Immunosuppression

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

File tradotto parzialmente. RICHIESTA DI TRADUZIONE a Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

TERAPIE IMMUNOMODULANTI per le MALATTIE NEUROMUSCOLARI

Overview
Medications
Strategie di trattamento

azatiopirina
Corticosteroidi
Ciclofosfamide
Ciclosporina A
Intravenose immunoglobulina
Metrotessato
Mycophenolate mofetil
Plasma lo scambio
Rituxan

VISTA GENERALE

NOTA: La maggior parte trattamento strategies elencate here sono basate on anecdotal evidenza e personal experience.
GENERAL PRINCIPLES
- Choosing e usando a medicazione: Consider Benefit:Risk rapporto
- Farmaci dosing
- Use objective measures del farmaco efficacy
  - Quantitative forza esaminazione
  - Funzionale esaminazione
specifico MEDICATIONS
- Corticosteroidi (Prednisone o Solumedrol) sono usati per lunghezza-term immunosuppression e relativamente insorgenza rapida of beneficio (Mesi). Effetti collaterali sono comune.
- Ciclosporina A è un alternative to Prednisone per lunghezza-term immunosuppression e relativamente insorgenza rapida of beneficio (Mesi). In dosi usati per malattie neuromuscolari effetti collaterali sono non comune.
- azatiopirina provides lunghezza-term immunosuppression con relativamente pochi effetti collaterali. It può essere utile to reduce necessaria dosi of corticosteroidi. Comunque, there può essere a lunghezza latenza prima beneficio iniziano, e alcuni pazienti do non improve at tutti.
- Metrotessato possono avere a relativamente insorgenza rapida of beneficio (Mesi). It possono essere utile when corticosteroidi o Ciclosporina A sono inEfficace o contraindicated. Con routine monitoring, serious effetti collaterali sono uncommon.
- Ciclofosfamide è utile in immune malattie con life threatening caratteristiche e in B-cellule mediata malattie that risponde to pochi altre treatments. As it ha serious effetti collaterali, cyclophosphamide devono be considerate a trattamento of last resort.
- Plasma lo scambio (PE) e human immune globulin (IVIg) sono usati per insorgenza rapida, beneficio a breve termine when pazienti have life-threatening segni such come respiratorie Insufficienza, dysphagia, o gravi debolezza. Essi sono the solo treatments shown to be of beneficio in Guillain-Barré sindrome. PE e IVIg sono expensive ma sono occasionalmente usati per chronic terapia when altre treatments have failed.
- Rituximab può essere utile in neuropathies con associati serico IgM autoantibodies. Over the brevi term Rituxan appears che hanno pochi effetti collaterali.
- Mycophenolate mofetil può essere usati per lunghezza term immunosuppression come primaria agent o to spare tossicità dovuta a altre medicazioni.

CHRONIC IMMUNE-MEDIATED MALATTIE NEUROMUSCOLARI
General Trattamento Strategies: Based on diagnostic esame Risultano

caratteristiche of Diagnostic Esami			Malattia Esempi	Trattamenti Comunemente efficace
Conduzione nervosa	conduzione Block		MMN CIDP	IVIg
EMG	Thoracic paraspinosi denervazione		Motor neuropatia	Nessuno
Anticorpi	IgM monoclonal	Obiettivo antigen: Carboidrati Antibody location: serico	MMN MAG neuropatia Sulfatide neuropatia GALOP sindrome	Ciclofosfamide ? Rituxan NOT corticosteroidi
	IgG polyclonal	Obiettivo antigen: Membrane proteina Antibody location: serico	Myasthenia gravis Lambert-Eaton Neuromiotonia ? CIDP	Corticosteroidi Immunomodulation T-cellule immunosuppression Cambio del plasma ? Intravenose immunoglobulina
		Obiettivo antigen: Intracellulare proteina Antibody location: serico + CSF	Anti-Hu ganglionopatia	Nessuno
		Obiettivo antigen: Carboidrati Antibody location: serico	Acute motor neuropatia Miller-Fisher	IVIg
	IgG monoclonal	Obiettivo antigen: Sconosciuta Antibody location: serico	POEMS	Uncertain

specifico MEDICATIONS

Corticosteroidi

Prednisone

Indications
- Significant disabilità due alla malattia sintomi
- Efficace lunghezza term immunosuppression
- Relatively rapida effetto desired
- Malattia caratteristiche mediata by infiammazione o T-cellule
- specifico malattie neuromuscolari
  - Muscle
    - Miopatie infiammatorie: Alcune
    - Muscolare dystrophy: Duchenne; ? LGMD 2D
  - Neuromuscolare junction
    - Myasthenia gravis
    - Lambert-Eaton myasthenic sindrome
  - Nerve
    - Cronica immune demielinizzanti polyneuropathy (CIDP)
    - Vasculitis e Vasculopathies

Solita dosi: Start ad alto dose then taper

Solumedrol: 1 gram iv al giorno per 3 a 5 giorni
Prednisone: Solitamente inizia at
50 mg to 100 mg per giorno (1 mg/kg/giorno): Singola al giorno dose nel morning
- Eccezione: Myasthenia gravis
  - Start at lower dose: 10 mg qd
  - Then gradually incremento fino a 50 mg qd
  - Con respiratorie o bulbar sintomi: Pretreat con plasma lo scambio

Manutenzione

Glucocorticoid
Effetti collaterali

Cushingoid caratteristiche
Peso gain
Bone
Avascular necrosis
Osteoporosi
Miopatia
Myosin-perdita
Tipo II atrophy
Diabetes
Cute: Acne; Smagliature
Hypertension
Psychosis e Mood alterazioni
Pseudotumor cerebri
Glaucoma
Infezioni

Solumedrol (Methylprednisolone)
- Start at 1 gm/settimana iv per 1 mese
- Then 1 gm ogni 2 settimane per 2 mesi
- Taper ulteriori by l'aumento time fra dosi
Prednisone
- Start taper dopo: 3 a 6 mesi; o clinical aumento iniziano
- Taper slowly by 5 mg ogni 2 a 6 settimane
Risk of recurrent sintomi con taper: Varies con malattie tipo
- Myasthenia gravis: > 90% recurrence se steroids stopped senza altre Rx
- Inflammatory miopatia: ~ 50% recurrence risk
- CIDP: Relapse più comune
  - Decorso della malattia > 1 anno
  - Adulti > Bambini

Monitor: Peso; Blood pressione; Blood glucosio e elettroliti; Oculare exam
Advantages of corticosteroid terapia
- Corta insorgenza di azione (1 a 3 mesi)
- Efficace in majority of pazienti con specifico malattie indications
- Can be usati in pregnancy
- Inexpensive
Disadvantages of corticosteroid terapia
- Transient iniziale gravi esacerbazione, solitamente dopo 1 a 3 settimane (2% a 5%)
- Molte lunghezza-term effetti collaterali: Poche con intermittent solumedrol
Farmaci combinazioni: Corticosteroidi +
- azatiopirina: Steroid sparing
- Ciclofosfamide: addizionali efficacy, ma Alte tossicità
- Medications per prevenire osteoporosis

azatiopirina (Imuran)

azatiopirina

Indications
- Lunga-term immunosuppression when insorgenza rapida è non necessaria
- Steroid sparing desired
- Minimize effetti collaterali
- Malattia caratteristiche mediata by infiammazione o T-cellule
- specifico malattie neuromuscolari
  - Myasthenia gravis
  - Miopatie infiammatorie: Alcune; For steroid sparing effetto
  - ? Cronica immune demielinizzanti polyneuropathy (CIDP)
Solita dosi
Initial: 2.5 a 3 mg/kg qd
- Manutenzione: 1.5 a 2.5 mg/kg qd
Monitor
- Pretreatment: Thiopurine methotransferase (TMPT)
- Cronica: Hematocrit, WBC e platelets; fegato function
Advantages
- Pochi subjective effetti collaterali
Disadvantages
- Serious effetti collaterali
  - Flu-simili reaction: 20% a 30% of pazienti; azatiopirina cannot be restarted
  - Ematologici
    - Ridotta RBC, WBC, Piastrine: Megaloblastic anemia; Cytopenia
    - Dose correlate o idiosyncratic
  - GI: Disfunzione epatica; Pancreatitis
  - Teratogenicity
  - Rischio aumentato of malignancy
    - Lymphoproliferative malattie: Up to 60x risk in transplant pazienti
    - Altre: Cervical atypia; Cute cancers, includono aggressive squamous cellule carcinomas
    - Non dimostrato in neuromuscolare autoimmune malattie pazienti
- Lunga insorgenza di azione (6 to 24 mesi)
- Moderate to alto cost
Farmaci combinazioni: azatiopirina +
- Corticosteroidi: For steroid sparing effetto
Farmaci meccanismi: T-cellule apoptosis¹
- Mediata by of Rac1 attivazione: Binding of azathioprine-generato 6-thioguanine trifosfato to Rac1 instead of GTP
- Attivazione of Rac1 bersglio geni (MEK, NF-κB, bcl-x_L): Suppressed by azathioprine
- Richiede costimolazione con CD28
- Generale: Converts costimulatory segnali to mitocondriale pathway of apoptosis

Ciclosporina A

Ciclosporina A

Indications
- Functionally significante disabilità
- Lunga-term immunosuppression
- specialmente when prednisone cannot be usati o è inEfficace
- When relativamente rapida risposta (Mesi) è desired
- Malattia caratteristiche mediata by T-cellule
- specifico malattie neuromuscolari
  - Myasthenia gravis
  - Cronica immune demielinizzanti polyneuropathy (CIDP)
  - ? Alcune infiammatori Miopatie
Solita dosi
Initial: 2.0 a 2.5 mg/kg bid
Lunga term Manutenzione: Lowest efficace dose
- Livelli serici
  - 50 a 150 ng/ml
  - Spesso efficace al di sotto "therapeutic Gamma"
Monitor
- Renale function
- Blood pressione
- Blood livelli: Draw exactly 12 ore dopo previous dose
Advantages
- Corta insorgenza di azione (1 a 3 mesi)
- Pochi effetti collaterali at basso dosi
Disadvantages
- Serious effetti collaterali: La maggior parte sono dose correlate
  - Nephrotoxicity
  - ?Rischio aumentato of malignancy
  - Teratogenic
- Molte farmaco interazioni
  - specialmente avoid: NSAIDs; Anfotericina B e nefrotossiche farmaci
- Alte cost
- Needs Livelli serici monitoring
  - Trough levels: Obtain 12 ore dopo last dose
Mechanism di azione
- via Calcineurin
  - Normalmente attivata by stimolazione of T-cellule recettore-associati CD3 complesso
  - Inhibited by Ciclosporina e Tacrolimo
- Final pathway: Ridotta sintesi of NFAT e IL-2

Metrotessato

Metrotessato

Indications
- Functionally significante disabilità
- Lunga-term immunosuppression
- specialmente when prednisone cannot be usati o è inEfficace
- When relativamente rapida risposta (Mesi) è desired
- Malattia caratteristiche mediata by T-cellule
- specifico malattie neuromuscolari
  - Miopatie infiammatorie
  - Cronica immune demielinizzanti polyneuropathy (CIDP)
  - Myasthenia gravis
  - Vasculitis: Adjunctive terapia con prednisone
Solita dosi
7.5 mg to 25 mg come singolo, o 2 divided dosi, 1 giorno each settimana
- Lunga term: Continue per > 1 a 2 anni dopo remission
- Increased efficacy nella prima rheumatoid arthritis con concorrenti Doxycycline (20 mg twice al giorno) treatment³
  - possibilmente correlate to anti-metalloproteinase (MMP-1, MMP-8 e MMP-11) effetti of doxycycline
Monitor
- CBC
- fegato function
- Renale function: Farmaci è excreted via kidneys
- Gabbia toracica X-ray: Before trattamento e yEarly
Advantages
- Corta insorgenza di azione (1 a 3 mesi)
- Pochi effetti collaterali at basso dosi
Disadvantages:
- Serious effetti collaterali: Insolita in NM malattie Rx
  - Gastrointestinal intolleranza
    - Nausea
    - Stomatitis
    - Diarrea
    - Hepatotoxicity
      - Fibrosis
      - elevata fegato enzimi (AST)
    - Più comune con
      - Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutazione (C677T)
      - Più lunghe farmaco use
      - Administration of folic acid
  - Pneumonitis
    - Interstitial fibrosi
    - Sintomi: Cough; Dispnea
    - Più comune con concorrenti Gold, Penicillamine, Infliximab o Sulfasalazine
    - Monitor gabbia toracica x-ray yEarly
  - Bone marrow soppressione
  - CNS
    - Sintomi: Cefalea; Letargia
    - Più comune con
      - giovanier pazienti
      - DMARD administration: Sulfasalazine; Hydroxychloroquine; Leflunomide
  - Teratogenicity
  - Genotypes (Polimorfismi) of folate-dipendenti enzimi associati con presence e tipi of toxicity²
    - Centrali nervous sistema: MTHFR (677TT); Serine hydroxymethyltransferase (SHMT1; 1420CC)
    - Gastrointestinal: Amino imidazole ribonucleotide transformylase (ATIC; 347GG)
    - Alopecia: Thymidylate sintasi (TSER*2/*2 (2 28-bp ripetizioni in promotore)); SHMT1 1420CC
    - Più di uno polymorphism: Risk of effetti collaterali più alta della con singolo polymorphism
- Interazione con farmaci: Molte
  - specialmente avoid: NSAIDs
  - Farmaci displacing methotrexate dal plasma proteine
    - Chloramphenicol, Sulfonylureas, Fentoina, Salicylates, Sulfonamides, Tetracyclines
  - Farmaci causing renal deterioramento: Anfotericina B, Aminoglycosides, cis-platin
- Alte cost

Ciclofosfamide

Ciclofosfamide

Indications
- Functionally gravi disabilità
- Lunga-term immunosuppression con insufficiente of altre immunomodulating treatments
- When relativamente rapida risposta (Mesi) è desired
- Malattia caratteristiche associati con serico IgM autoantibodies
- specifico malattie neuromuscolari
  - Demyelinating neuropathies con IgM anticorpi: Use IV cyclophosphamide + Plasma lo scambio
    - Multifocale motor neuropatia
    - Neuropatia con anti-MAG anticorpi
  - Vasculitis: Adjunctive terapia con corticosteroidi
  - Altre refractory immune malattie con poor prognosis
Solita dosi: Intravenose preferred; Spesso preceded by plasma lo scambio
- Intravenose: 1 gram/M² monthly x 6
Orale: 2.0 a 2.5 mg/kg/giorno; Singola dose each morning
Monitor
- CBC; Piastrine
- Urine
- Total farmaco dose: Lifetime > 75 gm fortemente associati con aumentato risk of neoplasm
- Titers of autoantibodies (IgM vs. MAG o gangliosidi GM1)
Advantages
- Corta insorgenza di azione (1 a 6 mesi)
- Possono essere efficace when altre immunosuppressive medicazioni sono non
Disadvantages:
- Effetti collaterali
  - Gastrointestinal intolleranza: Nausea/Vomito
  - Bone marrow soppressione
  - Neoplasia: Lymphoma; Myeloproliferative; Vescica
  - Cystitis: Hemorrhagic
  - Infertility
  - Teratogenicity
  - Alopecia
- Interazione con farmaci
  - Prolungata NMJ bloccanti by succinylcholine
  - Tossicità aumentato dal Cocaina
  - Farmaci altering hepatic metabolismo o cytochrome P-450

Mycophenolate mofetil (CellCept)

Indications
- Sistemico immune malattie
- Lunga-term immunotherapy
- Replacement per più tossici farmaci: Corticosteroidi; Ciclofosfamide
Solita dosi
- 2000 a 3000 mg/giorno in due o tre divided dosi
- serico levels unpredictable: Può variare fino a 10-fold in individuals on same al giorno dose
- Insufficienza renale: Ridotta dosaggio to avoid tossicità
- più alto dosi può essere richiede in African Americans
Monitor
- CBC: Every uno (inizialmente) to 8 settimane (con stable dose)
Advantages
- Meno tossicità than azathioprine, cyclophosphamide o corticosteroidi
- Possono essere più efficace than azathioprine
Disadvantages
- Relativley lenta insorgenza di azione
- Alte cost
- Possible aumentato risk of infezioni
Farmaci meccanismi
- Inibitore of ionosine monophosphate deidrogenasi (IMPDH)
  - Blocca tipo II isoforma in attivata lymphocytes
  - Inibisce de novo purine sintesi
- Inibisce: T- e B-lymphocyte proliferazione; Mixed lymphocyte reaction
- Induces apoptosis of attivata T- lymphocytes
  - Eliminates clones delle cellule responding to antigenic stimolazione
- Preferenzialmente suppresses primaria versus secondary antibody risposta
- Suppresses espressione of vascolare adesione molecules: Reduces lymphocyte trafficking nella inflamed tessuti
- Suppresses induzione of inducible forma of nitric oxide synthetase

Cambio del plasma

Indications
- Acutely ill pazienti
  - specialmente con respiratorie o bulbar coinvolgimento
  - Non solitamente per lunghezza-term trattamento
- ? Potentiation of intravenoso cyclophosphamide Rx
- specifico malattie neuromuscolari
Dose
- Sole terapia: 5 exchanges over 8 to 10 giorni
- Preceding cyclophosphamide: 2 exchanges on consecutive giorni
Advantages
- Molto brevi insorgenza di azione (3 a 10 giorni)
- Pochi lunghezza term effetti collaterali
Disadvantages
- Richiede specializzati equipment e personnel
- Complicazioni più frequenti in anziano
- Alte cost
- Benefit solo brevi-term (settimane)
- Più effetti collaterali than human immune globulin

Esseri umani Immune Globulin

Possible meccanismi di azione
- serico complement levels: Ridotta ;
- F_c recettore: Bindign e bloccaggio
- Idiotype Legante e bloccanti
Indications
- Acutely ill paziente
- Sporadicamente per lunghezza-term trattamento when altre therapies non efficace
- specifico malattie neuromuscolari
  - Demyelinating neuropathies con Blocco di conduzione
    - Cronica immune demielinizzanti polyneuropathy (CIDP)
    - Multifocale motor neuropatia
  - Dermatomiosite
  - Guillain-Barré
  - Myasthenia gravis
Dose: 2 grams/kg (over 2 a 5 giorni)
Advantages
- Easily administered: Largamente disponibile; Dosage over 2 giorni
- Serious effetti collaterali rare
- Corta insorgenza di azione
- Poche effetti collaterali than plasma lo scambio
Disadvantages
- Benefits non well dimostrato
- Molto alto cost
- Benefit solo brevi-term unless ripetute treatments administered

Rituxan

Farmaci mechanism: Monoclonal antibody against CD20 antigen on B-cellule
Nuove dose schedule
- Initial: 375 mg/M² intravenoso, Weekly x 2
- Manutenzione: 375 mg/M² IV ogni 10 settimane
Indications (Non FDA approved)
- Neuropatia con associati IgM antibody
  - Multifocale motor neuropatia con IgM anti-GM1 o anti-GalNAc-GD1a anticorpi
  - Neuropatia con anti-MAG anticorpi
Monitor
- Ematologici: Hematocrit, WBC, platelets; CD3 &aqmp; CD19 cellule count
- Titers of autoantibodies (IgM vs. MAG o gangliosidi GM1)
Advantages
- Pochi serious effetti collaterali
Disadvantages
- Immunosoppressione: Assente B-cellule
- Needs ripetuta treatments per continuo efficacy
- No lunghezza term experience per definire possibili effetti collaterali
- Effetti collaterali: Occasionale allergy o anafilattico to medicazione
- Interazione con farmaci: Evita anti-Hypertensive medicazione in 12 ore prima dose
Collegamento esterno: Genentech/IDEC

References: Internet siti con farmaco information

PDR: http://www.pdr.net/

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1. J Clin Invest 2003;111:1133-1145
2. Arthritis Rheum 2006;54:607–612
3. Arthritis Rheum 2006;54:621-627

2/20/2006