WUSTL - Mioglobinuria, Rabdomiolisi

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Monday 05 May 2008

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

MIOGLOBINURIA - RABDOMIOLISI

Mioglobinuria
Ipertermia maligna
Caratteristiche generali
Patofisiologia
Cause specifiche

Mioglobinuria: Cause acquisite
Sindrome dei compartimenti
Farmaci
Ipopotassemia
Idiopatica ricorrente
Infezioni
Ischemia
Mitocondriale
Sovraattività muscolare
Sindrome neurolettica maligna
Altre: Mioglobinuria occasionale
Polimiositi: Sindrome anti-MAS
Sindrome serotonina
Veleni di serpente
Tiroide: iper o ipo
Tossine
Trauma

Mioglobinuria: Cause familiari
Acil-CoA deidrogenasi (VLCAD)
Carnitina palmitiltrasferasi II (CPT2)
Malattia del nucleo centrale
Rabdomiolisi famigliare ricorrente
Disturbi del metabolismo glicogenico
Paralisi periodica ipopotassica
Sindrome King-Denborough
Ipertermia maligna (MHS) loci
MHS1: Ricettore della rianodina; 19q13
MHS2: Na⁺ canalel (SCNA4); 17q11
MHS3: Ca⁺⁺ canale (CACNL2A); 7q21
MHS4: 3q13
MHS5: Ca⁺⁺ canale (CACNA1S); 1q32
MHS6: 5p
CPT2: 1p32
Marinesco-Sjögren
Mitocondriale
Carenza di mioadenilato deaminasi
Anemia falciforme

Altre cause familiari

Mioglobinuria: Caratteristiche generali¹²

Mioglobinuria: Patologia generale
- Necrosi, particolarmente acuta, delle fibre muscolari (rabdomiolisi)
- Rilascio di componenti muscolari nella circolazione
- La maggior causa comune: Farmaci e alcool
Meccanismi del danneggiamento muscolare
- Aumento del calcio libero intracellulare: Dovuto a
  - Danno del sarcolemma muscolare
  - Insufficiente apporto energetico dentro la cellula muscolare
- Attivazione della proteasi neutrale calcio-dipendente e della fosfolipasi
  - Distrugge le proteine miofibrillari del citoscheletro e della membrana
  - Ne consegue la digestione lisosomale dei componenti delle fibre muscolari
Tipiche caratteristiche cliniche
- Muscoli
  - Debolezza: Prossimale > distale
  - Disagio: Dolore; Indolenzimento
  - Gonfiore
  - Può essere asintomatica
- Renale: Casi più gravi
  - Disfunzione
  - Urine: "Color tè"
- Generali
  - Febbre
  - Leucocitosi
- Più probabile eziologia ereditaria
  - Rabdomiolisi dopo minimo esercizio o digiuno
  - Storia famigliare
  - Episodi multipli
Cause comuni
- Adulti: Mioglobinuria non ricorrente
  - Abuso di alcool e farmaci
  - Compressione del muscolo: Acuta; Prolungata immobilità
  - Attacchi epilettici
  - Contributo di fattori multipli
- Bambini: Mioglobinuria non ricorrente
  - Trauma
  - Coma iperosmolare non chetotico
  - Miosite virale
  - Distonia
  - Ipertermia maligna
- Ricorrente mioglobinuria: Malattie metaboliche e ereditarie
  - Più comuni: Miofosforilasi; CPT2; Idiopatiche
Fattori predisponenti
- Aumento dell'età
- Esercizio: Esercizio in crescendo producente fatica e mialgie
- Digiuno
- Ipopotassemia
- Alte temperature ambientali
- Tossine e farmaci
- Genetica
Tempi di decorso
- Iniziale: Pigmento nelle urine può aversi immediatamente o con ritardo fino a 24 ore
- Successivamente: Grave rabdomiolisi può essere seguita da fibrosi e contratture
Complicazioni
- Sindrome dei compartimenti
  - Muscoli in uno spazio delimitato rigonfiano e diventare ischemici
  - Può richiedere fasciotomia
- Insufficienza renale con necrosi tubulare acuta: Dovuta a
  - Tossicità ferroematica: Dissociata dalla globulina al di sotto di pH 5,6
  - Ostruzione tubulare: Precipitazione delle caste mioglobiniche
  - Alterazioni nella velocità di filtrazione glomerulare
  - Tossicità mioglobinica: Trattamento è aumento del volume
    - Mannitolo salino o normale: Mantenere una secrezione urinaria a 200 a 300 ml/hr
  - Ipotensione
  - Formazione di cristalli: Alcalinizzare le urine con Na bicarbonato
  - Rilascio di proteasi dal muscoli: Evitare le sostanze nefrotossiche
- Iperpotassemia
  - Dovuta a: Demolizione muscolare; Insufficienza renale
  - Trattamento: Calcio gluconato; Diuresi
- Ipocalcemia: Dovuto al concomitante danno muscolare e iperfosfatemia
- ipercalcemia
  - Dovuta a: Rilascio dai muscoli; Ridotta escrezione renale
  - Trattamento: Diuresi
- Iperfosfatemia e calcificazione tissutale
  - Dovuta a: Rilascio di fosfato organico e inorganico dal muscoli
  - Trattamento: Diuresi
- Coagulopatia intravascolare disseminata
Laboratorio
- Urine dip stick (benzidina)
  - Positiva: Mioglobina; Emoglobina; Ematuria
  - Negative: Porfiria
- Mioglobina
  - Urine
    - Precede la crescita del CK
    - Pigmentazione visibile con livelli > 1 g/L
    - Esami: Dosaggio radioimmunologico; Usare urine fresche e neutralizzate
    - Modello di analisi urinaria: Albumina e eme con pochi RBC
  - Serico
    - Livelli normali: 3 a 80 μg/L
    - Rabdomiolisi: Alta
- CK serico
  - Molto alto: Fino a centinaia di migliaia
  - Emivita: 1 a 3 giorni
- Lattato serico
  - Glicogenosi: Non aumenta con l'esercizio
  - Malattie mitocondriali: Aumenta con minimo esercizio
- Carnitina serica: Bassa nelle malattie della β-ossidazione, specialmente durante gli attacchi
- Biopsia muscolare: Richiesta per la diagnosi nella maggior parte delle malattie ereditarie
  - Patologia: Necrosi e degenerazione in fibre muscolari sparse
  - Analisi metabolica: Effettuarla almeno 1 mese dopo l'episodio
    - Biopsie effettuate in tempi vicini alla rabdomiolisi daranno risultati biochimici spuri
- MRI con esaltazione del gadolinio: Aumentati segnali; T₂ > T₁
Trattamento
- Mantenere vie respiratorie e circolazione
- Prevenire la necrosi tubulare acuta
  - Soluzione normale salina IV: 10 a 15 mL/kg; Continuare se adeguata secrezione urinarie
  - Sodio bicarbonato isotonico
  - Mannitolo: 0,3 a 0,05 g/kg IV; Monitorare K⁺
  - Furosemide: 40 a 80 mg IV inizialmente; Fino ai 200 mg totali
- Trattare altre complicazioni
  - Iperpotassemia
  - Coagulazione intravascolare disseminata
- Trattare le specifiche situazioni sottostanti: Dieta; Ribosio; Riboflavina; Carnitina

Mioglobinuria: Cause specifiche

Ipertermia maligna

Ipertermia maligna - Malattia dei cuori centrali (MHS 1)
l Recettore rianodina (RYR1) ; Cromosoma 19q13; Dominante
Sindrome King-Denborough
l Autosomica Dominante
Altri loci per l'ipertermia maligna
l Cromosoma 17q11.2-q24; Dominante (MHS 2)
- Stesso gene del canale sodio (SCN4A) come nella paralisi periodica iperpotassica
l Cromosoma 7q21-q22; Dominante (MHS 3)
- Canale calcio, Muscoli scheletrici, Voltaggio-dipendenti, tipo L, peptide α-2 (CACNL2A)
l Cromosoma 3q13.1; Dominante (MHS 4)
l Cromosoma 1q32; Dominante (MHS5)
- Canale calcio tipo L , subunità α1_S (recettore diidropiridina)
- Stesso gene che nella paralisi periodica ipopotassica
- Differenti localizzazione del gene: Arg1086His
  - Mutazione nell'ansa citoplasmatica fra S3 e S4
  - ? regioni che interagisce con i recettori rianodina
Carnitina palmitoiltrasferasi II; Cromosoma 1p32; Dominante
l Cromosoma 5p; Dominante (MHS6)
l Autosomica Dominante
Suscettibilità all'ipertermia maligna

Malattie metaboliche del glicogeno

Miofosforilasi - McArdle
l Cromosoma 11q13.1; Recessiva
- Dolore muscolare dopo breve esercizio intenso
- Persistente debolezza prossimale nell'adolescenza e terza decade
Fosfofruttochinasi
l PFK-M; Cromosoma 1cen-q32; Recessiva
- Crampi muscolari e mioglobinuria dopo esercizio vigoroso; Second wind (cessazione dei sintomi riprendendo il movimento non massimale ndt)
- Miopatia permanente a tarda insorgenza in alcuni pazienti
- Riportati casi di fatale infantile
Altre glicogenosi

Ossidazione degli acidi grassi

Carnitina Palmitoiltrasferasi II
l Cromosoma 1p32; Recessiva
- Mioglobinuria dopo esercizio moderato sostenuto
Carenza di acil-CoA deidrogenasi
Carenza di flavoproteina trasferitrice di elettroni (ETF)
Carenza di chetoacil CoA tiolasi
Carenza di enzima trifunzionale

Malattie mitocondriali

Carenza di citocromo c ossidasi (COX)
- Citocromo c ossidasi, Subunità I
- Citocromo c ossidasi, Subunità III
Carenza di citocromo b (Complesso III)
Delezioni del DNA mitocondriale: Multipla
Mutazioni puntiformi
- tRNA fenilalanina (A606G)
  - Muscoli con molte fibre COX negative
- tRNA leucina (A3243G)
Carenza di coenzima Q₁₀
Ciclo di Krebs
- Deidrogenasi succinica + aconitasi
- Deidrogenasi lipoamidica

Familiari: Altre malattie con mioglobinuria occasionale

Paralisi periodica ipopotassica
Distrofia di Duchenne e Becke
Miopatia Brody
Rabdomiolisi famigliare ricorrente
Malattia con corpi ad impronta digitale
Carenza di G6PDH
LGMD 2I
Marinesco-Sjögren
Miopatia di Miyoshi: Occasionale
Carenza di mioadenilato deaminasi
Miotonie
Malattia multicore
Miopatia a spirali cilindriche (miofilamentosa)
Schwartz-Jampel
Anemia falciforme: Mionecrosi; Ascessi sterili

Farmaci e tossine

Tossine
- Intravenose
  - Cocaina: Ischemia dovuta a vasostrizione
  - Eroina
- Ingestione
  - Malattia di Haff: Ingestione di pesce (US - pesce buffalo; Nord Europa - burbot)
  - Funghi: Amanita phalloides; Tricholoma equestre (T. flavovirens)
  - Piccoli uccelli che hanno precedentemente bevuto acqua con cicuta maggiore (Conium maculatum)
  - Etanolo
  - Monensina
  - Cromo picolinato
  - Fagioli rene
  - Olio di arachidi
- Veleni
  - Serpente
    - Cobra; Corallo; Vipera; Serpente a sonagli
    - Azione delle tossine: Danneggiamento della membrana muscolare
  - Insetti
    - Calabrone
    - Ragno dal dorso rosso
    - Vespa
    - Ape africana
  - Veleno da dardo di cerobottana
- Esposizione ambientale
  - Insetticidi al clorofenossile
  - Pentaborano
  - Toluene: Danno alle membrane
Farmaci: Effetti diretti sui muscoli
- Amiodarone
- Emetina
- Acido e-Amino caproico (Amicar)
- Sostanze per abbassare i lipidi
  - Clofibrato
  - Statine
    - Lovastatina; Simvastatina; Pravastatina; Fluvastatina; Atorvastatina; Cervistatina
    - Specialmente con concorrenti: Ciclosporina A, Danazolo, Eritromicina, Gemfibrozile, Niacina...
- Isoniazide
- Lamotrigina
- Acido nicotinico
- Pentamidina
- Propofol
- SSRI + Irinoticano
- Temazepam (iniezione endoarteriosa; forma gel): Rabdomiolisi Dovuta a ischemia locale degli arti
- Valproate: Pazienti con carenza di CPT2
- Vasopressina: Ischemia
- Zidovudina
  - Patologia: Fibre rosse sfilacciate muscolari
Farmaci e tossine producenti sovra-attività muscolare
- Anfetamine
- Cicuta maggiore
- Loxapina
- LSD
- Cloruro di mercurio
- Feniciclidina
  - Patologia: Alterazioni miofibrillari ed architetturali
- Stricnina
- Tetano
- Terbutalina
- Vedi anche
  - Sindrome neurolettica maligna (NMS)
  - Sindrome serotonina
Ipopotassemia

Altri farmaci e tossine associati con rabdomiolisi ¹⁸

Acetaminofene
Amossapina
Anticolinergici
Azatiopirina
Baclofene
Barbiturici
Benzodiazepine
Butirrofenoni
Caffeina
Monossido di carbonio
Idrato di cloralio

Clorpromazina
Corticosteroidi (Perdita di miosina)
Fenfluramina
Glutetimide
Idrossizina
Chetamina
Lisergide
Metanolo
Morfina
Feniciclidina
Fenotiazina

Fentoina
Salicilato
Serotonina antagomisti
Succinilcolina
Simpaticomimetici
Teofillina
Trimetoprim-sulfametossazolo
Vasopressina
Vincristina

Miopatia ipopotassica e rabdomiolisi

Causa
- Farmacologica
  - Diuretici e lassativi: Tiazidi
  - Anfotericina (acidosi tubulare renale )
  - Litio
  - Gossipolo
  - Liquirizia
  - Metilxantine: Caffeina; Teofillina
  - Abuso di lassativi
- Tossici
  - Aldosterone-simili: Liquirizia (acido glicirrizico); Carbenossolone (acido glicirretinico)
  - Bario
  - Etanolo
  - Olio di semi di cotone (con dieta a basso K⁺)
  - Sostanze volatili: Toluene
- Ormoni tiroidei
Ipopotassemia: Sindromi cliniche
- Debolezza prossimale dolorosa
- Paralisi periodica
- Ipopotassemia: Mioglobinuria
Trattamento
- Potassio: Fino ai 20 mEq per ore i.v.
- Rimuovere le sottostanti cause di ipopotassemia

Traumi muscolari

Acuti (minuti): Urti
Cronici (ore): Dovuti a sedazione
- Alcool
- Oppiacei
- Sedativi
Sovra-attività
- Esercizio: Esercitazioni militari; Bodybuilding
- Farmaci
- Ipertermia
Sindromi dei compartimenti
Colpo di calore: Spesso con esercizio

Ischemia

Occlusione vascolare
Sindrome della sottrazione da emangioma: Rabdomiolisi focale da esercizio ²
Tipico delle cellule falciformi
Cocaina
Calcifilassi

Infezioni

Virali: Influenza A e B; Coxsackie; Herpes; Adenovirus; HIV-1
Batterico: Streptococchi; Salmonella; Staffilococchi; Tifoide; Legionella; Clostridia; E. coli
Rickettsia: Tifo della zecca mediterranea
Ipertermia correlate

Miopatia immunitaria

Polimiositi: Sindrome anti-MAS
Polimiositi: Occasionale
Dermatomiositi: Occasionale

Sindromi dell'ipertermia maligna (MHS)¹

Caratteristiche generali
Patofisiologia

Paralisi periodica ipopotassica
Loci delle MHS
MHS1: Recettore rianodina; 19q13
MHS2: Canale Na⁺ (SCNA4); 17q11
MHS3: Canale Ca⁺⁺ (CACNL2A); 7q21
MHS4: 3q13
MHS5: Canale Ca⁺⁺ (CACNA1S); 1q32
MHS6: 5p
CPT2: 1p32
Sindrome King-Denborough
MH occasionale

Ipertermia maligna: Caratteristiche generali
- Ereditarietà: Comunemente autosomica dominante
- Epidemiologia
  - Specie affette: Esseri umani (anche la disumana maggioranza ndt); Maiali; Tacchini; Gatti; Cani; Cavalli
  - Frequenza dello scatenamento da anestetici: Bambini 1:15.000; Adulti 1:62.000
  - Diffusione mondiale: Tutte le etnie
  - Età
    - Più comune: Bambini e young adulti
    - Rara: Infanzia
    - Frequenza ridotta: Dopo 50 anni di età
  - Ci possono essere state precedenti esposizioni agli anestetici scatenanti senza sviluppo di MH
  - La maggior parte dei pazienti asintomatici prima di sviluppare la sindrome MH
  - CK serico alto: Non sensibile o specifico per un esame preventivo
- Scatenata
  - Intero quadro: Anestesia generale
    - Sostanze per inalazione (potenti); Alotano; Sevoflurano; Desflurano
    - Rilassanti muscolari: Succinilcolina
    - Non xeno
  - MH più lieve: Esercizio con molto caldo; Farmaci neurolettici; Alcol; Infezioni
  - Sostanze sicure
    - Barbiturici
    - Epinefrina/Norepinefrina
    - Etomidato
    - Chetamina
    - Anestetici locali
    - Narcotici
    - Ossido nitroso
    - Rilassanti muscolari non depolarizzanti
- Caratteristiche cliniche
  - Insorgenza
    - Tempi: Durante l'anestesia fino a 24 ore dopo
    - Aumento repentino della CO₂ finale nel volume respiratorio o della temperatura interna
    - Trismo
  - Muscoli scheletrici
    - Rigidità
    - Debolezza
    - Rabdomiolisi
  - Autonomo: Iperattività del simpatico
    - Iperventilazione (Tachipnea)
    - Tachicardia
    - Instabilità emodinamica
    - Iperidrosi
  - Generali
    - Febbre: Può avere un'insorgenza posticipata
    - Cianosi
  - Caratteristiche successive
    - Edema: Muscoli; Cervello
    - Arresto cardiaco
    - Insufficienza renale
    - Coagulazione intravascolare disseminata
    - Prognosi negativa
      - Insorgenza fulminante
      - Diagnosi tarda
- Laboratorio
  - Ipermetabolismo
    - Aumento del consumo di ossigeno
    - Crescita della CO₂
  - Acidosi lattica
- Esami diagnostici
  - Esame delle contratture con alotano
    - Muscoli esposti ad alotano al 3%
    - Risposta positiva alle contratture: > 0.7 gr
    - Richiede muscolo fresco
  - Contratture alla caffeina
    - Muscoli esposti all'aumento della concentrazione di caffeina da 0.5 mM a 32 mM
    - Risposta positiva alle contratture: > 0.7 gr alla caffeina < 2 mM
- Trattamento: Dantrolene
  - Dose iniziale: 2,5 mg/kg
  - Dose totale: 10 mg/kg
  - Evitare, se possibile: Durante gravidanza e parto
- Collegamento esterno: UCLA
Ipertermia maligna: Patofisiologia
- Generale cascata di eventi
  - Aumenta il Ca⁺⁺ citosolico
  - Iperattività e ipermetabolismo muscolari
  - Rabdomiolisi e febbre
- Patofisiologia della ipertermia maligna (postulata)
  - Aumentata tendenza al rilascio del calcio dal reticolo sarcoplasmatico (SR)
    - Probabilmente prodotto da recettori rianodina difettosi
    - Dantrolene previene o inibisce questa tendenza
  - Sostanze scatenanti producono un rapido anomale incremento del calcio citoplasmatico
  - ATP muscolare è esaurita dall'attività dei
    - Apparato contrattile muscolare
    - Pompa di rifornimento del calcio nel SR
  - Metabolismo aerobico aumenta per rimpiazzare lo ATP
    - Calore e CO2 prodotti come sottoprodotto
  - Calcio si accumula nei mitocondri: Insufficienza del metabolismo aerobico
  - Aumenta il metabolismo anaerobico
    - Acidosi lattica
- Meccanismi patogenici e sintomi correlati
  - Elevato Ca⁺⁺ mioplasmico
    - Spasmo muscolare: Massetere; Generalizzato
    - Produzione di calore
    - Ipermetabolismo
    - Rabdomiolisi
  - Rabdomiolisi
    - Dolore muscolare
    - Mioglobinuria: Può causare insufficienza renale
    - Aritmia cardiaca
    - Serico: Aumentati creatina chinasi (CK) e K⁺
  - Ipermetabolismo
    - Tachicardia
    - Acidosi
    - Esaurimento dello ATP
    - Ipossemia
    - Produzione di calore
- Meccanismi compensatori
  - Perdita di calore
  - Iperattività del simpatico: Aumento delle catecolamine circolanti
  - Aumento della gettata cardiaca
  - Aumento della ventilazione
Ipertermia maligna - Malattia dei cuori centrali (MHS 1)
l Recettore rianodina (RYR1) ; Cromosoma 19q13; Dominante
- Genetica
  - Mutazioni del recettore rianodina
    - ~30 Mutazioni puntiformi identificate
    - Frequenza nei pazienti: Mutazioni RYR trovate in
      - 50% delle famiglie MH
      - 20% di tutti i pazienti MH
    - Localizzazione delle mutazioni: 50% fra esoni 39 a 46
    - Tipi di mutazioni
      - La maggior parte sono mutazioni missenso
      - Delezione di Glu2347: Grandi contrazioni tensive evocate da stimolazione elettrica in assenza di farmaci ₅
  - Ipertermia maligna è allelica con
    - Malattia del nucleo centrale
    - Ipertermia maligna porcina
      - Mutazione recessiva Arg615Cys (la stessa della Arg614Cys umana)
      - 4% a 9% anche della MH umana in questo loco
  - Correlazioni delle mutazioni con l'esame delle contratture in vitro
    - Forte: Soglia della caffeina e valore del diagramma tensione-lunghezza
    - Nessuno: Soglia dell'alotano e valore del diagramma tensione-lunghezza
- Caratteristiche cliniche
  - Febbre alta
  - Rigidità muscolare: Tutti i maiali; 75% degli umani
    - Trisma isolato: Può essere segno iniziale
  - Cardiovascolare: Tachicardia; Disritmia; Ipotensione
  - Laboratorio
    - Aumentata pCO2
    - Lattato alto e acidosi: pH può essere < 7
    - CK
      - Durante l'episodio: Molto alto (fino a 100.000)
      - Innalzamento correlato
        
        Meglio con rabdomiolisi
        Meno bene con febbre e acidosi
      - CK a riposo: Lieve innalzamento
  - Sostanze scatenanti
    - Alotano (anestetici volatili)
    - Succinilcolina e carbacolo (sostanze depolarizzanti)
  - Diagnosi
    - Esame genetico
    - Esame delle contratture con la caffeina (solo sul muscolo fresco)
  - Trattamento
    - Dantrolene: 2 mg/kg i.v. q 5 minuti fino al totale di 10 mg/kg
      Iperventilazione; Sodio bicarbonato; Raffreddando
      Interrompere l'anestesia
    - Mantenere l'escrezione urinaria a: 2 ml/kg/hr
    - Evitare calcio, calcio antagonisti, betabloccanti
- Collegamento esterno: Gasnet
Altri loci dell'ipertermia maligna
- Generale
  l Cromosoma 17q11.2-q24; Dominante (MHS 2)
  - Stesso gene del canale sodio (SCN4A) come nella paralisi periodica iperpotassica
  l Cromosoma 7q21-q22; Dominante (MHS 3)
  - Canale calcio, muscoli scheletrici, voltaggio-dipendenti, tipo L, peptide α-2 (CACNL2A)
  l Cromosoma 3q13.1; Dominante (MHS 4)
  
  l Cromosoma 1q32; Dominante (MHS5)
  - Canale calcio tipo L , subunità α1 (recettore diidropiridina)
  - Stesso gene che nella paralisi periodica ipopotassica
  - Differente localizzazione del gene: Arg1086His
    - Mutazione nell'ansa citoplasmatica fra S3 e S4
    - ? regione che interagisce con il recettore rianodina
  l Cromosoma 5p; Dominante (MHS6)
  
  l Autosomica Dominante
- Sindrome King-Denborough
  l Autosomica Dominante
- Altre: MH familiare occasionale

Sindrome King-Denborough

l Autosomica Dominante, o sporadica

dal: A Connolly MD

Nosologia (altro nome): Sindrome King ¹⁰
Epidemiologia
- Preponderanza maschi (4:1)
Clinica
- Età dell'accertamento: 2 a 14 anni
- Ipertermia maligna (94%)
  - Scatenata da calore o anestesia
- Debolezza (90%)
  - Prossimale
  - Simmetrica
  - Lieve
  - Ritardato sviluppo motorio
  - Scapole alate
  - Miopatia spesso non presente in altri membri della famiglia
- Riflessi tendinei: Spesso ridotti
- Anomalie scheletriche: Simili alla sindrome di Noonan
  - Bassa statura (90%): < 5to percentile
  - Gabbia toracica: Petto carenato/scavato
  - Curvatura spinale
    - Insorgenza: 1a decade
    - Cifosi, Scoliosi o Lordosi lombare
  - Spalle lussate
  - Fusione vertebrale
  - Pes cavus
  - Contratture
- Faccia
  - Dismorfica: Ipoplasia zigomatica
  - Orecchie posizionate in basso
  - Micrognatia
  - Occhi: Ptosi; Strabismo
- Criptorchidismo
- Intelligenza: Solitamente normale (80%)
- Non presenti: Malattie cardiache congenite
Laboratorio
- CK serico: Alto (63%) o alto normale a riposo
- EMG: Miopatica
- Muscoli: Non-specifici
  - Miopatici, lievi
  - Alcune con poche fibre muscolari di tipo 2A
Diagnosi differenziale: MHS 1; Altre ipertermie maligne

Miopatia indotta da etanolo

Sindromi miopatiche
- ? Associazione con malnutrizione
- Miopatia acuta necrotizzante
  - Storia di
    - Alcolismo cronico; Eccessi nel bere
    - Pregressi dolore e gonfiore dei muscoli
  - predominantemente maschi
  - Insorgenza: Forte assunzione di alcol; Svezzamento improvviso; Attacchi epilettici
  - Clinica
    - Mialgie
    - Crampi
    - Debolezza
      - Prossimale
      - Può essere localizzata al quadricipite o gastrocnemio
    - Durata: 1/2 a 6 mesi
  - Laboratorio
    - Associata a malattie metaboliche: Basso K⁺; Basso PO₄
    - CK serico: Alto
    - Urine: Mioglobinuria
  - Patologia: Fibre muscolari necrotiche sparse
- Ipopotassemia: Debolezza acuta indolore
- ? Miopatia cronica
  - Deperimento muscolare
  - Debolezza prossimale
  - Patologia muscolare: Atrofia di tipo II; Fibre muscolari logore
- ± Associata cardiomiopatia
  - Intossicazione da cobalto in bevitori di birra
  - Malattia cardiaca beri-beri
  - Alcolismo cronico
    - Maschi < 50 anni
      Lunga storia di assunzione di alcol
    - Insufficienza cardiaca congestiva
    - Prognosi: 40% mortalità in 3 anni
- Miosite associata agli anticorpi anti-MAS
Patologia
- Fibre muscolari necrotiche e rigeneranti: Segmentale
- Aggregati tubulari
- Separazione delle miofibrille
Vedi anche: Neuropatia alcolica

Rabdomiolisi indotta da monensina¹¹

Proprietà del farmaco
- Antibiotico ionoforico carbossilico sodio-selettivo
- Facilita lo scambio transmembranale del sodio con altri protoni
- Sodio: Aumenta la concentrazione intracellulare.
- Usato in
  - Allevamento di pollame e maiali: Azione anticoccidiale
  - Allevamento di bovini: Cambiamenti nella flora microbica del rumine, con aumento dell'efficienza dell'alimentazione
Tossicità
- Overdose
  - Esseri umani: 500 mg
  - Animali: 2 a 25 mg/kg
- Epidemiologia
  - Comune negli animali
  - Esseri umani: 1 caso riportato
- Sindrome clinica
  - Insorgenza: 6 ore; Nausea
  - Mialgie
  - Debolezza
  - Mioglobinuria
  - Insufficienza renale
  - Insufficienza cardiaca
- Laboratorio
  - CK serico: Molto alto
  - Patologia
    - Necrosi delle fibre muscolari scheletriche e cardiache
    - Gonfiore di mitocondri e reticolo sarcoplasmatico
  - Produzione di lattato: Aumentata
  - Iperpotassemia: Tarda

Carenza di Coenzima Q

l Autosomica recessiva o sporadica

Coenzima Q₁₀ (Ubichinone 50)¹³
- I livelli più elevati sono nel cuore, nei reni e nel fegato
- Cellulare: Localizzato in molti organelli oltre che nei mitocondri
- Distribuisce gli elettroni tra le deidrogenasi ed i segmenti citocromici della catena respiratoria
- Largamente in eccesso rispetto agli altri componenti della catena respiratoria
  - Gruppo compartimentalizzato cineticamente: allo stato ridotto (redox) regola l'attività della deidrogenasi
  - Cede protoni per essere spinto dalla matrice dentro lo spazio intermembranale
- Può agire come pro- o anti-ossidante
Miopatia + malattie del CNS
- Insorgenza: Fanciullezza
- Caratteristiche cliniche
  - Fatica all'esercizio
  - Mioglobinuria
    - Ricorrente
    - Precipitata da febbre, convulsioni, esercizio da lieve a moderato
  - Debolezza
    - Prossimale
    - Può aversi senza altre caratteristiche sistemiche
  - CNS: Attacchi epilettici; Insufficienza cognitiva
- Patologia muscolare
  - Fibre rosse sfilacciate
  - Prominente accumulazione lipidica
  - Livelli del coenzima Q₁₀ < 50% del normale
- Trattamento: Coenzima Q₁₀ 150 mg qd
Sindrome variante della carenza di coenzima Q₁₀: Sindrome delle encefalopatia e nefrosi delle infanzia-fanciullezza
l COQ2 ; Cromosoma 4q21-q22; Recessiva
- Mutazione COQ2
  - Missenso omozigote: Tyr279Cys
  - Causa difetti nella sintesi del CoQ₁₀: Blocca la sintesi dell'ubichinone
- Insorgenza
  - Età: 1o anno
  - Nistagmo
  - Sindrome nefrotica
- Clinica:
  - Neurologiche
    - Ipotonia
    - Debolezza
    - Ritardo psicomotorio e regressione
    - Attacchi epilettici
    - Tremore
    - Grave: Rapidamente fatale se non trattato
  - Altro
    - Sindrome nefrotica: Resistente ai corticosteroidi
- Laboratorio
  - CK serico: Normale
  - Lattato serico e CSF: Normale
  - Patologia muscolare
    - SDH: Lieve proliferazione mitocondriale
    - Carenza dei complessi I + III e II + III
    - Carenza dei complessi II + III riparata da decilubichinone
- Trattamento
  - Coenzima Q₁₀ (30 mg/kg al giorno po)
  - Migliora il CNS ma non la funzione renale
Sindrome variante della carenza di coenzima Q₁₀: Sindrome delle encefalomiopatia e nefrosi dell'infanzia ²⁰
l PDSS2 ; Recessiva
- Genetica
  - Gene PDSS2
    - Codifica la 2a subunità della decaprenile difosfato sintasi, 1o enzima del percorso della biosintesi del CoQ₁₀
  - Mutazioni: Eterozigote; Glu322X, Ser382Leu
- Insorgenza
  - Età: Infanzia
  - Ipotonia
  - Polmonite
- Clinica
  - Ipotonia
  - Alimentazione scarsa
  - Vomito episodico
  - Attacchi epilettici: Focali con generalizzazione secondaria
  - Cecità corticale
  - Trattamento con CoQ₁₀: Nessun beneficio
- Laboratorio
  - Sindrome nefrotica
  - Lattato serico: Alto
  - Muscoli
    - Aumentati mitocondri subsarcolemmali
    - Non fibre muscolari COX-
    - Attività del complesso I lievemente ridotta: Normali gli altri
    - Attività dei Complessi II + III: Ridotta; Aumentata dal decilubichinone
    - CoQ₁₀ ridotto
- Sindrome variante della carenza di coenzima Q₁₀: Atassia cerebellare ad insorgenza nella fanciullezza
  - Atassia
  - Attacchi epilettici
  - Debolezza muscolare
  - Ritardo mentale
  - Segni del tratto piramidale
  - Neuropatia periferica
- Vedi anche
  - Atassie recessive
  - Malattie mitocondriali
  - AOA1: Secondaria a carenza di CoQ₁₀

Rabdomiolisi familiare ricorrente

l Autosomica Recessiva

Caratteristiche cliniche
- Attacchi:
  - Spesso non correlati all'esercizio
  - Scatenati da infezioni delle vie respiratorie superiori
- Insorgenza in giovani bambini < 5 anni

l ? Autosomica Dominante

Vedi anche: Mioglobinuria idiopatica ricorrente

Sindrome neurolettica maligna (NMS)

Farmaci
- Butirrofenoni; Litio; Fenotiazine; Pimozide; Prometazina; Tioxantine
- Svezzamento con agonisti della dopamina
Patofisiologia
- Probabilmente causata dal calore generato da tremore e rigidità muscolari
- Produzione di calore amplificata dalle depolarizzazione sarcolemmale e contrazione muscolare
Insorgenza
- Giorni a settimane dopo l'inizio dell'assunzione del farmaco
- Encefalopatia
Clinica
- Muscoli
  - Rigidità
  - Rabdomiolisi
- CNS: Segni extrapiramidali; Coscienza alterata; Attacchi epilettici
- Altro neurale: Disartria e disfagia; Crisi oculogira
- Sistemico: Instabilità autonomica
  - Ipertermia: > 38°C
  - Cardiaco: Labilità della pressione sanguigna; Tachicardia
  - Incontinenza
  - Tachipnea
  - Iperidrosi
- Decorso della malattia: Risoluzione in
  - 2 settimane con farmaci a breve azione
  - 4 settimane con farmaci depo
Associazioni
- Spesso non familiare
- Età: Ogni età; Più spesso giovani adulti
- Fattori precipitanti
  - Farmaci psicoattivi
    - Entro 1 settimana per azione breve e 4 settimane per azione lunga
    - Litio; Aloperidolo; Fenotiazine; o specialmente combinazioni
    - Alte dosi of neurolettici
  - Mutazione citocromo P4502D (Allele CYP2D6J)
    - Omozigote
    - Scarso metabolismo epatico da farmaci associato con NMS
  - Generale: Deidratazione; Esaurimento; Danno organico cerebrale
Laboratorio
- CK serico
  - Temporaneo incremento nei 2/3
  - Livelli: Solitamente 2.000 a 15.000
- Leucocitosi
- Iponatremia: Alcuni pazienti
- CSF: Normale
Trattamento
- Medicazione: Bromocriptina; Dantrolene; Amantadina
- Raffreddare a < 38°C
- Cure di sostegno: Idratazione; Ridurre la febbre
- Somministrazione discontinua dei farmaci

Sindrome serotonina

Fattori precipitanti
- Sostanze serotonergiche: SSRI (Prozac, Zoloft, Paxil, Luvox, Irinoticano), Wellbutrin (Bupropion), Triptofano
- Antidepressivi triciclici
- Spesso con inibitori della MAO
- Altre: Anfetamine; Ecstasy; Nefazodone; Venlafaxina
Insorgenza: Minuti a ore dopo l'aumento del dosaggio delle sostanze serotonergiche
Clinica
- Febbre
- CNS: Stato mentale alterato; Ipomania; Attacchi epilettici
- Autonomo Disfunzione: Iperidrosi; Labilità della pressione sanguigna; Tachicardia; Midriasi; Rossore
- Disturbi del movimento: Miocloni; Brividi; Tremore; Rigidità
- Muscoli: Rabdomiolisi
- Iperriflessia
- GI: Diarrea
- Respiratorio: Tachipnea; Insufficienza respiratoria
Laboratorio
- CK serico: Può essere alto ma più basso che nella sindrome neurolettica maligna
- Leucocitosi
Trattamento
- Farmaci: Ciproeptadine; Metisergide
- Eliminare le sostanze dannose

Malattia di Haff*

Ingestione di pesce
- USA
  - Pesce buffalo (Ictiobus cyprinellus)
  - Pesce del fiume Mississippi
- Nord Europa (Baltico, Russia e Scandinavia): Burbot
Rabdomiolisi: Insorgenza 6 a 24 ore dopo l'ingestione
Tossina: Sconosciuta; Resistente al calore

Intossicazione da funghi

Amanita phalloides ⁸
- Caratteristiche cliniche
  - Insufficienza epatica
  - Encefalopatia
  - Miopatia
- Collegamento esterno
Tricholoma equestre⁷
- Insorgenza
  - Dopo l'ingestione di diversi pasti consecutivi
  - Mialgie e fatica: 1 a 3 giorni dopo l'ingestione
- Caratteristiche cliniche
  - Rabdomiolisi: 1 settimana dopo l'ingestione
  - Altri segni
    - Nausea
    - Eritema facciale
    - Sudorazione profusa
  - Decorso
    - Inizio: Mialgie progressive
    - Successivamente: Risoluzione in ~ 2 settimane
- Laboratorio
  - EMG: Attività dei complessi e miotoniche; Non fibrillazioni
  - CK serico: Molto alto
  - Ipertermia
  - Biopsia muscolare: Miofibrille "usurate"; Edema
- Collegamento esterno

Pentaborano

Usi: Combustibile per razzi; Semiconduttori; Catalizzatori
Esposizione: Inalazione; Ingestione; Cute
Clinica: Alte dosi
- Cardiaco: Depressione; Ipotensione; Bradicardia
- Acidosi metabolica
- Muscoli: Rabdomiolisi; CK alto; Mioglobinuria
- Neurologico: Encefalopatia
Laboratorio
- EEG: Rallentato; Attacchi epilettici
- CT: Edema cerebrale seguito da atrofia dell'encefalo
Trattamento: ? Catecolamine; Piridossina
Prognosi: Alta mortalità; Difetti cognitivi residui

Acido e-amino caproico (Amicar)

Uso: Inibisce la fibrinolisi
Insorgenza della miopatia
- Fino a numerose settimane dopo il trattamento con alte dosi (30 g/giorno)
- Indolenzimento e debolezza nei muscoli prossimali
Sindrome clinica
- Miopatia necrotizzante: Debolezza e indolenzimento muscolare
- Rabdomiolisi
Sintomi migliorano dopo la sospensione del trattamento
Meccanismi della malattia
- ? Induce carenza di carnitina: Compete con la lisina per la sintesi della carnitina
- Ischemia

Miopatie da sostanze per abbassare i lipidi⁴

Fibrati
Sindromi generali
Miotossine
Statine

Sindromi cliniche generali
- Frequenza della miopatia: 1 a 6 su 10.000
- Fattori di rischio
  - Genere femminile
  - Aumento dell'età
  - Esercizio
  - Malattia: Renale; Fegato; Diabete; Ipotiroidismo; Stato debilitato
  - Chirurgia o trauma
  - Eccessiva assunzione di alcol
  - ? Malattia mitocondriale ¹⁷
  - Concorrenza di medicazioni e fattori dietetici
  - Proprietà del farmaco statina
    - Lipofilicità
    - Più alte dosi del farmaco
- Insorgenza
  - Solita: 2 a 3 mesi dall'inizio dell'assunzione dei farmaci per l'abbassamento dei lipidi
  - Gamma: 2 giorni a 2 anni
  - Mialgie
  - ? Innalzamento del CK serico prima dei sintomi
- Caratteristiche cliniche
  - Mialgie
    - Tipo di disagio: Dolore; Sensazione di crampi; Indolenzimento muscolare
    - Dolore: Presente a riposo; Aumenta con l'esercizio
    - Possono aversi con CK normale
    - Progrediscono a mioglobinuria se non si sospende il farmaco
  - Debolezza
  - Mioglobinuria
  - Recupero: Giorni a mesi dopo la sospensione del farmaco
- Laboratorio
  - CK serico
    - Miopatia: Alto; < 1% dei pazienti che assumono statine
    - Mialgie: Possono essere normali
  - Patologia: Fibre muscolari necrotiche sparse
Derivati dell'acido fibrico (Fibrati)
- Farmaci specifici: Clofibrato; Bezafibrato; Ciprofibrato; Gemfibrozile
- Metabolismo primario: Renale
- Epidemiologia
  - Frequenza: 6 casi su 10.000 pazienti
  - Rischio relativo di miopatia in chi usa fibrati vs. controlli: 42x ⁶
- Rischio aumentato
  - Insufficienza renale
  - Sindrome nefrotica
  - Farmaci: Probenecid; Furosemide; Statine
- Insorgenza: Dopo 2 a 3 mesi di trattamento
- ± Associata cardiomiopatia
- Biochimica
  - Ridotta l'ossidazione degli aminoacidi nella catena degli acidi grassi e ramificati
  - Ridotta attività della carnitina palmitol transferasi

Inibitori della HMG-CoA riduttasi (Statine)⁹

Farmaci: Tutte le statine associate con malattie miopatiche
- Lovastatina; Simvastatina; Pravastatina; Fluvastatina; Atorvastatina; Cervistatina
- Rischio relativo: Aumenta incidenza della miopatia quando
  - Comparata ai controlli ⁶: 8x
  - Più alte dosi di statine usate
  - Statine sono contenute nei farmaci che inibiscono il metabolismo nel fegato
    - Gemfibrozile, Niacina, Ciclosporina; Azoles; Diltiazem; Eritromicina; Colchicina
  - Insufficienze organiche: Disfunzione epatobiliare; Insufficienza renale
Tossine: Riso lievito rosso (Monascus purpureus)¹⁶
- Contiene monacolina K (identica alla lovastatina)
- CK alto (asintomatico) sviluppato in pazienti trapiantati che assumono anche ciclosporine

Farmacologia

Caratteristiche generali
- Metabolismo primario: Epatico
- Enzima HMG-CoA riduttasi
  - Catalizza la formazione di acido mevalonico dal HMG-CoA
  - Limitazione dei rapporti nei passaggi nella sintesi del colesterolo
  - Ha anche un ruolo nella sintesi delle proteine dell'ubiquinone e isoprenilate
- Tossicità delle statine
  - Effetti diretti sui metabolismo muscolare
  - ? Associazione con carenza del coenzima Q10 ¹⁵
  - Aumentata probabilità degli effetti: Inibizione del metabolismo delle statine dalle interazioni con altri farmaci
Interazioni delle statine
- Sindrome miopatia da statine più comune nell'interazione con altre medicazioni
- Meccanismi dell'interazione: Spesso correlata all'inibizione del metabolismo delle statine
  - La maggior parte delle statine è solubile nei lipidi
    - Degradazione: Sistemi epatico ed enterico
      - La maggior parte delle statine: L'enzima degradante è CYP3A4
      - Fluvastatina: L'enzima degradante è CYP2C9; Minori interazioni del farmaco
    - Meccanismo comune: La maggior parte dei farmaci inibisce la degradazione della maggior parte delle statine con l'inibizione del CYP3A4
  - Eccezione: Pravastatina
    - Solubile in acqua
    - Escrezione renale
    - Pochi casi riportati di interazioni con Ciclosporina A

Statine: Interazioni metaboliche con altri farmaci

Enzima metabolico
(Catabolico)

Statine

Farmaci stimolanti
l'enzima

Farmaci inibenti
l'enzima

CYP3A4

Atorvastatina
Lovastatina
Simvastatina

Fentoina
Barbiturici
Carbamazepina
Rifampicina
Desametazone
Ciclofosfamide
Troglitazone
Iperico

Antifungini
Chetoconazolo
Itraconazolo
Fluconazolo
Antibiotici
Eritromicina
Claritromicina
Azitromicina
Acido fusidico
Antidepressivi triciclici
Bloccanti del canale calcio
Diltiazem
Verapamile
Mibefradile

Altri
Venlaflaxina
Fluvoxamina
Fluoxetina
Sertralina
Nefazodone
Ciclosporina A
Tacrolimo
Amiodarone
Midazolam
Corticosteroidi
Succo di pompelmo
Tamossifene
Inibitori della proteasi
Dicumarolo
Digossina
Gemfibrozile
Nefazodone
Niacina
Danazolo
Bezafibrato
Clorzossazone
Colestiramina

CYP2C9

Fluvastatina

Rifampicina
Fenobarbital
Fentoina
Troglitazone

Chetoconazolo
Fluconazolo
Sulfafenazolo
Varfarina

Statine: Interazioni con farmaci associate a rabdomiolisi
	Fibrati	Varfarina	Digossina	Antibiotici macrolidici	Niacina	Antifungini	Ciclosporina
Atorvastatina	+	+	+	+		+	+
Cerivastatina	+	+	+	+			+
Fluvastatina	+	+	+
Lovastatina	+	+	+	+	+	+	+
Pravastatina	+	+	+	+	+		+
Simvastatina	+	+	+	+	+	+	+

Possibili meccanismi diretti sottostanti lo scatenamento della miopatia attraverso le statine
- Formazione di acido mevalonico e farnesolo: Inibizione nei muscoli scheletrici
  - Causa ridotti livelli dei precursori del colesterolo
  - Risultato finale: Alterata permeabilità delle membrane cellulari
- Mitocondriale
  - Ridotti livelli dell'ubichinone: Può causare disturbi nella produzione di energia nelle cellule
  - Ridotta sintesi del coenzima Q10: Associazione con acidosi lattica¹⁴

Clinica delle sindromi miopatiche
- Frequenza degli effetti collaterali miopatici
  - Frequenza generale
    - 10% a 15%
    - Dose dipendente
  - Mialgie
    - Frequenza: 6% a 14%
    - Tipo di disagio: Dolore; Sensazione di crampi; Indolenzimento muscolare
    - Dolore: Presente a riposo; Aumenta con l'esercizio
    - Presente durante l'assunzione del farmaco e possibile per molti mesi dopo la sospensione del farmaco
  - Miopatia: Frequenza
    - Generale: ~1 su 10.000 pazienti; 0,02% a 2%
    - Monoterapia: 0.1% a 0.5%
    - ? Meno comune con Fluvastatina, Atorvastatina e Cervistatina
  - Rabdomiolisi: 0,5%
- Mialgia
  - Sindrome più comune
  - Distribuzione: Prossimale o diffusa
  - Può aversi con CK normale
- Miopatia
  - Debolezza: Prossimale > distale, simmetrica
  - Spesso precedente la rabdomiolisi
  - Raramente persiste dopo la sospensione del farmaco
  - Prime alterazioni subcellulari nella miopatia da lovastatina: Membrane mitocondriali e SR
  - Contrazioni muscolari veloci più sensibili nella miopatia da lovastatina
- Rabdomiolisi
  - Insorgenza durante la somministrazione del farmaco: 3 settimane a mesi
  - Associata con debolezza: Prossimale > distale
  - CK serico
    - Molto alto
    - Rapida caduta dopo la sospensione del farmaco
    - Monitoraggio può non preannunciare la rabdomiolisi
- Altre caratteristiche
  - Artralgie
  - Neuropatia periferica
CK serico
- Livelli del CK più alti in malattie più gravi
- Statine possono predisporre a CK alto dopo esercizio
Trattamento
- Smettere il farmaco in tutti i pazienti con debolezza
- ? Coenzima Q10 60 mg bid x 2 mesi
- Trattare per rabdomiolisi
- Monitorare il CK serico fino alla normalizzazione

Cocaina ³

Fonte: Foglie dell'albero della coca, Erythroxylon coca
Esposizione al tossico: IV; Nasale; Orale
Sindromi cliniche
- CNS
- Miopatia
- Sistemico
  - Insufficienza renale
  - Cardiaco: Infarto; Disritmia
  - Edema polmonare
  - Effetti sul feto: Attraverso la placenta

Propofol

Uso: Anestesia generale
Rabdomiolisi
- Muscoli ± scheletrici e cardiaco
- In bambini e adulti
- Dopo prolungata infusione
Produce: Acidosi metabolica; Ipossia

Inibitori della pompa protonica (PPI)¹⁹

Farmaci: Omeprazolo, Pantoprazolo, Lansoprazolo, Esomeprazolo, Rabeprazolo,
Uso: Ulcera GI, Malattie del riflusso ed iperescretorie
Insorgenza solita della tossicità: 1 a 10 settimane dall'inizio dell'assunzione dei farmaci
Clinica delle sindromi miopatiche
- Mialgie: 3% a 10%
- Rabdomiolisi
- Miopatia
  - Debolezza
  - CK serico: Alto
  - Muscoli: ? Infiammazione
  - Decorso
    - Solitamente ritorna alla normalità dopo lo svezzamento dai farmaci
    - Può ricorrere risomministrando i PPI
- Dermatomiositi: Rossore + Debolezza + Alto CK serico
- CK alto senza sintomi
- Interazione con farmaci
  - Statina
  - Claritromicina
  - Metotressato: Mialgie
Iperidrosi: Omeprazolo, non altri PPI
- Intermittente: Episodi persistono per minuti ad ore
- Diffusa
- Non chiari fattori precipitanti
- Pochi altri segni o sintomi autonomici

Ictus da esercizio al caldo

Epidemiologia
- Raro nelle donne
- Più comune con predominanza delle fibre muscolari di tipo II
Sindrome clinica
- Febbre
- Encefalopatia: Delirio; Attacchi epilettici; Coma
- Muscoli: Rabdomiolisi; Debolezza
- Anidrosi: Alcuni pazienti
- Sistemico: Ipotensione; Insufficienza multiorganica
Laboratorio
- Acidosi lattica
- Ipoglicemia
- Coagulazione intravascolare disseminata
- Potassio: Variabili; Ipopotassemia promuove la rabdomiolisi
- CK serico: Molto alto

Mioglobinuria idiopatica ricorrente

Generale: Probabilmente causata da malattie multiple
Genetica: Può essere sporadica, Recessiva o dominante
Scatenanti l'insorgenza
- Esercizio
  - Più comune
  - Maschi > femmine
- Infezioni
  - Insorgenza precoce
  - Maschi = femmine
  - Più frequente insufficienza renale: Alcune con miopatie lipidiche
Laboratorio
- CK serico: Alto durante gli attacchi
- Biopsia muscolare: Alterazioni non-specifiche; Lievemente anomali a miopatiche

Sindromi dei compartimenti

Definizioni e caratteristiche

Danno tissutale: Patogenesi
- La pressione tissutale diviene maggiore della pressione di perfusione (capillaria)
- Localizzazione: Spazi anatomicamente chiusi
- Effetti: Ischemia; Necrosi dopo 6 ore
Danno tissutale: Effetti clinici
- Deterioramento funzionale
  - Strutture intracompartimentali: Nervi; Muscoli
  - Debolezza
- Rabdomiolisi: Insufficienza renale
- Dolore
  - Iniziale: Sproporzionato all'esaminazione
  - Indotto da movimenti passivo degli arti: Stiramento dei muscoli
  - Compressione neurale: Bruciore; Parestesie
  - Rigidità
- Gonfiore

Associazioni generali

Fratture: 69%; Ossa lunghe
Maschi: Fino ai 90%
Età: Media < 35 anni; Più elevata nelle femmine
Ipotensione
Malattie sanguinolente

Fattori precipitanti e localizzazione

Fratture
- Stelo tibiale (diafisi): Distale gambe
  - Sindrome più comune
  - 6% delle fratture dello stelo tibiale
  - Precipitanti: Sport e incidenti stradali
  - Compartimenti coinvolti: Anteriori il più comune; Tutti possono essere coinvolti
  - Nervi coinvolti: Peroneale superficiale
- Radio distale: Avambraccio
  - Frequenza nelle fratture radiali: 1%; Più nei pazienti più giovani
  - Associata con lesioni ad alta energia
Lesioni dei tessuti morbidi
- Tipi
  - Trauma: Alte velocità; Strappi; Esercizio vigoroso; Urti
  - Avvelenamenti
- Regioni: Prossimale braccia o gambe; Addome; Altre
Danno vascolare
- Lesioni penetranti
- Iniezione endoarteriosa
Ridotta dimensione del compartimento
- Compressione: Indumenti stretti; Lacci
- Ustioni

Laboratorio

Misurazione della pressione nel compartimento: Alta
CK serico: Alto
MRI: Aumentati segnali T2 nei compartimenti muscolari

Trattamento

Esaminazione della sindrome: Entro 6 ore
Fasciotomia
Gestione della rabdomiolisi


Sindrome dei compartimenti: Muscolo deltoide (MRI)

TOSSINE BIOLOGICHE: Serpenti e altro

Recettore legante acetilcolina (AChR)
Miotossiche
Proteina fosfolipasi A₂

Peptidi miotossici

Crotalo: Crotamina ; Peptide c ; tossina III; Tossina CAM
43 a 45 peptidi aminoacidi collegati fra loro da 3 ponti disulfidici
Non attività enzimatica
Meccanismi
- Interagisce con i canali Na⁺ nel sarcolemma e tubuli T
- Aumenta il flusso di Na⁺ nei muscoli
- ? distrugge quindi la struttura delle membrane
Attività biologica sui muscoli dopo iniezioine i.m.
1. Contratture per 1 a 3 ore
2. Vacuolazioni: Dilatazione del reticolo sarcoplasmatico
3. Necrosi

Proteine miotossiche fosfolipasi A₂: 2 gruppi

LD₅₀ > 1 mg/kg
- Miotossiche; Producono mioglobinuria
- Tossine: Pseudechis ; Bothrops ; Agkistrodon
- Attività biologica sui muscoli dopo iniezioine i.m.
  - Lisi delle membrane delle fibre muscolari: Lesioni focali "a delta"
    - Lamina basale e cellule satelliti rimangono intatte
    - Può mostrare selettività muscolare per tipologia e velocità (ossidativa)
    - ? Attività idrolitica della fosfolipasi A₂ necessaria
  - Rapida necrosi: 1 a 3 ore
  - Fagocitosi: 1 a 2 giorni
  - Rigenerazione: 3 a 4 settimane
LD₅₀ < 1 mg/kg
- Agisce sul terminale nervoso presinaptico e miotossico
  - Notexina ; Crotossina ; Taipossina ; Tossina moiave ; Ceruleotossina
- β-bungarotossina : selettiva per terminale nervoso presinaptico; Non miotossica
  - Tipo di tossine: Polipeptide; Omologia con gli inibitori della proteinasi
  - Lega ai canali K⁺ attraverso la catena B
  - Internalizzato
  - Effetti: Trifasici via catena A internalizzata (fosfolipasi A₂ )
    - Inibizione del rilascio di ACh: Temporanea
    - Facilitazione del rilascio di ACh: Temporanea
    - Necrosi dell'assone presinaptico: Blocco permanente del rilascio di ACh

Recettore acetilcolina (AChR) legante delle composizioni: Tossine e polipeptidi velenosi

Blocca il sito attiva dei AChR
Non Danno morfologico ai muscoli o nervi
Differenti proprietà avidità e leganti
Tipi dei muscoli scheletrici
- Obiettivo: Contenenti AChR nicotinici
  - Subunità α 1: Amino acidi 173-204; Muscoli scheletrici
  - Subunità α 7: Nicotinici neuronali
- Blocco permanente dei AChR
  - Bungarotossina α
    - Serpente: Bungarus multicinctus
    - Tossina: Polipeptide; 61-62 aminoacidi
    - Effetto: Blocca il sito legante ACh sui AChR
    - Si lega anche alle membrane neuronali ma non blocca la ACh
  - Lofotossina
    - Lattone della gorgonia corallo dell'oceano Pacifico Lophogorgia
    - Lega covalentemente ai AChR
    - Non documentata la tossicità per gli esseri umani
- Blocco reversibile dei AChR
  - Tossina cobra α
    - Serpente: Cobra; Naja naja
    - Tossina: Polipeptide; 71-74 aminoacidi
    - Effetto: Blocca il sito legante ACh sui AChR
    dal Aquaviva
    
    Epipedobates tricolor
    
    Epibatidine
  - Erabutossina
    - Serpente: Serpente marino; Laticauda semifasciata
    - Lega alle NMJ ed ai AChR neuronali contenenti la subunità α7
    - Clinica: Debolezza delle EOM, facciale e Bulbare; Generalizzata ± respiratoria
Tipi neuronali: Legante AChR nicotinici
- Bungarotossina κ e flavotossina κ
  - Tossina: Polipeptide; 66 amino acidi
  - Serpente: Bungarus multicinctus
  - Lega ai AChR contenenti la -subunità alfa 3 (specialmente α3-β2)
  - Effetto: Blocca il sito legante ACh sui AChR neuronali
- Epibatidine
  - Pella di rospo equadoriano: Epipedobates tricolor
  - Tossina: Alcaloide; molecolare peso 210
  - Si lega alla subunità α3 dei AChR neuronali: Agonista colinergico
  - Effetti anti-nocicettivi
- ABT-594