WUSTL - Cardiomiopatie: genetiche

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Wednesday 22 October 2008

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

CARDIOMIOPATIE: Genetica

Malattia cardiaca e miopatia
Cardiomiopatia dilatativa
Malattie del metabolismo degli acidi grassi
Cardiomiopatia ipertrofica
Sindromi Q-T lungo
Altre
Cardiomiopatia dilatativa del ventricolo destro (ARVD)

Cardiomiopatia ipertrofica

Generale
Proteine del sarcomere
Altre proteine cardiache

Generale

Cardiomiopatia ipertrofica: Meccanismi
- ? Correlata alla inefficiente utilizzazione dell'ATP
- L'ATP ridotta: Interferisce con il rifornimento del Ca⁺⁺
- Fa scattare le aritmie e l'ipertrofia Ca++ dipendenti
Malattie prodotte da mutazioni nelle
- Proteine contrattili del sarcomere
- Sistemi di generazione dell'ATP
  - PRKAG2
  - Friedreich
  - Mitocondriale
  - VLCAD
- Altro
  - Complesso della distrofina: Distrobrevina α
  - Titina
Collegamenti esterni: Data base delle mutazioni genetiche

Cardiomiopatia ipertrofica: Malattie delle proteine del sarcomere CMH

Catena spessa della miosina β cardiaca (MYH7) ; CMH1
l Cromosoma 14q11.2-q13; Dominante
- Genetica
  - Mutazioni puntiformi: Descritte > 70
- Altre mutazioni MYH7 causano
- Clinica
  - Alta variabilità QT: Specialmente con la mutazione Arg403Gln
  - Labile ripolarizzazione ventricolare
  - Rischio più alto di morte improvvisa da aritmia ventricolare che con altre CMH
  - Il rischio di morte improvvisa è correlato al grado dell'ipertrofia cardiaca
Troponina T2 cardiaca ; CMH2
l Cromosoma 1q32; Dominante
α-Tropomiosina (TPM1) ; CMH3
l Cromosoma 15q22; Dominante
Miosina cardiaca legante la proteina-C ; CMH4
l Cromosoma 11p11.2; Dominante
- Insorgenza: Spesso più tardiva che con altre sindromi CMH
  - ~ 42% > 50 anni
  - Non morte < 40 anni
- Causa della morte: Improvvisa; Insufficienza cardiaca; Cerebrovascolare
- Penetranza incompleta
Cardiomiopatia ipertrofica (CMH 5)
Cardiomiopatia ipertrofica con pre-eccitazione ventricolare (sindrome WPW)(CMH6)
l PRKAG2 ; Cromosoma7q36; Dominante
- Proteina
  - Subunità γ2 della proteina chinasi attivatrice dell'AMP
  - Isoforma dominante nella regolazione della subunirà γ
  - AMPK protegge le cellule dalla deplezione di ATP
    - Attiva la glicolisi e l'apporto di acidi grassi durante lo stress ipossico o la domanda metabolica
- Clinica
  - Insorgenza precoce
  - Morte improvvisa
  - Prominente ipertrofia cardiaca
Cardiomiopatia ipertrofica (CMH 7)
l Troponina I, cardiaca; TNNI3; Cromosoma 19p13.2-q13.2; Dominante
- Mutazioni TNNI3 causano anche: Cardiomiopatia familiare restrittiva
Cardiomiopatia ipertrofica (CMH 8): Ventricolo sinistro medio
l Catena miosinica leggera, alcali; Ventricolari e scheletrici lento (MYL3) ; Cromosoma 3p; Dominante o recessiva
Cardiomiopatia ipertrofica (CMH 9)
l Titina; Cromosoma 2q24.3; ? Ereditarietà
Cardiomiopatia ipertrofica (Tarda Insorgenza)
l Catena spessa miosinica α 6, Muscolo cardiaco; Cromosoma 14q12; ? Ereditarietà
Cardiomiopatia ipertrofica: Tipo camera del ventricolo sinistro medio (CMH 10)
l Catena miosinica leggera, regolazione ventricolare (MYL2) ; Cromosoma 12q23-q24.3; Dominante
Cardiomiopatia: Familiare ipertrofica
l Actina α (Cardiaca); Cromosoma 15q14; Dominante
- Mutazione: Missenso; Ala295Ser
- Altre mutazioni producono Cardiomiopatia dilatativa
Cardiomiopatia: Familiare ipertrofica, medioventricolare, digenica
l Chinasi della catena miosinica leggera 2 (MYLK2) ; Cromosoma 20q13.3
l MYH7

Altre cardiomiopatie ipertrofiche

?CMH: Cromosoma 16
?CMH: Cromosoma 18
Mitocondriale
- tRNA glicina
- tRNA leucina
Sindrome Hermansky-Pudlak
l Cromosoma 10q23.1-q23.3; Recessiva
- Cambiamenti lisosomali
Cardiomiopatia nel topo: Catena miosinica spessa α cardiaca (MYH6)

Cardiomiopatia dilatativa

Caratteristiche generali

Eziologia: La maggior parte 2° ischemia; 25% genetica
Meccanismi sottostanti le cardiomiopatie dilatative ereditarie: Generale
- Scompenso della produzione o trasmissione della forza muscolare cardiaca
- Disturbo del metabolismo miocellulare del Ca⁺⁺
Vedi anche Cardiomiopatia dilatativa con miopatia

Tipi specifici

Cardiomiopatia dilatativa (atriale) con blocco atrioventricolare (CMD1A; CDCD1)
l Lamina A/C ; Cromosoma 1q21.2; Dominante
- Localizzazione della mutazione
  - Solitamente nel dominio della Lamina A/C bastoncelli; Arg644Cys all'estremità C della Lamina A
  - Cardiomiopatia può aversi con mutazioni che colpiscono la sola lamina A (R644C) o lamina C (R571S)
- Clinica: Non caratteristiche o contratture miopatiche
- Laboratorio: CK serico normale o alto; Biopsia muscolare non miopatica
- Allelica con
  - Distrofia muscolare di Emery-Dreifuss 2 (EMD2): Mutazioni nel capo o coda del dominio
  - Lipodistrofia parziale familiare
  - LGMD 1B
  - AR-CMT2A
  - Displasia mandiboloacralea
Cardiomiopatia dilatativa familiare 1B
l Cromosoma 9q13-q22; Dominante
- Mapppa la stessa regione della
  - Atassia di Friedreich, tropomodulina e proteina chinasi dipendente da c-AMP
- DCM pura: Insufficienza cardiaca e aritmia ventricolare
- Penetranza correlata all'età; Insorgenza nella 2a o 3a decade
Cardiomiopatia: Dilatativa familiare 1C
l Cromosoma 10q21-q23; Dominante
- Associazione con prolasso della valvola mitrale
Cardiomiopatia: Dilatativa familiare 1D
l Cromosoma 1q32; Dominante
- DCM pura
Cardiomiopatia dilatativa con difetto di conduzione (CMD1E; CDCD2)
l Cromosoma 3p25-p22; Dominante
- Disfunzione del nodo sinusale ed ictus
Cardiomiopatia dilatativa con difetto di conduzione (CMD1F; CDCD3)
l Cromosoma 6q23; Dominante
- Altre caratteristiche: Distrofia muscolare cingoli.arto; Malattia da conduzione
Cardiomiopatia dilatativa 1G (CMD1G)
l Titina ; Cromosoma 2q31; Dominante
- Mutazioni titina: Inserzione; Missenso
- Clinica
  - Cardiomiopatia dilatativa pura
  - Non miopatia scheletrica o difetti di conduzione
Cardiomiopatia dilatativa 1H (CMD1H)
l Cromosoma 2q14-q22; Dominante
- Altre caratteristiche: Malattia da conduzione
Cardiomiopatia dilatativa 1I (CMD1I)
l Desmina ; Cromosoma 2q35; Dominante
Cardiomiopatia dilatativa con perdita di udito neurosensoria 1J (CMD1J)
l Cromosoma 6q23-q24; Dominante
- Perdita di udito: Nella tarda adolescenza
- Disfunzione ventricolare: Insufficienza cardiaca congestizia progressiva dopo la 4a decade
Cardiomiopatia dilatativa 1K (CMD1K)
l Cromosoma 6q12-q16; Dominante
- Epidemiologia: Famiglie francesi
- DCM pura
Cardiomiopatia dilatativa 1L (CMD1L)
l δ-Sarcoglicani; Cromosoma 5q33-q34; Recessiva
Cardiomiopatia dilatativa 1M (CMD1M)
l Proteina 3 ricca di cisteina e glicina (CSRP3; MLP) ; Cromosoma 11p15.1; Dominante
- Mutazione: Trp4Arg
- Dilatazione delle camere; Pareti ventricolari sottile; Contrattilità decrescente; Insufficiente rilassamento
Cardiomiopatia dilatativa 1N (CMD1N)
l Teletonina ; Cromosoma 17q12; Dominante
- Mutazione R87Q
- Vedi anche: LGMD 2G
Cardiomiopatia dilatativa 1O (CMD1O): Con tachicardia ventricolare
l ABCC9 (SUR2A) ; Cromosoma 12p12.1; Dominante o sporadica
- Genetica
  - 2 pazienti
  - Mutazioni: Frameshift e missenso
- ABCC9
  - Canali ATP sensibili al potassio (K(ATP)
  - Inibizione dell'apertura dei canali quando la concentrazione di ATP nel superficie citoplasmatica cellulare è aumentata
  - Sulfoniluree: Inibiscono l'attività dei canali della K(ATP)
- Clinica
  - Insorgenza dalla 5a alla 6a decade
  - Cuore gravemente dilatato
  - Funzione contrattile compromessa
  - Disturbi del ritmo

Cardiomiopatia dilatativa 1P (CMD1P)
l Fosfolambano ; Cromosoma 6q22.1; Dominante
- Mutazioni missenso e delezione inframe
- Proteina fosfolambano
  - Modula l'attività della calcio-ATPase nel reticolo sarcoplasmatico
  - Regola la funzione diastolica cardiaca
- Cardiomiopatia ± aritmie ventricolari
Cardiomiopatia dilatativa 1Q (CMD1Q)
l Cromosoma 7q22.3-q31.1; Dominante
- Famiglia portoghese
- Insorgenza: 25 a 47 anni
- Cardiomiopatia, Isolata: Dispnea e edema
Cardiomiopatia: Dilatativa familiare (CMD3A)
l Cromosoma Xq28; Recessiva
- Neonatale, non compartazione letale del ventricolo sinistro del miocardio
- Allelica con la sindrome di Barth

Cardiomiopatia: Dilatativa familiare ⁶
l Fukutina; Cromosoma 9q31; Recessiva
- Epidemiologia: 6 pazienti giapponesi
- Mutazioni: Eterozigote
  - Un allele:Inserzione 3kb
  - Altri alleli: Missenso; R179T, Q358P
- Allelica con
  - Distrofia muscolare congenita di Fukuyama
  - LGMD 2L
- Clinica
  - Età di insorgenza: 11 a 46 anni
  - Ipertrofia muscolare: Polpaccio
  - Debolezza
    - Minima fino all'età adulta
    - Prossimale
- Laboratorio
  - CK serico: 400 a 4.000
  - Muscoli scheletrici
    - Caratteristiche distrofiche minimali
      - Fibre di dimensione variata
      - Nuclei interni
      - Fibre muscolari regeneranti
    - Alterata glicosilazione del distroglicano α
    - Ridotta capacità legante della laminina
  - Muscolo cardiaco: Alterata glicosilazione del distroglicano α
Cardiomiopatia: Familiare dilatativa
l Presenilina-1 ; Cromosoma 14q24.3; Dominante
Cardiomiopatia: Familiare dilatativa
l Presenilina-2 ; Cromosoma 1q31-q42; Dominante

Cardiomiopatia dilatativa del ventricolo destro (ARVD)
- Causa comune della morte improvvisa giovanile
- Patologia cardiaca: Ventricolo destro
  - Rimpiazzo delle fibro-grasse
  - Degenerazione miocadica
  - Ipertrofia dei miociti
  - Anomalie Mitocondriali
l ARVD1 : Cromosoma 14q23-q24; Dominante
l ARVD2 : Recettori della rianodina cardiaci(RYR2) ; Cromosoma 1q42; Dominante
- Mutazioni RYR2 causano anche tachicardia ventricolare, polimorfia indotta da stress
l ARVD3 : Cromosoma 14q12; Dominante
l ARVD4 : Cromosoma 2q32; Dominante
l ARVD5 : Cromosoma 3p23; Dominante
l ARVD6 : Cromosoma 10p12-p14; Dominante
l ARVD7 : Cromosoma 10q22; Dominante
- Epidemiologia: Famiglia svedese
- Insorgenza: Dalla 3a alla 6a decade
- Miopatia miofibrillare
l ARVD8: Desmoplachina; Cromosoma 6p24; Dominante
- Mutazione missenso (S299R) nel dominio della desmoplachina legante alla placoglobina
- Vedi anche: Cardiomiopatia con capelli lanosi
l ARVD9 : Placofillina-2 (PKP2) ; Cromosoma 12p11; Dominante
- Genetica: Penetranza incompleta
- Proteina PKP2: Desmosomale
l ARVD Malattia di Naxos: Placoglobina ; Cromosoma 17q21; Recessiva
l ARVD10 : Desmogleina-2 (DSG2) ; Cromosoma 18q12.1-q12.2; Dominante o Recessiva⁵
- Mutazioni: Missenso o composizione eterozigote
- Proteina DSG2
  - Espressa in molti tessuti
  - Componente del desmosome cardiaco
l ARVD11 : Desmocollina-2 (DSC2) ; Cromosoma 18q12.1; Dominante
Cardiomiopatia: Dilatativa idiopatica
l Actina α (Cardiaca); Cromosoma 15q14; Dominante
- Mutazioni: Missenso; Arg312His, Glu361Gly
- Altre mutazioni producono Cardiomiopatia ipertrofica
Cardiomiopatia: Dilatativa idiopatica⁴
l Metavinculina ; Cromosoma 10q22.1-q23
- Mutazioni: Arg975Trp; 3-bp delezione (Leu954del)
- Metavinculina
  - Variante della vinculina: Contiene 68 amino acidi addizionali
  - Espressa esclusivamente nel muscolo cardiaco e muscolatura liscia
  - Nel cuore può ancorare i filamenti di actina ai dischi intercalati
Cardiomiopatia, Dilatativa
l Fosfolambana (PLN) ; Cromosoma 6q22.1
- Mutazione: Arg9Cys
- Fosfolambana
  - Substrato per la proteina chinasi dipendente da cAMP nel muscolo cardiaco
  - Inhibisce la Ca⁺⁺-ATPasi nel reticolo sarcoplasmatico del muscolo cardiaco (SERCA2a) nello stato non fosforilato
  - Porta ad un aumento della velocità di rilassamento muscolare
  - Si esprime anche in contrazioni lente dei muscoli scheletrici e di alcune cellule della muscolatura liscia
  - Azione della proteina mutata: Blocca la fosforilazione PLN^wt
- Clinica
  - Progressione: Nel corso di 5 - 10 anni
  - Morte: Mediamente a 25 anni
Malattia di Naxos ¹
l Placoglobina ; Cromosoma 17q21; Recessiva
- Mutazione: Delezione di 2 bp al terminale C del gene
- Proteina placoglobina
  - Ruolo nella adesione cellula cellula
  - Presente nelle giunzioni aderenti, desmosomi e giunzioni intermedie
- Clinica
  - Cheratoderma palmoplantare
  - Capelli ricci lanosi
  - Cardiaco: ARVD
    - Cardiomiopatia: Dilatativa; Ventricolare destra
    - Aritmie e morte improvvisa
    - Patologia
Cardiomiopatia dilatativa con capelli lanosi e cheratoderma
l Desmoplachina ; Cromosoma 6p24; Recessiva
- Proteina desmoplachina: Filamenti intermedi associati alla proteina
- Vedi anche: ARVD
Cardiomiopatia dilatativa ± Isolata non-compartazione del ventricolo sinistro del miocardio (LVNC)
l ZASP
- Mutazioni ZASP nelle regioni di collegamento fra i domini PDZ e LIM
Cardiomiopatia: Geni che comportano cardiomiopatia dilatatativa o Ipertrofica
- Troponina cardiaca T2 ; CMH2
  l Cromosoma 1q32; Dominante
- Catena spessa della miosina β cardiaca (MYH7) ; CMH1
  l Cromosoma 14q11.2-q13; Dominante
- Actina α (Cardiaca)
  l Cromosoma 15q14; Dominante
- Tropomiosina α (TPM1) ; CMH3
  l Cromosoma 15q22; Dominante
Cardiomiopatia: Geni collegati alla distrofia
- Collegati alla distrofina
  l Cromosoma Xq21; Recessiva
  - Dovuto alla delezione nel promotore e nel 1o esone
  - Insorgenza
    - Maschi: Dai 15 ai 21 anni
    - Femmine: Anni 40
  - Distrofina: Bassa cardiaca; Normale nei muscoli scheletrici
- Cardiomiopatia dilatativa 1I (CMD1I)
  l Desmina ; Cromosoma 2q35; Dominante
- Cardiomiopatia dilatativa 1L (CMD1L)
  l Sarcoglicana δ; Cromosoma 5q33-q34; Recessiva
- Cardiomiopatia dilatativa (atriale) con blocco atrioventricolare (CMD1A; CDCD1)
  l Lamina A/C ; Cromosoma 1q21.2; Dominante
- Cardiomiopatia: Dilatativa familiare (CMD3A)
  l Cromosoma Xq28; Recessiva
  - Allelica con la sindrome di Barth
Altre
- Amiloidosi (TTR; III)
- Modello di topo: Delezione della dismutasi superosside mitocondriale (SOD2)

Collegamenti esterni: E-medicine

Altre cardiomiopatie

Metaboliche

Fabry
Glicogenosi
- Pompe (GSD II)
  l Glucosidasi acida α-1-4; Cromosoma 17q23; Autosomica Recessiva
- Forbes (GSD III)
- Anderson (GSD IV)
- Fosforilasi chinasi
Glicoproteinosi
- Fucosidosi, tipo I
  l α-Fucosidasi; Cromosoma 1p34; Autosomica Recessiva
- Mannosidosi
  l α-Mannosidasi; Cromosoma 19q13.1-q13.3; Autosomica Recessiva
Mucolipidosi II (I-cellule malattie)
l Cromosoma 4p21-p23; Autosomica Recessiva
- Malattia delle valvole cardiache
Mitocondriale
Mucopolisaccaridosi
- Hurler (MPS1)
  l α-L-iduronidasi; Cromosoma 4p16.3; Autosomica Recessiva
- Hunter (MPS2)
  l Iduronidasi solfato; Cromosoma Xq28; Autosomica Recessiva

Sviluppo

Non compartazione del ventricolo sinistro del miocardio ± difetti congeniti cardiaci
- LVNC1
  l Distrobrevina α ; Dominante; Cromosoma 18q12.1-q12.2
  - Distrobrevina α: Subunità citoplasmica del complesso proteico associato alla distrofina (DPC)
  - Non compartazione del ventricolo sinistro (LVNC)
    - Ipertrofia del ventricolo sinistro: Trabecolazioni profonde; funzione sistolica povera
    - Dovuto all'arresto della morfogenesi miocardiale
  - insorgenza: Congenita
  - Sindrome di Barth Variante
    l TAZ ; Cromosoma Xq28; Recessiva
    - Insorgenza: Fanciullezza
  - Non compartazione del ventricolo sinistro 2 (LVNC2)
    l Cromosoma 11p15; Dominante
    - Insorgenza: Adulti
  - Cardiomiopatia dilatativa ± Isolata non-comparazione del ventricolo sinistro del miocardio
    l ZASP
  - Altre associazioni di non-compartazione del ventricolo sinistro
    - Biopsia dei muscoli scheletrici: Alterazioni mitocondriali comuni
    - Distrofia miotonica di Tipo 1
    - Becker MD
Holt-Oram
l T-Box 5 ; Dominante; Cromosoma 12q24.1
- T-Box 5: Fattore di trascrizione
- Clinica
  - Anomalie del pollice
  - Difetto del setto atriale
Difetto del setto atriale con difetti di conduzione A-V
l Omeobox specifico cardiaco (CSX; NKX2-5) ; Dominante; Cromosoma 5q34
Difetto del setto atriale
l Catena spessa della miosina 6 (MYH6) ; Dominante; Cromosoma 14q12
- MYH6: Espressione regolata da TBX5
- Mutazioni causano anche: Cardiomiopatia ipertrofica
- Difetto del setto atriale
  l GATA4 ; Cromosoma 8p23.1-p22; Dominante
- Difetto del setto atriale
  l Cromosoma 6p21.3; Dominante
- Eterotassia visceroatriale
  l Connessina 43 Gap junction proteina; Recessiva; Cromosoma 6q21-q23.2
Eterotassia visceroatriale
l Connessina 43 Proteina della giunzione Gap; Recessiva; Cromosoma 6q21-q23.2

Altre cardiomiopatie

Sindromi del QT lungo
Amiloide
Emery-Dreifuss
- Femmine portatrici di cardiomiopatia atriale senza debolezza
- I muscoli scheletrici possono mostrare cambiamenti miopatici
Carenza di selenio
Cardiomiopatie congestizie con difetti di conduzione (CMD)
Tossiche
- Erceptina (trastuzumab): Blocco di ErbB2; Cardiomiopatia dilatativa

Errori dell'ossidazione degli acidi grassi

Malattie dell'ossidazione degli acidi grassi
Carenze della Acil-CoA deidrogenasi
Acil-CoA deidrogenasi, a catena corta (SCAD)
Acil-CoA deidrogenasi, a catena media (MCAD)
Acil-CoA deidrogenasi, a catena lunga (LCAD)
Acil-CoA deidrogenasi, a catena molto lunga (VLCAD)
Carenza di 2-Enoil-CoA idratasi: Vedi Proteina trifunzionale
Carenze di L-3-IdrossiAcil-CoA deidrogenasi
L-3-IdrossiAcil-CoA deidrogenasi, a catena corta (SCHAD)
Proteina trifunzionale: FA a catena lunga (LCHAD)
Subunità Alfa (HADHA)
Sunbunità Beta (HADHB)
Carenza di 3-chetoacil-CoA tiolasi
3-chetoacil-CoA tiolasi, a catena media (MCKAT)
Proteina trifunzionale
Carenza di α-metilacil-CoA racemasi (AMACR)
Carenza di carnitina-acilcarnitina translocasi: 3p21
Carenza di 2,4-Dienoil-CoA riduttasi: 8q21
Carenza di flavoproteina trasportatrice di elettroni (ETF): 15q23
Eritroderma ittiosiforme (NCIE2): CGI58 gene; 3p21
Carenze di proteina trifunzionale: Subunità A e B
Tirosinemia

Vedi anche
Malattie del metabolismo della carnitina 1°
Percorsi del trasporto degli acidi grassi e della carnitina
Percorsi della ossidazione degli acidi grassi
Malattie lipidiche
Mitocondri: Anormalità biochimiche
Malattie perossisomali

Malattie del metabolismo degli acidi grassi: Caratteristiche generali

Metabolismo degli acidi grassi
- Localizzazione: Nei mitocondri
- Componenti
  - Trasporto degli acidi grassi e della carnitina
  - β-ossidazione degli acidi grassi: 2 Sistemi
    - Membrana mitocondriale interna: Ossidazione degli acidi grassi a catena lunga (LCFA)
    - Enzimi solubili nella matrice mitocondriale: β-Ossidazione degli Acil-CoA a catena corta e media
  - Trasporto degli elettroni alla catena respiratoria
    - Dalla Acil-CoA deidrogenasi via
      - Flavoproteina trasferitrice di elettroni (ETF)
      - ETF:Coenzima-Q ossidoriduttasi (ETF:QO)
    - Da L-3-idrossiacil-CoA deidrogenasi: Dal NADH al Complesso I
- Funzione: Metabolismo ossidativo mitocondriale dei lipidi
  - La maggior fonte per la produzione di energia: Aumentata con lo stress il o digiuno
  - Tessuti: Più alto nel cuore, fegato e muscoli scheletrici
  - Muscoli scheletrici
    - A riposo: Acidi grassi a catena lunga (LCFA) sono il substrato energetico più importante
    - Esercizio iniziale: L'energia derivata per la maggior parte dal glucosio del sangue e dal glicogeno muscolare
    - Esercizio prolungato: Cambia al 70% di utilizzazione degli acidi grassi entro poche ore
  - Cuore: Sostanzialmente dipendente da LCFA
Categorie dei disturbi della β-ossidazione

Metabolismo degli acidi grassi: Malattie specifiche

Carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena media
l Acil-CoA deidrogenasi, a catena media (ACADM) ; Cromosoma 1p31; Recessiva
- Funzione: Catalizza la iniziale reazione nella β-ossidazione degli acidi grassi
- Epatico
  - Ipoglicemia ipochetonica
  - Encefalopatia metabolica
- Caratteristiche muscolari e cardiache: Poche
- Laboratorio: Acidi grassi anormali
Carenza di 3-chetoacil-CoA tiolasi a catena media
l Recessiva
- Singolo paziente: 60% di carenza enzimatica
- Muscoli: Rabdomiolisi
- Epatico
  - Ipoglicemia ipochetotica
  - ± Encefalopatia metabolica
- Laboratorio: Acidi grassi anormali
Carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCAD)
l Acil-CoA deidrogenasi a catena lunga (ACADL) ; Cromosoma 2q34-q35; Recessiva
- Genetica
  - Mutazione: Missenso; Gln303Lys
- Proteina LCAD
  - Locazione: Matrice mitocondriale
  - Azione: Catalizza il 1° passo nella βossidazione mitocondriale degli acidi grassi
- Insorgenza: Prima infanzia
- Episodi: Associati al digiuno
  - Ipoglicemia, ipochetotica
  - Arresto cardiaco
- Riscontro clinici
  - Epatomegalia
  - Cardiomegalia
  - Ipotonia
- Laboratorio
  - Carnitina plasmatica: Bassa
  - Urine
    - Aciduria dicarbossilica
    - Livelli del β-idrossibutirato: Bassi
- Topi mutanti
  - Sensibilità al freddo: Perde rapidamente la temperatura corporea
Carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga (VLCAD)
l Acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga (ACADVL) ; Cromosoma 17p11.2-p11.1; Recessiva
- Genetica
  - Mutazioni: Missenso, Splicing e stop
- Proteina
  - Struttura: Subunità dimerica di 70 kD
  - Mitocondriale: Legata alla membrana interna
  - Relativa selettività per il palmitoil-CoA vs. LCAD
  - Attiva verso gli esteri CoA dei substrati a catena più lunga: Arachidolo-CoA; Beenolo-CoA; Lignocerolo-CoA
  - Passo iniziale del sistema della β-ossidazione mitocondriale
  - Distribuzione tissutale: Abbondante nel cuore, muscoli scheletrici e fegato
- Tipo infantile
  - Ipoglicemia ipochetonica
  - Disfunzione epatica: Epatomegalia
  - Cardiomiopatia: Ipertrofica
  - Prognosi: Mortalità alta
  - CNS: Encefalopatia; Ipotonia
  - Laboratorio: Basso livello di carnitina plasmatica libera
- Tipo epatico
  - Ipoglicemia ipochetonica
  - Bassa mortalità
- Tipo infantile ed adulto (Miopatico)³
  - Mutazioni
    Delezione della lisina238 (Omozigote); Gly401Asp + Arg410His;
    Ala416Thr (Sensibile alla temperatura) + Arg450His
  - Insorgenza: Fanciullezza o età adulta
  - Clinica
    - Episodi mialgici
      - Indotti dall'esercizio e dal digiuno
      - Scattano relativamente facilmente
    - Dolore muscolare: Relativamente grave (Più che con la Carenza di CPT2)
    - Rabdomiolisi
  - Caratteristiche sistemiche (Ipoglicemia, epatomegalia, Cardiomiopatia) Possono essere assenti
  - Laboratorio
    - Chetogenesi al digiuno: Bassa
    - Esami diagnostici
      - Acidi organici
        
        Normali con gli esami casuali o durante un episodio mialgico
        
        Aciduria carbossilica ipochetotica dopo 36 ore di digiuno
        
        NOTA: Monitorare l'ipoglicemia durante il digiuno
      - Analisi dell'acilcarnitina: Elevata acilcarnitina C_14:1
    - Carnitina plasmatica libera: Normale
    - Regolazione del pH intramuscolare anormale a riposo e durante l'esercizio lieve
    - CK serico
      - Ricorrenti innalzamenti nell'esercizio moderate: Fino a 15.000
      - Normale fra gli attacchi
    - Biopsia muscolare: Normale fra gli attacchi
    - Proteina VLCAD nei fibroblasti
      - Abbondanza ridotta del 50%
      - Presente attività enzimatica ma ridotta a ~ 10% del controllo
Carenza di 3-idrossiacil-coenzima A deidrogenasi a catena lunga (LCHAD): Subunità Alpha e Beta
- Muscoli: Rabdomiolisi; Miopatia
- Epatico
  - Ipoglicemia ipochetonica
  - Encefalopatia metabolica
- Retinite pigmentosa
- Laboratorio: Acidi grassi anormali
Carenza di carnitina acilcarnitina translocasi
l Autosomica Recessiva
- Muscoli: Miopatia
- Cardiomiopatia
- Epatico
  - Ipoglicemia ipochetonica
  - Encefalopatia metabolica
- Laboratorio: ± Acidi grassi anormali
L-3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena corta (SCHAD; HADHSC)
l Cromosoma 4q22-q26; Recessiva
- Enzima
  - Catalizza reversibilmente la deidrogenazione delle 3-idrossiacil-CoA in corrispondenza delle 3-chetoacil-CoA
  - Concomitante riduzione del NAD ad NADH
  - Esercita la più alta attività verso 3-idrossibutirril-CoA
  - Non è chiara la correlazione fra la residua attività SCHAD ed il fenotipo clinico
- Muscoli: Rabdomiolisi
  - Insorgenza giovanile
  - Ricorrente
- Epatico
  - Ipoglicemia ipochetonica: Scatenata dalle infezioni
  - Encefalopatia metabolica
- Laboratorio
  - Acidi organici anormali
  - Difetti muscolari specifici nella SCHAD
Malattia da accumulo di trigliceridi con difetti dell'ossidazioni degli acidi grassi a catena lunga
l Gene CGI58 ; ; Cromosoma 3p21; Recessiva
- Nosologia: NCIE2 ; Malattia Chanarin-Dorfman ; Eritroderma ittiosiforme
- Proteina CGI58
  - Largamente espressa: Cute, linfociti, fegato, muscoli scheletrici, e cervello
  - Piega α/β idrolasi
  - Simile alla sotto-famiglia della esterasi/lipasi/tioesterasi
- Caratteristiche cliniche
  - Insorgenza: Nascita; Collodion babies
  - Eritroderma ittiosiforme: Piccole squame bianche; Fondo eritematoso; Su tutto il corpo
  - Epatomegalia
  - Altri organi e sistemi: Variabile
    - Orecchio esterno: Spesso; Piccolo; Malformato
    - Sordità
    - CNS: Ritardo mentale
    - Muscoli
      - Debolezza: Prossimale; Lentamente progressiva
      - Miopatia: Accumulo di trigliceridi
    - Occhio: Strabismo; Ectropia
- Laboratorio
  - Gocce lipidiche nei granulociti ± cute
  - CK serico: Lievemente elevato (da 2x a 3x)
  - Esami funzionali epatici: Lievemente elevati (da 2x a 3x)
- Vedi anche
  - Malattie dei trigliceridi
  - Malattie dei lipidi
Malattia da accumulo di lipidi neutri con miopatia⁷
l Lipasi dei trigliceridi adiposi (PNPLA2) ; Cromosoma 11; Recessiva
- Epidemiologia: Femmine olandesi, francesi e algerine
- Genetica
  - Mutazioni: Missenso e troncamenti
- Proteina PNPLA2: Lipasi
  - Attivata da CGI-58
  - Maggior ruolo nella degradazione dei trigliceridi citoplasmatici
- Insorgenza
  - Età: Dall'infanzia all'età adulta
  - Ritardo psicomotorio
  - Debolezza
- Clinica
  - Miopatia
    - Ritardo nel camminare (66%)
    - Debolezza: Distale o prossimale; Asimmetrica; Difficoltà a camminare
  - Cuore: Cardiomiopatia (33%); ECG anormale (100%)
  - Fegato: Epatomegalia
  - CNS: Ritardo mentale (lieve) (66%)
- Laboratorio
  - CK serico: Alto
  - Transaminasi seriche: Alte
  - Accumulo di trigliceridi: Leucociti
  - Muscoli: Accumulo lipidico
- Vedi anche
  - Malattie dei trigliceridi
  - Malattie dei lipidi

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Riferimenti
1. Circulation. 1999;99:518-528
2. Circulation. 1999;99:674-681
3. Pediatric Research 2001;49:227-231
4. Circulation 2002;105:431-437

5. Am J Hum Genet 2006; July
6. Ann Neurol 2006; Online Oct 16
7. Nature Genetica 2006; Online December

26 dicembre 2006

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