WUSTL - Glicogenosi

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

File tradotto parzialmente. RICHIESTA DI TRADUZIONE a Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

DISTURBI METABOLICI DEL GLICOGENO E DEL GLUCOSIO

Acido maltasi - Carenza di : 17q23
Aldolasi A: 16q22
Corpi poliglucosanici (Enzimi ramificanti)
Miopatia
Sindrome
Enolasi β: 17pter
Enzimi deramificanti - Carenza di: 3p12
Enzimi ramificanti - Carenza di: 1p21
Fosfofruttochinasi 1cen-q32
Fosfogliceratochinasi Xq13
Fosfogliceratomutasi:: 7p12
Fosforilasi (McArdle): 11q13
Fosforilasi b chinasi:
Collegata al cromosoma X: Xq12
Recessiva: 16q12
Lafora - Malattia di: Laforina, 6q24
Lamp-2: Xq24
Lattato deidrogenasi: 11p15
Triosofosfatoisomerasi: 12p13

Principi generali
Reazioni glicolitiche
Percorsi metabolici

Di D Driemeier¹⁹

Vitello Brahman con glicogenosi

METABOLISMO MUSCOLARE: SUBSTRATI UTILIZZATI DAI MUSCOLI

A riposo: Acidi grassi
Esercizio intenso, isometrico
- Percorso metabolico: Glicolisi anaerobica
- Malattia d'esempio: Carenza di fosforilasi
Esercizio submassimale
- Bassa intensità
  - Percorsi metabolici: Glucosio ematico; Acidi grassi liberi
  - Malattia d'esempio: Fosfocliceratomutasi, carenza di subunità M (muscoli)
- Alta intensità: Metabolismo aerobico del glicogeno
Esercizio lieve
- Breve tempo (minuti a 1 ora): Progressivamente più acidi grassi liberi che glucosio
- Tempo intermedio (1 a 4 ore): Aumento dell'apporto degli acidi grassi liberi
- Tempo più lungo (> 4 ore): Ossidazione degli acidi grassi
- Malattia d'esempio: Carenza di CPT
Inedia: Aminoacidi

Glicogenosi muscolare: Principi generali ⁴

Glicogenosi causante: Intolleranza all'esercizio, crampi e mioglobinuria
- Generale
  - Solitamente si ha dopo esercizio intenso
  - Solitamente dovuta a difetti degli specifici enzimi muscolari: Eccezione è la carenza di PGK
- Specifici difetti enzimatici
  - Fosforilasi b chinasi: Xq12
    - Collegata al cromosoma X: Xq12
    - Recessiva: 16q12
  - Fosforilasi (McArdle): 11q13
  - Fosfofruttochinasi: 1cen-q32
  - Fosfogliceratochinasi: Xq13
  - Fosfogliceratomutasi: 7p12
  - Enolasi β: 17pter
  - Lattato deidrogenasi: 11p15
- Diagnosi differenziale dell'intolleranza all'esercizio
  - Carenza di CPT2
    - Causa più comune di mioglobinuria ricorrente
    - Mioglobinuria si ha dopo esercizio moderato o digiuno prolungato
  - Malattie mitocondriali
    - Complessi III, o I o IV
    - Fatica prematura o affanno dopo le normali attività della vita quotidiana
    - Mialgie ma non crampi
    - Laboratorio: Acidosi lattica a riposo o dopo lieve esercizio
Glicogenosi causante: Debolezza permanente
- Generale
  - Debolezza può essere associata con il grado dell'accumulo di glicogeno nei muscoli
  - Solitamente dovuta a difetti enzimatici generalizzati: Eccezione è la carenza di aldolasi A
- Difetti specifici
  - Carenza di maltasi acida: 17q23
  - Aldolasi A: 16q22
  - Carenza di enzimi ramificanti: 3p12
  - Carenza di enzimi deramificanti: 1p21
  - Lamp-2: Xq24
  - Fosforilasi (McArdle), fenotipo grave: 11q13
  - Triosofosfato isomerasi: 12p13

Carenza di acidomaltasi (Glicogenosi di tipo 2; Malattia di Pompe)

l Glucosidasi acida α-1,4- ; Cromosoma 17q23; Recessiva

Epidemiologia
- Incidenza della malattia
  - In generale: 1 su 40.000 a 50.000 nati vivi
  - Più comune negli
    - Afro-americani: Arg854X; 1 su 14.000; Insorgenza infantile
    - Olandesi: del525T e dell'esone 18; Insorgenza infantile
    - Taiwan: Asp645Glu; Insorgenza infantile
  - Caucasici: 1 su 100.000
- Frequenza: da 5.000 a 10.000 casi in tutto il mondo
- Frequenza dei portatori sani: 1 su 85 a 100
Caratteristiche genetiche: Mutazioni
- Molte identificate
- Tipi: Puntiformi; Deplezioni; Splicing
- Alcuni punti caldi
- La maggior parte dei pazienti con composizione eterozigote
- Collegamenti esterni: Database sulle mutazioni
  - AC in Inghilterra
  - Pompe center in Olanda
Proteina della α-1,4-glucosidasi acida
- Localizzazione: Presente in tutti i tessuti, "enzima domestico"
- Localizzazione subcellulare : Lisosomi
- Azione: Idrolizza il legame dei carboidrati lineari all'α1-4 glicosidico
- Effetti della mutazione della proteina α-1,4-glucosidasi acida: Vari
  - Proteina enzima assente: La maggior quota di malattia infantile
  - Proteina enzima e attività ridotte proporzionalmente: Insorgenza adulta
  - Proteina enzima presente ma con poca attività catalitica: Può avvenire in infanti, bambini o adulti
  - Maturazione e trasporto dell'enzima anormali
  - Trp481Arg: Attività catalitica assente; Normali sintesi e modificazione post-traslazionale
  - Alcune mutazioni impediscono la secrezione della proteina
Correlazioni clinico-genetiche⁹
- Livello della attività enzimatica residua è correlato con
  - Gravità della malattia
    - Insorgenza infantile (&lgt; 1 anno): < 1% attività GAA
    - Insorgenza fanciullezza e giovanile (da 1 anno all'adolescenza): dal 2% al 6% attività GAA
    - Insorgenza in età adulta (> 2nda decade): attività dal 1% a 29%
      - Correlazione non chiarita con l'attività residuale nella popolazione adulta
  - Età di insorgenza della malattia
  - Localizzazione delle mutazioni
- Esone 18: deplezione
  - Nessuna formazione di enzimi
  - Spesso ad insorgenza infantile
- 525delT: Esone 2; Delezione di una singola coppia di basi
  - Glu176fsTer44
  - Frameshift
  - Inibisce la formazione dell'enzima maturo
  - Punto caldo
- Introne 1: Trasversione del sito di splicing accettore (IVS1(-13T->G))
  - Risultato il mancato splicing dell'esone 2
  - Splicing è "labile"; Alcuni enzimi funzionali vengono prodotti
  - Comune (> 70%) debolezza ad insorgenza in adulti e più tardi insufficienza respiratoria
- Tyr455Phe: Insorgenza giovanile
- Missenso: La maggior parte delle altre mutazioni
  - Molte permettono la formazione del precursore
  - Ma impediscono il trasporto e maturazione intracellulare a enzima cataliticamente attivo
- Sito di splicing
  - Spesso labile
  - Associato con fenotipo lieve
- Nonsensi e frame shift
  - Prevedibilmente deleteri al terminale N della proteina
  - Mutazioni al terminale C possono quindi avere gravi effetti
Caratteristiche cliniche
- Generale
  - Numerose sindromi: Con varie età di insorgenza
  - Caratteristiche intrafamiliari: Omogeneità
- Insorgenza infantile
  - Insorgenza
    - Età: < 6 mesi
    - Ipotonia
  - Sistemico
    - Cardiaco (> 90%)
      - Cardiomegalia
      - Insufficienza cardiaca congestiva
      - Aritmia
      - Varianti senza coinvolgimento cardiaco: Sopravvivenza più lunga
    - Coinvolgimento epatico
    - Polmonare: Polmonite
  - Motorio
    - Ipotonia (88%)
    - Sofferenza respiratoria (80%)
    - Debolezza (60%)
  - Anestesia¹⁸
    - Succinilcolina: Rischio aumentato
      - Aritmia
      - Iperpotassemia
      - Rabdomiolisi
    - Propofol: ? Rischio aumentato
    - Anestetici probabilmente più sicuri: Chetamina; Etomidato
    - Atro
      - ECG: Monitoraggio intra-operativo
      - K⁺ e CK serici: Monitoraggio post-operativo
  - Morte
    - < 1 anno:dal 80% al 95%
    - Media 6 a 8 mesi
    - Sopravvivenza più breve: Insorgenza più precoce
  - Accumulazione di glicogeno: Nella maggior parte dei tessuti
- Insorgenza infantile atipica
  - Insorgenza: < 1 anno
  - Morte: 1a decade
- Insorgenza nella fanciullezza
  
  dal: Anne Connolly MD
  
  Carenza di acido maltasi
  Lingua lievemente ingrossata
  - Clinica
    - Debolezza: Prossimale; Simmetrica
    - Dimensione dei muscoli: Ipertrofia dei polpacci
    - Sottogruppo < 15 anni con malattia più grave e rapidamente progressiva
    - Morte: 3 a 24 anni: Dovuta a insufficienza respiratoria
  - Laboratorio
    - Accumulazione di glicogeno: Principalmente nei muscoli
    - Acido maltasi: Livelli di attività bassi ma residuali
- Insorgenza adulta: Caratteristiche variabili¹¹
  - Mutazioni comuni
    - -45T>G (IVS1-13t>g; sito di splicing labile): Europei caucasici
    - Arg672Gln: Tarda- insorgenza giapponesi
  - Sintomi iniziali
    - Età
      - Media 29 anni; Gamma 1a a 6a decade
      - Spesso la stessa storia di debolezza o fatica per 2 decadi
    - Fatica: Giovani adulti
    - Debolezza: Adulti più vecchi; Gambe e tronco; Correndo e praticando sport
    - Disagio muscolare: Crampi
  - Debolezza
    - Insufficienza respiratoria
      - Caratteristica di presentazione nel 5% al 30%: Spesso con altri segni
      - Sintomi: Cefalee; Sonnolenza; Dispnea
      - Decorso
        
        Insorge solitamente numerosi anni dopo la debolezza nelle gambe
        
        Alla fine si ha nel 100%
      - Coinvolgimento diaframmatico: Comune e precoce; Più sintomatico da supini
      - Disturbi respiratori nel sonno: Comuni
      - Espirazione più coinvolta della inspirazione
      - Caratteristiche secondarie
        
        Atelectasie basilari
        
        Ipertensione polmonare
      - Trattamento: Ventilazione notturna ¹⁶
    - Prossimale > distale
    - Gambe > braccia
    - Muscoli paraspinosi (Atrofia)
    - A zone
      - Pettorali: Sternali > capo clavicolari
      - Adduttori delle cosce
      - Scapole alate
    - Decorso della malattia
      - Progressione: Lenta, nel corso di anni
      - Gravità correlata alla durata della malattia, non all'età del paziente ¹⁷
  - Altre caratteristiche muscolari
    - Dolore: Gambe > braccia
    - Fatica
    - Crampi: Muscoli prossimali
    - Dimensione dei muscoli
      - Atrofia: Proporzionata alla debolezza
      - Può aversi leggera ipertrofia dei polpacci
  - Riflessi tendinei: Ridotti in proporzione alla debolezza
  - Altro
    - Vascolare
      - Aneurisma basilare: Fusiforme
      - Aneurisma cerebrale (basilare)
      - Angiopatia aterosclerotica cerebrale
        
        Mutazioni: Ala237Val; Gly293Arg¹³
    - Cardiaco: Solitamente normale
    - Scheletro
      - Spina: Insorgenza della malattia < 21 anni
        
        Lordosi (50%)
        
        Scoliosi (10%)
      - Dolore alla schiena
    - Contratture (40%): Spalle; Anche; Ginocchia; Collo
    - Perdita di peso
  - Decorso
    - Progressivo
      - Disabilità correlata alla durata della malattia ¹⁴
      - Disabilità non prevedibile sulla base dell'età di insorgenza della malattia
      - Comune eventuale coinvolgimento respiratorio
      - Molti abbisognano di carrozzina o di aiuti alla deambulazione
    - Alcuni pazienti rimangono indipendenti e lavoranti
    - Morte: Dovuta ad insufficienza respiratoria
Laboratorio
- CK serico
  - Infanti: Alto (< 10x); La più alta nell'infanzia
  - Raramente normale negli adulti (5%)
- EMG: Miopatia irritativa
  - Miopatia
  - Fibrillazioni
  - Scariche miotoniche
- Patologia muscolare
  - Vacuoli
    - Citoplasmici (Lisosomali)
    - Perimetro può colorarsi per: Distrofina, Spectrina, Laminina
    - Colorazione fosfatasi acida
    - Possono essere più frequenti nelle fibre di tipo I nella malattia ad insorgenza adulta
    - Contiene: Materiale alla colorazione glicogeno e metacromatica; Detriti cellulari
    - Fibre muscolari con vacuoli si ingrossano
  - Fibre muscolari di tipo 1 più coinvolte del tipo 2
  - Piccola degenerazione delle fibre muscolari o tessuto connettivo aumentato
  - Accumulo di glicogeno: Colorazione PAS la maggior parte delle fibre scure nelle forme della fanciullezza
  - Gravità
    - Più grave nelle forme ad insorgenza nella fanciullezza
    - Insorgenza adulta: Variabilità fra i muscoli; Alcuni possono essere normali
  - Microscopia elettronica
    - Glicogeno nel citoplasma, legame a singola membrana, vacuoli autofagici (lisosomali)
    - Occasionale mitocondri anomali con inclusioni paracristalline
- Biochimica muscolare
  - Glicogeno
    - Aumentato nelle forme della fanciullezza
    - Può essere normale negli adulti
  - Acido maltasi
    - Attività: Assenza nell'infanzia; Residua attività nelle forme ad insorgenza più tardiva
    - Effetti delle mutazioni: Variabili; Alterata stabilità enzimatica, fosforilazione o processamento/degradazione
Trattamento: Sostituzione dell'enzima¹⁰
- Recombinant Glucosidasi α : Intravenose
- Può beneficiarne la malattia infantile e ? la malattia ad insorgenza tardiva
  - Forza
    - Miglioramento: Debolezza distale migliora più della prossimale
    - Migliore funzione polmonare
  - Cardiomiopatia: Migliora
  - Debolezza distale più migliorato than prossimale
  - Decorso: Mesi
- Effetti collaterali: Reazioni alle infusioni
Modelli animali
- Carenza di acidomaltasi Giapponesi quails
- Cane Lapland
- Bovini australiani

Carenza di deramificanti (glicogenosi tipo 3) ¹

l Amiloglucosidasi-1,6- (AGL)

; Cromosoma 1p21; Recessiva

Genetica
- Normali AGL mRNA: Isoforma specifica multi-tissutale differisce solo al 5' dalla fine
- Identificate ~ 16 differenti mutazioni
- Tipi di mutazione: Più comuni nonsensi, sottili delezioni o inserzioni, o alterazioni del sito di splice
- Effetti delle mutazioni: Solitamente ® prematura troncatura dell'aminoacido carbossilico terminale
- Localizzazioni delle mutazioni
  - Nordafricani ebrei: 4455delT
  - Caucasici: Mutazioni nell'esone 3
  - Giapponesi: Mutazioni eterozigote
Proteina amiloglucosidasi-1,6
- Enzima catalizzante 2 reazioni
  - Oligoglucantrasferasi-1,4-1,4-: Trasferasi
  - Amiloglucosidasi-1,6: Idrolisi
  - Degrado della destrina limitante la fosforilasi: Provoca la degradazione fosforilasica del glicogeno
- Varianti biochimiche della mutazione
  - Carenza di trasferasi
  - Carenza di trasferasi + idrolasi: Nel fegato e muscoli
  - Carenza di trasferasi + idrolasi: Nel fegato ma non nei muscoli
Caratteristiche cliniche
- Generale
  - Maschi più frequente che nelle femmine (~3:1)
  - Tipi di malattia: Correlati ad una qualche differenza nelle mutazioni nel gene AGL
    - GSD IIIa (85%): Coinvolgimento di fegato e muscoli
    - GSD IIIb (15%)
      - Coinvolgimento solo del fegato
      - Mutazione comune: Trp680Ter
- Infantile
  - Accumulo in fegato e muscoli
  - Ipoglicemia: Ricorrente
  - Attacchi epilettici
  - Cardiomegalia: Grave
  - Epatomegalia
  - Morte: 4 anni
- Fanciullezza:
  - Debolezza: Si risolve alla pubertà
  - Disfunzione epatica e epatomegalia (100%)
  - Ritardo nella crescita
  - Ipoglicemia ± attacchi epilettici
- Adulti
  - Insorgenza: 3a alla 6a decade
  - Debolezza
    - Distale: Muscoli dei polpacci e peronei
    - Prossimale
    - Insufficienza respiratoria
      - Può essere subacuta con insorgenza correlata al digiuno
      - ? Associata con cardiomiopatia più grave
    - Progressione: Lenta
  - Intolleranza all'esercizio (50%)
  - Fatica e mialgia: Qualche paziente
  - Ipertrofia muscolare: Polpacci
  - Rabdomiolisi: Qualche paziente
  - Sistemico
    - Disfunzione epatica (50%)
    - Cardiomiopatia: Lieve o nessuna
  - CK serico: Aumentato a riposo; 5x a 45x il normale
- Neuropatia
  - Perdita assonale
  - Accumulo di glicogeno in cellule endoneuriali ± assoni
- Laboratorio
  - Cardiaco: Alterazioni dell'ECG (90%); Ipertrofia ventricolare (5% a 20%)
  - Esame del lattato ischemico: Insufficiente aumento del lattato venoso
  - EMG: Miopatia irritativa; Lieve neuropatia (Assonale)
  - Patologia muscolare
    - Miopatia
    - Accumulo di glicogeno: Vacuoli subsarcolemmali e intermiofibrillari
- Trattamento
  - Ipoglicemia nei bambini: Alimentazione frequente
  - Debolezza (Subacuta necli adulti): ? Dieta ad alto contenuto di proteine

Carenza di fosforilasi (McArdle's)

l Fosforilasi del glicogeno (muscolare)

; Cromosoma 11q13; Recessiva

Mutazioni genetiche
- Identificate > 30 mutazioni differenti
  - Tipi: Possono essere non senso, stop, distruzione del codone di inizio o piccole delezioni con mutazione shift
  - Rare mutazione nell'introne causa abnomal gene splicing
  - non senso Mutazioni solitamente in altamente conservate residues
- Allelica heterogeneity comune
- comune Mutazioni
  - US, Britain, Germany: più comunemente mutazione è Arg49Stop (Nonsensi) nell'esone 1
  - Japan: Skipped codone 708/709 è comune
  - G204S: 10%
- Molte ethnic o familiare private Mutazioni
Glicogeno fosforilasi: Malattia biochimica
- Danneggiata ATP generazione dal
  - Aerobic glicogenolisi: Riduzione del glicogeno metabolizzato to carbon dioxide e acqua
  - Anaerobico glicogenolisi: Riduzione del glicogeno metabolizzato to lactic Acido
- Ridotta produzione of piruvato
- Vedi: Glicogenosi percorsi
Correlazione clinico-genetica
- Pseudodominant trasmissione in a pochi famiglie dovuta a:
  - Manifesting eterozigoti con basso residua enzima attività, o
  - Mating of homozygote con heterozygote⁶
- La maggior parte Mutazioni result in complete perdita della proteina produzione
- Clinica interfamilial e intrafamilial variability
  - No correlazione cdal sito o tipo della mutazione
  - Contrasts con biochimiche homogeneity
- Fenotipo modulators⁵
  - Mioadenilato deaminasi (AMPDA) gene
    - No effetti of Parziale difetto on fenotipo
    - 1 paziente con complete perdita dell'attività e gravi fenotipo
  - Angiotensin-converting enzima (ACE) (2 alleles): I allele più lunga e D allele più corte
    - Fenotipo grave: Più D alleles; più alto ACE attività
    - Fenotipo più lieve: Più I alleles
    - Normali: Subjects con I allele risponde much più efficiently to muscoli training
      - D alleles Più comune in athletes engaged in intense, brevi-durata sports
      - I alleles Più comune in endurance athletes
Caratteristiche cliniche
- insorgenza
  - Solita: < 15 anni
- Maschi predominanza
- Intolleranza all'esercizio
  - Specialmente brevi e intense: Moderate esercizio solitamente well tolerated
  - Crampi e Muscoli gonfi: Può durare per ore
- "Second wind" fenomeno: Brevi A riposo dopo mialgie allows ulteriori activity⁷
  - Improvvisa, Marcato aumento in esercizio capacity
  - Esercizio that precedentemente prodotto muscoli fatica, tachicardia e affanno diviene easily tolerated
  - Due Tipi: spontaneo; Indotto da carboidrati e lipid fuels
  - Biochimica
    - Dovuta a substrate-dipendenti aumenta nei muscoli ossidativa capacity
    - Ridotta o eliminata by residua myophosphorylase attività
      - Normalizes ossidativa deficit of complete myophosphorylase carenza
- Mioglobinuria (50%)
- Debolezza: Variabili modelli
  - Fissata (30%)
  - Distribuzione
    - Prossimale > distale
    - Simmetrica o Asimmetrica
    - gambe o braccia predominanti
    - Scapole alate described¹²
  - Frequenza: Più comune nei pazienti più vecchi
- Insufficienza renale: Maschi > femmine; Acuta con rabdomiolisi
- Rare clinical presentations
  - Lieve fatigability
  - 49 to 74 anni con debolezza prossimale : braccia e gambe; Asimmetrica o Simmetrica
  - Infantile con gravi debolezza e insufficienza respiratoria
  - Lieve congenital debolezza
  - Associazione con adenylate deaminase (AMPD) carenza: Più prominent myoglobinuria
Laboratorio
- serico
  - CK elevata persino a riposo (> 90%)
  - Iperuricemia
  - Alte K⁺ durante esercizio
- EMG: Miopatica
- Esercizio esame (hazardous): Ridotta lactate produzione con ischemici esercizio
- Patologia
  - Vacuoli subsarcolemmali
  - Fibre muscolari di tipo I atrofia
  - Linearization of architettura interna on NADH
  - Occasionale necrotic e in rigenerazione Fibre muscolari
  - Fibre muscolari rigeneranti Può espressa fosforilasi: Non con omozigote Arg49Stop mutazione
Possibili trtattamenti
- Proteine alte diet
- Piridossina
- Creatine monohydrate
- ACE inibitori
- Gene terapia
Collegamento esterno
- Esaminazione genetica (Buffalo): comune Mutazioni

Fosforilasi b chinasi

Numerose sindromi

Fosforilasi b chinasi proteina
- Funzione: Activates glicogeno fosforilasi in risposta to neuronal o hormonal stimolo
- Struttura: Decahexameric proteina composto di 4 subunità
  - α e β subunità: Regulatory
  - γ subunità: Catalytic
  - δ subunità: Identica to calmodulin; Confers Ca⁺⁺ sensibilità to enzima
collegata al cromosoma X sindrome
l Fosforilasi chinasi, subunità α (muscoli) ; Cromosoma Xq12-q13; Recessiva
- genetica: 2 αM Mutazioni identificate
  - Nonsensi: Glu1112Stop
  - 5' Splice junction mutazione nell'introne ® Skipping of previous esone
- α Subunit Proteine: Muscoli e fegato Isoforme
- Caratteristiche cliniche
  - Debolezza: Distale
  - Intolleranza all'esercizio e crampi
  - Mezza età insorgenza
  - Mioglobinuria: Occasionale
- Laboratorio
  - avambraccio ischemici esercizio esame: Normale o Ridotta rise nellactate
  - serico: CK Alte; Iperuricemia
  - Istologia muscolare
    - Lieve subsarcolemmali accumulazioni del glicogeno
    - Occasionale fibre muscolari necrosis
  - Biochimica
    - Basso enzima livelli nei muscoli
    - Normale enzima livelli in erythrocytes e fegato
Autosomica Recessiva
l Cromosoma ?16; ?? fosforilasi chinasi, beta subunità
- Proteine: Carenza enzimatica in entrambi muscoli e fegato
- Caratteristiche cliniche
  - Mialgia, crampi e debolezza con esercizio
  - Mioglobinuria
  - insorgenza in fanciullezza o adolescenza
  - Alcune forme con hepatomegaly
  - Normale esercizio esame
fegato e renale fosforilasi b chinasi carenza
- Muscoli normali
- Anche causata da Mutazioni in glucosio permease (GLUT2; SLC2A2)
Cardiomyopatic forma of fosforilasi b chinasi carenza

fosfofruttochinasi, M (muscoli) subunità (Tarui's malattie)

l 6-fosfofruttochinasi

; Cromosoma 1cen-q32; Recessiva

genetica
- Molte mutazioni differenti: ~ 20 identificate
- Tipi: non senso, Splicing alterazioni e Delezioni
- La maggior parte Ashkenazi Jews hanno delezioni: Esone 5 splicing difetto o Esone 22 mutazione shift
- Malattia più grave può aversi con simultaneous Mutazioni in AMPD gene
Epidemiologia
- Maschi predominence (9:1)
- Prevalenza alto
  - Ashkenazi Jews (US)
  - Italian famiglie
Caratteristiche cliniche: Alcune caratteristiche simile to McArdle's
- Insorgenza: 2a to 4a decade
- Intolleranza all'esercizio
  - Crampi muscolari e Mioglobinuria dopo esercizio vigoroso
  - Crampi relieved by riposo
  - Dolore può essere Associata con nausea e vomito
  - Second wind fenomeno: Meno comune che nella McArdle's
  - Alte carboidrati pasti exacerbate esercizio intolleranza
- Mioglobinuria: Meno frequenti che nella McArdle's
- Debolezza: Tarda- insorgenza con Miopatia permanente in alcuni pazienti
- Varianti
  - Grave miopatia nell'infanzia e giovani bambini
    - sviluppo fissati debolezza
    - Insufficienza respiratoria e cardiomiopatia riportate
    - Artrogriposi
    - CNS: Attacchi epilettici; Corticale blindness
    - Sistemico: Corneal opacification; Cardiopathy
  - Adulto insorgenza miopatia: Storia dell'intolleranza all'esercizio in giovanier anni
- Sistemico caratteristiche
  - Compensated hemolytic anemia: Hemolysis senza miopatia (Unstable M subunità)
  - Gout: Iperuricemia
  - Gastric ulcer
Laboratorio
- CK serico: Alto
- Iperuricemia
- Hyperbilirubinemia
- Compensated hemolytic anemia: Alte reticulocyte count
- Esercizio esame: No lactate rise
- Stimolazione ripetitiva del nervo (20 Hertz per 1 minute): Decremento
- EMG: Miopatia ± Irritabilità
- Biochimica: Accurate solo se muscoli è rapidamente frozen dopo Biopsia
Patologia
- Vacuoli subsarcolemmali
- Glicogeno può essere normale o alto
- anormale polysaccharide Può acumulate
  - colorazioni con PAS ma non digested by diastase
  - poliglucosani: Older pazienti
- Miopatico changechange in bambini

fosfocliceratochinasi

l fosfocliceratochinasi 1

; Cromosoma Xq13; Recessiva

genetica: mutazioni non senso e splicing
Proteine: Ubiquitous espressione eccetto in sperm
Caratteristiche cliniche (solo raramente tutti in same paziente)
- Anemia emolitica (quindi in alcuni heterozygous femmine): Non-spherocytic
- CNS disfunzione: Ritardo mentale e Attacchi epilettici
- Muscoli
  - Miopatia (Lentamente progressive)
  - ± Mioglobinuria
- Laboratorio
  - CK serico: Alto o normale
  - Ischemic esercizio: Non aumenta nellactate

fosfocliceratomutasi, M (muscoli) subunità carenza

l fosfocliceratomutasi

; Cromosoma 7p12-p13; Recessiva

genetica
- 3 Puntiforme Mutazioni nell'esone 1; 2 non senso e 1 nonsensi
- Giapponesi Famiglia: Manifesting eterozigote
Epidemiologia
- predominantemente African-Americani in US
- Italian e Giapponesi famiglie identificate
Caratteristiche cliniche: solo muscoli
- Intolleranza all'esercizio
- Crampi
  - Elettricamente silenti contratture
  - ? Correlati to Aumentati sarcoplasmici Ca⁺⁺
- ± Mioglobinuria
- Forza: Normale
Laboratorio
- CK serico: Alto
- Esercizio esame: Lattato rise ridotta ma presenti
- Muscoli Patologia: Subsarcolemmal glicogeno ± Aggregati tubulari
Trattamento: Dantrolene Può reduce crampi

lattico deidrogenasi, M (muscoli) subunità

l L-lattico deidrogenasi

; Cromosoma 11p15.1-p14.1; Recessiva

genetica: Frame shift delezioni e nonsenso Mutazioni
LDH proteina
- Tetrameric
- Composed of variabile proportions dei muscoli specifico e cardiaca subunità
Caratteristiche cliniche
- Muscoli: Intolleranza all'esercizio ± myoglobinuria
- Forza normale
- Erythematous rash
- Difficulties in childbirth (uterine rigidità)
Laboratorio
- CK serico: Alto
- Esercizio esame: Aumenta in piruvato ma nnellactate
- serico LDH: Basso

Branching enzima carenza

l 1,4-α-glucan branching enzima

; Cromosoma 3p12; Recessiva

Caratteristiche cliniche (Numerose presentations)
- Congenita forme
  - Grave hypotonia
  - Deperimento muscolare
  - Neuronali coinvolgimento
  - Insufficienza epatica
  - Morte: Infanzia
- Infantile malattia sistemica
  - Insorgenza: 1 anno
  - Epatomegalia; fegato insufficiente
  - Ipotonia
  - Alcune milder casi con cardiomiopatia o miopatia²
  - Morte: < 4 anni
  - Trattamento: fegato transplantation
- Adulto miopatia
  - Debolezza prossimale
  - Patologia muscolare
    - Corpi poliglucosanici: PAS positive
    - Accumulazione of anomali glicogeno: Pochi branch Puntiformes; Linear lunghezza periferici catene
- poliglucosani corpo sindrome : Diffuse CNS e PNS disfunzione

Aldolasi A (muscoli) carenza

l Fructose-biphosphate aldolase

; Cromosoma 16q22-q24; Recessiva

genetica: Glu206Lys mutazione impairs thermostability delle molecole
Proteine: Presente nei erythrocytes e muscoli
Caratteristiche cliniche
- Insorgenza: Infantile
- 1a anno
  - Jaundice
  - Anemia: Nonspherocytic, hemolytic
- Debolezza prossimale
- Episodica mialgie e hemolysis: ? Correlati to fever
Laboratorio
- CK: Alte dopo esercizio e anestesia; Vicino normale altrimenti
- Patologia muscolare
  - Variabili fibre dimensione
  - EM: Distorted mitocondri; Lipidi accumulazioni

β-Enolase carenza ³

l ENO3

; Cromosoma 17pter-p12; Recessiva

genetica: non senso Mutazioni, Gly156Asp e Gly374Glut
β-Enolase proteina
- Interconverts 2-phosphoglycerate e phosphoenolpyruvate
- Localizzazione: Muscoli scheletrici
Epidemiologia: 1 paziente
Clinica
- Insorgenza: 3a decade
- Intolleranza all'esercizio: Faticabilità
- Mialgie: Dopo spessa esercizio; No crampi
- Forza: Normale
- Massa muscolare: Normale
- Decorso: Aumento intensity of myalgiass over decadi
- No extramuscular coinvolgimento
Laboratorio
- CK serico: Episodica elevations; Ridotta con riposo
- Lattato: Non aumenta con ischemici esercizio
- Enolase attività: 5% of normale
- EMG: Miopatica
- Muscoli
  - Dimensione delle fibre: Lieve variability
  - PAS: Normale
  - β-enolase immunoreactivity: Ridotta o assenti
  - Ultrastrutture
    - Sarcoplasmic glicogeno β granules
    - Simile to Aldolasi A, PGAM, LDH-M carenze

Triosephosphate isomerasi (TIM) carenza

l TIM

; Cromosoma 12p13; Recessiva

Genetic
- comune mutazione Glu104Asp
- Heterozygote Frequenza: 1 a 5 per 1,000
Biochimica: Ridotta Triosephosphate isomerasi attività in molte tessuti
Clinica: La maggior parte gravi clinical malattie fo fo glycolysis
- Insorgenza: < 2 anni
- Anemia emolitica: Cronica; Non-spherocytic; Crisi
- Ricorrente infezioni
- CNS
  - Ritardo mentale
  - Distonia
  - Cerebellare
  - Tremore
  - superiori neuroni motori: Estensore plantar risposta
  - Cognitive: Probabilmente normale
- Debolezza muscolare
  - Prossimale; facciale
  - Lentamente progressive
- Riflessi tendinei
  - Precoce: Ridotta
  - Tarda: Aumentati con spasticità
- Nervi periferici: Alcune patients⁸
  - Debolezza: Distale
  - Perdita sensoria: Fibre grosse Modalità
  - Elettrofisiologia: Perdita assonale
  - Biopsia dei nervi: Perdita of mielinizzati assoni; Rigenerazione
- Contratture delle articolazioni: Ankles
Decorso
- insorgenza < 2 anni
- Majority die < 6 anni
- Insufficienza respiratoria; Cardiomiopatia
Patologia muscolare: Variabili gravità
- Miopatia: Fibre degenerazione e Rigenerazione
- Aumentati glicogeno nelle fibre muscolari
- Mitocondri
  - Aumentati Dimensione e Number
  - anormale sagoma e struttura
  - No ragged red fibre
- Vasi: Degenerating endoteliali cellule e pericytes
- Normale tessuto connettivo
CNS Neuropatologia
- Perdita neuronale in dentate e olive
- Hypothalamus e Cerebellare corteccia: ialina cellule corpi e Assonale spheroids
- corno anteriore cellule perdita

Lafora's malattie (Progressive myoclonic Epilessia 2)

l Laforin tirosina fosfatasi; Cromosoma 6q24; Recessiva

Laforin Proteine: ? Ruolo in fosforilazione/dephosphorylation reazioni controlling glicogeno metabolismo
Clinica
- Insorgenza: Adolescenza
- Corticale: Attacchi epilettici; Miocloni; Demenza
- Altro: Atassia; spasticità; Rigidità
- Decorso: Rapido progressione; Morte < 25 anni
Patologia: Corpi di lafora
- Caratteristiche: Rotonda, Basofile, PAS + inclusioni
- Localizzazione: Neuroni; fegato, Cuore, Cute, Muscoli scheletrici e Retina