look per timoma in MG pazienti aged 20 e above
- MRI examinations della gabbia toracica: Più expensive e non chiaramente superior
Therapeutic implications
- Removal of timoma devono be through trans-sternal approach
- MG Può diventare più difficile to manage when timoma removed

Tumore	Diffusione	MG frequenza
Corticale	++	+++
Well differenziate	+++	+++
Medullary	-	+
Mixed	-	++
Undifferentiated	+++	-

Timoma (Anteriori mediastinal mass) in paziente con Miastenia grave

Thymic dimensione alterazioni

Timoma
Iperplasia of thymus
- Frequenza generale: si ha in 60% a 80% of MG pazienti
- Positive associazioni
  - giovanier età gruppi (< 40 anni)
  - Femmine > maschi 4:1
  - HLA associazioni
    - B8
    - DR3
  - Anticorpi anti AChR: Titolo alto
  - Chromosomal linkage: MYAS1; 6p21.3 ¹¹
    - Haplotype 8.1: La più alta association con 2 copie della aplotipo.
    - Locus quindi associati con incremento in titolo of anticorpi anti-AChRi
    - Locus è vicino class III e prossimale class I
    - Neighboring locus in cis Può repress the effetti of MYAS1 locus
    - Altre locus associati con MG: Class II gene allele, DQA1*0101, interActinag con polymorphism of CHRNA1
- Negative associazioni
  - HLA DR7
  - MuSK anticorpi
  - Anti-titin anticorpi
- Pathology
  - Corticomedullary junction e medulla con germinal centers
  - B-lymphocytes: Increased frequenza; Attivate
  - T-lymphocytes
    - Increased frequenza: CD4+/CD8- e CD4-/CD8+
    - Ridotta frequenza: CD4+/CD8+
    - Increased AChR responsive cellule
- Therapeutic implication
  - Thymectomy Può promote lunghezza-term clinical aumento of MG in pazienti sotto 50 - 55
- Altre immune malattie con thymus hyperplasia
  - Sjögren sindrome: Più comune con¹⁰
    - Malattia durata ≤ 5 anni
    - Anti-Scl70 anticorpi
Atrophy of thymus: 20%
- Solitamente > 50 anni
- Therapeutic implication
  - Thymectomy meno comunemente performato dopo 50 a 55 anni
Normale thymus dimensione: Eterozigote gruppo
- Anti-titin anticorpi presenti in serico
  - HLA DR7: Increased frequenza
  - HLA DR3: Diminuisce frequenza
  - Anticorpi anti AChR: Moderate titolo
- No anti-titin anticorpi
  - HLA DR3: Increased frequenza

Anti-striazionale anticorpi

MG - adulti-insorgenza
- Età correlate
  - Tutti MG pazienti: 30%
  - < 20 anni: Rare; Associazione con graft-versus-host malattie
  - > 60 anni: 55%
- Frequenza of striational anticorpi in timoma
  - + MG: 75%
  - + MG + Altre Neurologico sindrome: 87%
  - + Altre Neurologico sindrome, No MG: 29%
  - No MG o neurological sindrome: 21%
- MG caratteristiche
  - Maggiore debolezza
  - Miopatico alterazioni on EMG
Progressive rise in titolo: May indicate timoma recurrence
Altre malattie
- Autoimmune fegato malattie
Obiettivo antigens: Varia
- Titin : Antibodies⁴
  - Epitope: Main immunogenic regioni (MGT-30 peptide)
  - comune
    - MG pazienti + Timoma
      - Frequenza: 68% a 100%; Più comune con MG insorgenza > 50 anni
      - più comunemente con epithelial-predominante timoma
    - MG senza timoma: Età > 60 anni, Up to 90%; HLA-DR7
  - specificità
    - La più alta per timoma in pazienti < 50 anni
    - più alto than CT examination
  - Titers
    - Correlate con gravità of MG
    - Ridotta dopo thymectomy
  - Insolita
    - MG pazienti 40 a 60 anni senza timoma
    - No anticorpi anti-AChRi
    - Timo hyperplasia
    - Altre autoimmune malattie
  - Malattia controlli: Lievemente elevata titolo può aversi
  - Healthy controlli: Rare (0.4%)
- Ryanodine recettore antibodies⁸
  - Associata con timoma
    - Frequenza in MG + timoma: 80% a 90%
    - MG senza timoma: Rare; < 10%
    - MG + Miositi
  - Antigenic epitopes più comune at
    - Terminale C (AA 5019-5038)
    - Terminale C transmembranali (AA 4997-5017) regioni
  - Avviene in pazienti con più gravi MG sintomi
- Actinina

Miastenia grave: Altre anticorpi

Anti-nuclear anticorpi: 20% a 40%; ? più comune in MG pazienti con timoma.
Anti-tiroide (microsomal e thyroglobulin; 15% a 40%) e anti-parietal cellule (10% a 20%)
- Non chiaramente associati con timoma
- Più comune in oculare MG
Smooth muscolare: 5% a 10%
Rheumatoid fattore: 10% a 40%
Coomb's: 10%
Anti-lymphocyte: 40% a 80%
Anti-piastrine: 5% a 50%
Interferon α⁴
- MG + Timoma: 74%; Increased levels con timoma recurrence
- Tarda insorgenza MG senza timoma: 33%
- Early insorgenza MG: 0%
IL12⁴
- MG + Timoma: 47%%; Increased levels con timoma recurrence
- Tarda insorgenza MG senza timoma: 8%
- Early insorgenza MG: 2%

Miastenia grave e malattie sistemiche

Tiroide: Malattie in ~ 15% of MG pazienti
- Hyperthyroidism più comune than ipotiroidismo
- Entrambi può esacerbare MG
- Tiroide esaminazione: Always indicated in MG workup
Altre autoimmune malattie: Increased incidenza
- Rheumatoid arthritis
- Lupus erythematosus
- Polymyositis
- Anemia perniciosa
- Laboratorio screening: As indicated by segni in individual pazienti
Bone marow transplantation: Graft-vs. Host malattie (GVHD)
- Prior storia di cGVHD
- Insorgenza of MG: Associata cnella sospensione of immunosuppressive farmaci
- Anticorpi anti AChR: Presente
- OX40⁺CD4⁺ T cellule: Increased
- Trattamento: Prednisone; Immunosuppression⁶
Infezioni: Exacerbate MG
Farmaci trattamento: Numerosi medicazioni Può exacerbate MG
- Con antibiotics
  - Use come indicated per specifico infezioni
  - Monitor closely
  - Cambiamenti se l'aumento debolezza
Gravidanza e MG³
- Breve tempo
  - Decorso of MG durante pregnancy: Unpredictable; 20% Worse, 20% Miglioramento, 60% No alterazioni
  - Esacerbazioni il più comune in 1st trimestre e 1st post-partum mese
  - Non correlazione fra gravità of MG prima pregnancy e course durante pregnancy
- Lunga term: Nessun effetto on MG prognosis
- Effetto of pregnancy on bambini
  - Associata con: Neonatal MG; Ricorrente Congenital Arthrogryposis
  - No incremento in spontanea abortion
  - ? Più perinatal morti con fetal anomalie
- Trattamento
  - Safe: Anticholinesterase; Corticosteroidi; Cambio del plasma; Esseri umani immune globulin
  - Minor risk (Use con caution): azatiopirina ha no chiara teratogenicity;
  - Alcune risk (Use con caution)
    - Ciclosporina A: Associata con più spontanea abortions e preteerm deliveries
  - Il maggiore rischio: Metrotessato devono probabilmente non be usati durante pregnancy
- Mammella alimentazione: Trattamento
  - Safe
    - Anticholinesterase: Alte dosi Possono produrre gastrointestinal malattie in neonate
    - Corticosteroidi; Cambio del plasma; Imunoglobulin
  - Non safe: Immunosuppressants Possono produrre immunosuppression in neonate

Acquisita MG: Genetic Associations^1,
2

Familiare recurrence risk

Frequenza in relatives of pazienti: 0.4 a 4%
- Prevalenza in Caucasici senza family history: 1/10⁴
Pattern di ereditarietà: Complessi

Acetilcolina recettore

AChR α subunit: HB*14
- Dinucleotide CA-ripetute
- Located in 1st intron del gene
- Presente in ~ 20% of antibody + MG pazienti
Forteer association when HLA: DQA1*0101 e#177; DQA1*0501

HLA: Miastenia grave associations⁷

General: HLA-DR3 B8 A1 extended ancestral aplotipo
- Associata con MG subtype
  - Early insorgenza (Giovani adulti)
  - Presentazione con thymus hyperplasia
- Stessa aplotipo associati con altre human autoimmune malattie
  - Lupus sistemico eritematoso
  - Celiac malattie
  - Diabetes, tipo I
  - Autoimmune thyroiditis
- ? Mechanism: Non antigen-specifico immune dysregulation
HLA class I alleles
- B8: Associazione in Blacks
- Bw46: Associazione in cinesi
- A1
DR: Class II
- DR3: + MG association⁵
  - Femmine predominanza (80%)
  - Early insorgenza: < 40 anni
  - iperplasia timica
  - Anticorpi anti AChR: Intermediate o alto titolo
- DR7
  - Anti-Titin anticorpi
  - Tarda insorgenza età
  - Negative association: iperplasia timica; Timoma
- DR9
  - iperplasia timica + MG
  - Geografia: Japan e China
  - Lieve MG: Oculare sintomi
- DR16: MG + iperplasia timica
- DR52a (DRB3*0101)
  - Restricting class allele per T-cellule recognition of e-AChR epitope (amino acidi 201-219)
- No DR association: Timoma
DQ: Class II
- DQA1 Domain 1: - Tutti MG
- DQB1 Domain 2: - Early insorgenza; iperplasia timica
- DQB1 Domain 3: + Tutti MG
- DQB1: posizione 57 amino acidi
  - Alanine
    - +: Early insorgenza MG
  - Valine
    - -: Early insorgenza MG e iperplasia timica
    - +: Timoma
  - Asparagine e Serine: No MG associazioni
  - Aspartate: Protective effetto against insulina-dipendenti diabete mellito (IDDM)
- Collegamento esterno: DQ
Altre HLA-collegati geni associati con MG
- Complement C4
- TNFα
- MYAS1 locus: Telomeric to class II gene regioni

Tumore necrosis factors α e β

Titin antibody: Homozygous per TNFA*T1 e TNFB*2 alleles
Early-insorgenza MG e No titin anticorpi: TNFA*T2 e TNFB*1 alleles

HLA molecules

Prodotte of geni dal major histocompatibility complesso (MHC): Cromosoma 6
MHC class I molecules
- Presente on tutti nucleated cellule
- HLA-A , B , C
MHC class II molecules
- Presente on mononuclear cellule
- HLA-DN , DP , DQ , DR

HLA malattie associazioni
HLA-B27	Reiter's Spondillite anchilosante
HLA-DR4	Rheumatoid arthritis Sjögren's sindrome Giganti Cell Arteritis Lyme arthritis
HLA-DR3	SLE Dermatomiosite CREST
HLA-B8	Miastenia grave Grave's malattie Cronica attiva hepatitis
HLA-A3	Multiple sclerosis Hemochromatosis

Ritorna a: Myasthenia

References
1. J Neuroimmunol 1996;65:125-131
2. J Autoimmunity 1997;10:407-413
3. Neurology 1999;52:447-452
4. Neurology 2001;57:1579-1582, Neurology 2002;59:92–98
5. Neurology 2001;57:1555-1560
6. Eur J Haematol 2002;69:318–320
7. J Autoimmunity 2003;21:105–110
8. Neurology 2004;62:1894–1896, Arch Neurol 2000;57:527-531
9. Clin Cancro Res 2004;10:7270–7275
10. Rheumatology (Oxford) 2005; Sep 27
11. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:15464-15469

9/30/2005