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Traduzione di Natale Marzari Home, Cerca, Indice alfabetico, Collegamenti, Patologia, Molecole, Sindromi, Muscoli, Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti   Monday 29 September 2008
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.  Natale Marzari

DEBOLEZZA MUSCOLARE EPISODICA

• Paralisi periodica iperpotassica e Paramiotonia
    l Canale sodio - subunità α; Cromosoma 17q13; Dominante
• Paralisi periodica ipopotassica
  • Ereditaria
      l Canale calcio tipo L, subunità α1 ; Cromosoma 1q31; Dominante
      l Canale sodio- subunità α; Cromosoma 17q13; Dominante
      l Canale K⁺ (KCNE3); Cromosoma 11q13-q14; ? Dominante 
  • Sindromi da degenerazione potassica
  • Tirotossica
      l ? Proclività ereditata come autosomica dominante
• Paralisi periodica, sensibile al K⁺, con aritmia cardiaca (sindrome di Andersen)
  
• Disturbi degli elettroliti: Altro
  • Ipofosfatemia
  • Intossicazione da bario
    • Trattamento: Sodio solfato (10 ml soluzione al 10% q30min)
• Debolezza episodica collegata al cromosoma X
• Mioglobinuria/ Rabdomiolisi

Paralisi periodica ipopotassica

• Paralisi periodica Ipopotassica: Ereditarie

  • Tipi
    • Solitamenta mutazioni del canale Ca⁺⁺
    • Mutazione del canale Na⁺ (SCN4A)
    • Mutazione del canale K⁺ (KCNE3)

    • Acidosi tubulare renale, Distale

    • Paralisi periodica tirotossica
  • Caratteristiche generali con mutazioni nei canali Na⁺, K⁺ e Ca⁺⁺
    • Mutazioni con perdita di funzione
    • Non associata a miotonia
    • Tubuli t e reticolo sarcoplasmatico: Proliferazione; Rigenerazione; Dilatazione
    • Fibre muscolari con Na⁺ aumentato e K⁺ ridotto
  
  

• Paralisi periodica ipopotassica: HOKPP1
    l Canale calcio tipo L, subunità α1 (recettore diidropiridina) (CACNA1S) ; Cromosoma 1q31; Dominante
  

  • Caratteristiche genetiche: Mutazioni CACNA1S (CACNL1A3)
    • Più comune gene mutato nella paralisi periodica ipopotassica
    • Tutte le mutazioni sono sostituzione Arg nel sensore di voltaggio del segmento (S4) della proteina canale
    • Dominio II: Arg528His
    • Arg1086Cys e Arg1086 Cys: 1 ogni famiglia
    • Dominio IV: Arg1239His (Comune); Arg1239Gly
    • Stesso gene di 1 famiglia con ipertermia maligna
      • Differente localizzazione della mutazione: Spirale citoplasmatica S3 a S4
  • Patofisiologia
    • Canale normale
      • 2 ruoli
        • Canale Ca⁺⁺ ad attivazione voltaica lenta
        • Elemento sensibile al voltaggio: Accoppiamento eccitazione-contrazione (EC) con recettore rianodina
        • Accoppiamento al recettore rianodina via intercollegamento nelle spirali II-III 
        • Non importante come canale di conduzione ionica
      • Localizzazione: Giunzione triadica del sistema tubuilare t
    • Mutazione umana: Aumenta l'inattivazione del canale Ca⁺⁺
    • Defettoso controllo del potenziale di membrana dei muscoli a riposo
    • La membrana muscolare è depolarizzata durante gli attacchi: Causa ridotta attività muscolare evocata dai nervi
      • Difetto nel canale Ca⁺⁺: Causa aumento del Ca⁺⁺ intracellulare
      • La subunità α RNA nel canale Na⁺ è ridotta
        • Canali Na⁺ ridotti nella membrana: La debolezza è conseguenza della insufficiente eccitazione
        • Ridotta corrente Na⁺ nei muscoli scheletrici si ha anche con mutazioni nei canali Na⁺
      • Porta ad aumentato apporto di K⁺ nei muscoli scheletrici: Produce depolarizzazione della membrana
    • Velocità di conduzione nelle fibre muscolari: Lenta
  • Caratteristiche cliniche: Paralisi periodica ipopotassica
    • Debolezza episodica: Aumentata con ipo K⁺ nel siero
      • Insorgenza: Prima infanzia ai 30'; 60% < 16 anni
      • Gli attacchi iniziano nelle prime ore del mattino
      • La muscolatura del tronco è debole; Risparmiati i nervi craniali
      • Durata degli attacchi: Da ore a giorni
      • Scatenati dal giorno precedente
        • Attività fisica; Pasti ricchi di carboidrati; Freddo
      • Miotonia: Focale nelle palpebre; Non negli arti
      • Meno più tardi nella vita, 40' e 50'
    • Rabdomiolisi
      • Mutazioni CACNA1S: R528H; R1086C; R1086H; R1239G; R1239H
    • Debolezza residua permanente
      • Insorgenza: Più spesso > 40 anni di età
      • Spesso progressione lenta per anni
    • Penetranza: Maschi 100%; Femmine 50%
  • Caratteristiche cliniche con specifiche mutazioni

    • Arg528His⁴

      • Comune
      • Insorgenza più tarda: Media 14,5 anni nei maschi; 11,8 anni nelle femmine
      • Ridotta penetranza nelle femmine (50%)
      • Mialgie: Più comuni durante gli episodi
      • Debolezza permanente: ~25%; Può aversi in femmine senza storia di attacchi
      • Livello del K+ durante gli episodi: 1,7
      • Trattamento con acetazolamide è di aiuto nel 60%
      • Patologia: Vacuoli

    • Arg1239His⁴

      • Comune
      • Insorgenza: 10,4 anni nei maschi; 8,8 anni nelle femmine
      • Ridotta penetranza nelle femmine (70%)
      • Alcuni pazienti con soli attacchi singoli: Scatenati da stress acuto
      • Mialgie: Più comuni durante gli episodi
      • Debolezza permanente: ~30%
      • Livello del K+ durante gli episodi: 2.2
      • Trattamento con acetazolamide è di aiuto nel 60% 
  • Laboratorio
    • CK serico: Aumentato durante gli attacchi
    • Elettrodiagnostica
      • CMAP ridotti durante gli attacchi
      • CMAP ampiezza
        • Aumentati immediatamente dopo contrazione massimale  sostenuta (5 min)
        • Progressivamente ridotti (del 40%) durante il riposo 20 a 40 min dopo l'incremento iniziale (80% dei pazienti)
        • Normali: Lieve incremento dell'ampiezza dei CMAP dopo esercizio
      • L'epinefrina riduce la dimensione dei CMAP
    • Prova d'urto: Glucosio ± insulina
  • Patologia muscolare
    • Vacuoli: Chiari; Centrali
    • Aggregati tubulari
    • Miopatia: Varia dimensione delle fibre muscolari; Fibre frammentate; Nuclei interni
    • Fibre muscolari spigolose
    • Vacuolare dilatazione del reticolo sarcoplasmatico durante gli attacchi
  • Malattia nel topo: Disgenesi muscolare (mdg)
    • Mutazione troncatura omozigote del CACNA1S
    • Frame shift delezione: Subunità α1 tronca
    • Causa perdita di entrambe le correnti tipo L e Ca⁺⁺ e dell'accoppiamento EC
    • I potenziali di azione non fanno scattare le 
    • Gli animali muoiono alla nascita per insufficienza respiratoria
  
  

• Paralisi periodica ipopotassica: HOKPP2
    l Canale sodio - subunità α ; Cromosoma 17q13; Dominante

  • Genetica: Mutazioni SCN4A
    • Localizzazione: Sensore voltaico del dominio 2 dif SCN4A
    • Tipo: Puntiforme missenso; Arg669His, Arg672His, Arg672Gly, Arg672Ser, P1158S
    • Altre mutazioni in SCN4A causano
      • Paramiotonia congenita
      • Paralisi periodica iperpotassica
      • Miotonia Congenita rispondente all'acetazolamido  
      • Miotonia Permanente
      • Miotonia Fluttuante
  • Elettrofisiologia
    • Fibre muscolari escisse depolarizzate e in debole soluzione a basso-K⁺
    • Potenziali di azione: Lenti e stretti
    • Ridotto numero di canali sodio eccitabili, specialmente at sostenuta depolarizzazione della membrana
  • Clinica: Comparazione con la Sindrome della paralisi periodica con canali calcio ipo K⁺
    • Caratteristiche cliniche: Molto simile alla CACNL1A3

    • Mutazione Arg672Gly: Caratteristiche cliniche⁴

      • Singola famiglia
      • Insorgenza: 9 anni nei maschi e femmine
      • Piena penetranza nei maschi e femmine all'età di 20 anni
      • Mialgie: Più comuni dopo gli episodi
      • Debolezza permanente: ~45%
      • Livello del K+ durante gli episodi: 1,4
      • Patologia: Aggregati tubulari nelle fibre muscolari  tipo 2
      • Trattamento con acetazolamide spesso è deleterio
    • mutazione P1158S: Paralisi periodica + Miotonia; Esacerbata dal freddo
  
  

• Paralisi periodica ipopotassica: HOKPP3
    l KCNE3 ; Cromosoma 11q13-q14; ? Dominante

  • Mutazione
    • Missenso Arg83His

    • Stessa mutazione trovata nei controlli e nei membri della famiglia non affetti⁹

  • Clinica: 2 famiglie con differenti fenotipi
    • Paralisi periodica ipopotassica
      • Insorgenza: Episodi di debolezza paralitica; Età 14 a 20 anni
      • Episodi
        • Debolezza: gambe
        • Durata: Ore a giorni
        • Precipitanti: Strenuo esercizio seguito da riposo; Prolungata seduta; Non pasti ricchi di carboidrati
        • Tempi di insorgenza: Al risveglio o durante gli stati di insonnia
        • Recupero: Facilitato dall'alcol
        • Patologia muscolare: Vacuoli; Aggregati tubulari
    • Paralisi periodica iperpotassica
      • Insorgenza: 22 mesi; Episodi di debolezza
      • Episodi
        • Debolezza: gambe e braccia
        • Tempi di insorgenza: Addormentato
        • Durata: 12 ore
        • Miglioramento con assunzione di carboidrati
        • Non miotonia
  
  

• Acidosi tubulare renale distale
    l SLC4A1 Cromosoma 17q21-q22; Recessiva o Dominante
    l Cromosoma 7q33-q34 e Altri loci

  • SLCA4A1 Mutazione: Recessiva Gly701Asp
    • Altre mutazioni producono: Sferocitosi; Anemia emolitica
  • Proteina SLC4A1
    • Maggiore glicoproteina della membrana degli eritrociti
    • Media lo scambio di cloridi e bicarbonato attraverso la doppia lamina fosfolipidica
  • Paralisi periodica: Ipopotassica²
    • Endemica nel nordest della Thailandia
    • Clinica
      • Numerosi episodi: Durata di ore
      • Debolezza
      • Distribuzione: Prossimale; Simmetrica
      • Può produrre insufficienza respiratoria
      • Fattori precipitanti: ?
      • Riflessi tendinei: Ridotti o assenti
    • Trattamento: K⁺; Bicarbonato; Non l'acetazolamide (esacerba l'acidosi)
    • Laboratorio
      • Acidosi ipercloremica
      • Urine con pH alcalino e ammonio ridotto
      • EMG: Modelli di interferenza ridotti
      • Tiroide normale
  • Scheletro: Crescita insufficiente; Osteomalacia con fratture patologiche
  
  

• Paralisi (periodica) ipopotassica: Sindromi degenerative da potassio

  • Urinario
    • Urine alcaline e acidosi metabolica
      • Ipertaldosteronismo
      • Disfunzione enzimatica convertente l'angiotensina
      • Intossicazione da liquirizia
      • Eccesso da mineralcorticoidi
      • Acidosi tubulare renale
        • Sindrome di Sjögren
        • Sindrome di Fanconi
    • Urine alcaline e azotemia: Anfotericina B
    • Acidosi
      • Ingestione di clorato di ammonio
      • Ureterocolostomia: Bilaterale
      • Coma diabetico: Recupero
      • Necrosi tubulare renale: Recupero
      • Acidosi tubulare renale distale
    • Altro
      • Tossicità da gossipolo (con dieta a basso K⁺)
      • Tea: Quantitativo eccessivo
      • Gastroplastica
  • Gastrointestinale
    • Sprue non-tropicale
    • Abuso di lassativi
    • Gravi diarrea o vomito
    • Drenaggio GI fistola
      
  
  

• Paralisi periodica ipopotassica: Paralisi periodica tirotossica⁶
    l ? Proclività alla malattia ereditata come autosomica dominante; Sporadica

  • Genetica
    • Casi sporadici hanno la mutazione KCNE3 (HOPP3)
    • Non mutazione KCNE3 in pazienti cinesi
    • Non mutazioni CACN1AS o SCN4A nella maggioranza dei pazienti
  • Epidemiologia
    • Frequenza in pazienti ipertiroidei
      • Più comune negli asiatici: Incidenza ~ 2%; Fino ai 10% dei pazienti ipertiroidei
      • Quindi relativamente comune negli indigeni americani
      • North America: 0.1% Incidenza
    • Predominanza maschile (83% a 95%)
  • Clinica
    • Insorgenza
      • Età: 18 a 40 anni
      • Debolezza prossimale
      • Sofferenza muscolare e Crampi
    • Debolezza
      • Durata degli episodi: Ore a giorni
      • Distribuzione
        • Gambe > braccia; Prossimale > Distale
        • Può coinvolgere selettivamente i muscoli recentemente esercitati
        • Attacchi gravi possono coinvolgere: Respirazione; Funzione bulbare
        • Sfinteri non coinvolti
      • Attacchi
        • Spesso avvengono in un modello casuale senza stimoli obiettivi
        • Precipitati da
          • Cambiamenti nei carboidrati ± insulina
          • Raffreddamento muscolare
          • Riposo dopo esercizio
          • Ingestione di tiroxina
        • Episodi singoli o multipli: Specialmente di notte
        • ? Stagionali
          • Più comuni fra maggio e ottobre (Estate)
          • Meno comuni fra dicembre e marzo
        • Possono essere fatti abortire con l'esercizio
        • Diminuiscono quando si risolvono le tirotossicosi
    • Sistemico
      • Tirotossicosi: Può essere subclinica
      • ± Aritmie cardiache: Tachicardia sinusale comune
      • Perdita di peso
      • Nausea e Vomito
      • Difficoltà con la minzione
    • Decorso: Si risolve senza morbilità dopo il trattamento della malattia tiroidea
  • Laboratorio
    • K⁺ serico
      • Solitamente ipopotassemia: < 2.5 μmol/L
      • Sporadicamente normale
    • TSH: Basso
    • Ipofosfatemia: Occasionale
    • Renale: Ritenzione di Na⁺ e K⁺; Oliguria
    • Elettrodiagnostica
      • CMAP ridotta durante gli attacchi
      • Epinefrina non ha effetto sulla dimensione di CMAP
    • Patologia muscolare
      • Dilatazione vacuolare del reticolo sarcoplasmatico durante gli attacchi
      • Pompe miscolari Na⁺-K⁺: Aumentate
  • Trattamento
    • Correzione della tirotossicosi
    • Agenti bloccanti β-adrenergici

    • NON acetazolamide

Paralisi periodica, sensibile al K⁺, con aritmie cardiache (sindrome di Andersen)

  l KCNJ2 (Kir2.1) ; Cromosoma 17q23; Dominante

• Genetica³: La maggior parte delle mutazioni sono missenso; Alcune sono delezioni nei settori frame

• Proteina KCNJ2 
  • Rettificante internamente il canale K⁺
  • Ha un ruolo nella iperpolarizzazione necessaria per la fusione dei mioblasti
  •  Espressione mutata della proteina
    • Perdita di funzione
    • Dominante negativa
    • Produce ridotta rettificazione interna della corrente del K⁺
  • Funzioni tissutali
    • Funzionamento dei muscoli cardiaco e scheletrico
    • Ancora: Segnali di sviluppo
• Variabilità intrafamiliare
  • Parziali manifestazioni comune
  • Mutazione Arg67Try: Aritmia ventricolare nelle femmine (81%); Paralisi periodica nei maschi (40%)
• Clinica
  • Cardiaco: Aritmia ventricolare può limitarsi alle femmine
    • Aritmia
      • Bigeminia
      • Tachicardia ventricolare bidirezionale
      • Aumentati gli intervalli Q-T (Precoce)
    • Anormalità nella valvola semilunare
    • Blocco cardiaco
    • Sintomi: Sincope; Morte improvvisa
    • Trattamento
      • Amiodarone
      • Poco rispondente alle classiche terapie
  • Debolezza episodica: Può limitarsi ai maschi
    • Insorgenza: 2 a 18 anni
    • Durata: 1 ora a giorni
    • Precipitanti: K⁺; Esercizio; Nessuno
    • No miotonia
  • Debolezza permanente: Occasionale; Prossimale e Distale
  • Scheletro
    • Bassa statura
    • Clinodattilia: Curvatura laterale o mediale curvature del dito del pollice
    • Sindattilia
    • Scoliosis
  • Face
    • Ipertelorismo
    • Ipoplasia della mandibola
    • Orecchie posizionate in basso
    • Fronte larga
    • Ipoplasia zigomatica
  • Altro occasionale: Reni ipoplastici;  Malformazioni cardiache
• Laboratorio: K⁺ serico durante gli attacchi può essere alto, basso, o normale

• Trattamento⁵

  • K⁺ Rx
    • K⁺ orale può migliorare la debolezza in pazienti con K⁺  basso
    • In alcune famiglie l'aumento del K⁺: Migliora l'aritmia; esacerba la debolezza
  • Acetazolamide
• Patologia muscolare: Aggregati tubulari

SINDROMI DA DEBOLEZZA MUSCOLARE EPISODICA PROLUNGATA COLLEGATE AL CROMOSOMA  X¹

  l Cromosoma Xp22.3; Recessive

• Insorgenza: 0,5 a 8 anni
• Episodi di debolezza
  • # Episodi in singoli pazienti: 1 a 10
  • Durata degli episodi: 1 giorno a 12 mesi
  • Meno frequenti con il crescere dell'età
  • Periodi asintomatici: Fino ai 9 anni
  • Forza fra gli episodi: Normale
  • Eventi antecedenti: Malattia virale
  • Gravità della debolezza: Variabile
    • Lieve: Debolezza predominantemente prossimale
    • Grave
      • Diffusa
      • Perdita del controllo del capo
      • Disfunzione bulbare
      • Riflessi tendinei ridotti
      • Funzione respiratoria ridotta
  • Distribuzione della debolezza
    • Prossimale ± Distale
    • Ptosis
    • ± Bulbare (disfagia)
  • Riflessi tendinei: Ridotti durante le esacerbazioni
• Altro clinico
  • Dolore: Mialgia e crampi
  • Distonia episodica: Occasionale; ± Tremore
• Laboratorio
  • Neuropatia periferica (1 paziente più vecchio): Assonale
  • Biopsie muscolari ultrastrutture (1 caso): Dilatazione e proliferazione del reticolo sarcoplasmatico
  • Calcificazione dei gangli basali

SINDROMI PARALISI PERIODICA EREDITARIA e MIOTONIA:
Comparative caratteristiche

  * Incluse miotonia rispondente all'acetazolamide, miotonia fluttuante, e miotonia permanente

Intossicazione da liquirizia

• Generale
  • Origine: Dolce radice di varie specie di Glycyrrhiza 
  • Agente tossico: Acido glicirrizico
    • Pazienti con effetti tossici a 400 mg/d
    • Soggetti sensibili con effetti a 100 mg/d
    • Gli effetti possono essere potenziati aumentando il contenuto salino
  • Collegamenti esterni: Botanicals; licorice.org; KSU
• Substances contenente liquirizia
  • Canditi
  • Erbe orientali

  • Te addolciti (Arabs; "sus")⁸

  • Acido aminosalicylico p (Anti-tubercolosi)
  • Sodio carbenossilone (Anti-ulcera)
  • boisson de coco: Bevanda alcolica francese
  • Masticare tabacco
• Meccanismo della malattia
  • Cronica ingestione di liquirizia
  • Inibisce la deidrogenasi idrossisteroide β 11
    • Inibisce la conversione renale del cortisone a cortisolo inattivo
    • Il cortisolo attiva i recettori renali dei mineralocorticoidi
  • Potassio Degenerazione
• Caratteristiche cliniche
  • Debolezza
    • Generale
      • Prossimale e Distale
      • Simmetrica

    • Collo posteriore⁷

  • Rabdomiolisi
• Laboratorio
  • K⁺ serico: Basso; 1.7 a 3 mEq/L
  • CK serico: Lievemente alto

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Riferimenti
1. Am J Hum Genet 1999;65
2. Lancet 2000;355:1612
3. Cell 2001;105:511-519
4. Cervello 2001;124:1091-1099
5. Neurology 2002;59:466
6. Internal Medicine Journal 2003;33:91–94
7. Clinica Neurology e Neurosurgery 2003;105:286-287
8. Mayo Clin Proc 2003;78:767-768
9. Neurology 2004;62:1012-1015

9 gennaio 2007