WUSTL - Cardiomiopatie

Fondazione FONAMA

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Monday 05 May 2008

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

CARDIACHE + MIOPATIA

Amiloide
Cardiomiopatie
Dilatativa
Ipertrofica
Isolata
Disturbi della carnitina
Farmaci

Distrofie
Barth
Desmina
Distrofinopatie
Emery-Dreifuss
Dei cingoli
McLeod
Miotonica
Scapoloperoneale "+"

Glicogenosi
Maltasi acida (Infantile)
Enzimi ramificanti
Deramificante
Lamp-2
Triosifosfato isomerasi
Malattie mitocondriali
Bastoncelli nemalinici
Altre miopatie
Paralisi periodica
Polimiositi (SRP)

Vedi anche: Disturbi selettivi del muscolo cardiaco 2°

Malattie da carnitina

Biochimica
Percorsi di trasporto degli acidi grassi e della Carnitina
Percorsi dell'ossidazione degli acidi grassi
Principi generali
1° Carenza di carnitina
Carenza multipla di acil–CoA deidrogenasi
Ridotto apporto di carnitina al muscolo
Miopatica
Renale (OCTN2)
Malattie sistemiche
2° carenza di carnitina
Carenza di carnitina-acilcarnitina translocasi
Carenza di CPT2

Carnitina

Metabolismo della carnitina: Principi generali
- Carnitina
  - Sorgente
    - Dalla dieta 75%
    - Dalla sintesi della lisina e della metionina nel fegato e nei reni
  - Distribuzione: 90% nei muscoli
- Gli acidi grassi sono trasportati dal citoplasma dentro i mitocondri
  - Conversione degli acidi grassi in acido grasso-CoA
  - Trasportati mediante la carnitina e la carnitina palmitoiltrasferasi I e II
- L'ossidazione mitocondriale degli acidi grassi costituisce una fonte di energia
- Importanti fonti di energia durante: Il digiuno prolungato; il lavoro dei muscoli scheletrici; il muscolo cardiaco
- Tipi di carenza
  - Primaria: Dovuta alla carenza nel trasporto della carnitina dentro le cellule
  - Secondaria
    - Carnitina libera ® esteri dell'acilcarnitina ® perdita tramite le urine
    - Acidosi organica: Profilo metabolico simile alla encefalopatia epatica da Reyes e Valproate
- Si ha perdita di carnitina
  - Ridotta conservazione degli esteri tossici dell'acil-CoA
  - Inibiziione dei sistemi mitocondriali
- 10 difetti genetici nei percorsi degli acidi grassi nei neonati e nei bambini
- Caratteristiche cliniche: Generali
  - Coma dopo un periodo di inanizione
  - Ipochetosi: Basse concentrazioni di chetone nel sangue
  - Cardiomiopatia
  - Debolezza muscolare
- Difetti enzimatici specifici possono includere
  - LCAD
  - MCAD
  - Trasportatore plasma-membrana della carnitina
  - Carnitina palmitoiltrasferasi I (CPT1)
  - Carenza di CPT2
  - SCAD carenza : 2 fenotipi
Carenza di carnitina: Forma miopatica
l ? Autosomica recessiva
- Clinica
  - Insorgenza: Dall'infanzia all'età adulta
  - Debolezza: Simmetrica; Prossimale; ± Faccia e lingua
  - Nessun dolore o rabdomiolisi
  - Progressione: Solitamente lenta; Raramente acuta; ? Esacerbazione 2° gravidanza
  - Cardiaco: Cardiomiopatia e insufficienza cardiaca congestiva in alcuni pazienti
- Laboratorio
  - CK serico moderatamente alto
  - EMG: Miopatico
  - Biopsia muscolare
    - Accumulo di lipidi
    - Livelli bassi di carnitina
- Trattamento
  - Dieta: Povera di grassi
  - Carnitina da 2 a 4 g/giorno (Bambini 100 mg/kg/giorno)
  - Farmaci: ? Prednisone; Riboflavina
Carenza sistemica di carnitina: Dovuta al ridotto riassorbimento renale della carnitina (Diminuzione del trasportatore carnitina)
l Trasportatore carnitina Na⁺-dipendente (OCTN2) ; Cromosoma 5q31; Recessiva
- Gene: Solute carrier Famiglia 22, Member 5 (SLC22A5)
- Mutazioni
  - Maggior produzione di alleli nullo
  - Missenso omozigote (E452K): Malattia Insorgenza 7 anni; Cardiomiopatia
- Clinica
  - Insorgenza: Infanzia entro la prima decade; variazioni Intrafamiliari
  - Generale: affaticabilità; Vomito; dolore addominale; bassa statura e peso
  - Ipoglicemia
  - Encefalopatia: Episodica; r/o sindrome di Reyes
  - Miopatia
  - Cardiomiopatia
    - Dilatativa
    - Ipertrofia ventricolare
    - Mutazioni OCTN2 eterozigoti: Predispone a ipertrofia cardiaca benigna ad insorgenza tardiva
  - Epatomegalia
- Laboratorio
  - Livelli di carnitina: Bassa o assente nel plasma e in molti tessuti
  - Iperammonemia
  - Urine: Acido decarbossilico basso; Perdita di carnitina
    - Normale in carenza di carnitina 2°
- Muscoli: Lipidi storage (Droplets)
- Mouse model: Steatosi viscerale giovanile (jvs)
- Trattamento
  - Episodio acuto: infusione di glucosio intravenoso
  - Evitare digiuno
  - Dieta povera di grassi
  - L-Carnitina (100 - 150 mg/kg/d orale)
Carenza di carnitina: Prodotta da malattie sistemiche
- Patogenesi
  - Ridotta sintesi proteica ® Numero ridotto di trasportatori di carnitina
  - Inibitore competitivo per l'apporto di carnitina
- Malattie
  - Malattia sistemica
    - Malnutrizione
    - Sepsi
    - Insufficienza degli organi: renale; epatica; Endocrina
    - Aciduria organica
    - Sindrome di Reye
    - Miopatie croniche
  - Trattamento: Valproate; Zidovudine; nutrizione totalmente parenterale
  - Gravidanza
  - Malattie mitocondriali
  - infezione da HIV: Specialmente con il trattamento a base di zidovudine
  - Acilcarnitina plasmatica nella carenza secondaria di carnitina
  - Tossina difterica
Carenza di carnitina palmitoiltrasferasi II (CPT2)
l Cromosoma 1p32; Recessiva e semi dominante
- Forma ad insorgenza adulta
  - Genetca
    - Sindromi cliniche e mutazioni
      - ~20 mutazioni descritte
      - La maggio parte dei casi con mutazioni comuni ± eterozigote per la seconda mutazione
        
        Ser113Leu: 60% dei casi di miopatia in adulti; Malattia lieve
        413delAG: Ebrei Ashkenazi
        Pro50His: 10%
      - Arg503Cys: Ipertermia maligna con miopatia variabile
      - Mutazioni: Database esterno
    - Attività enzimatica residua presente nella forma adulta
    - Alcune mutazioni con manifestazioni eterozigote: Ser113Leu, Arg503Cys
    - Polimorfismi: 3 identificati
      - Può contribuire a ridurre l'attività della CPT2 in combinazione con malattia allele
    - Mutazioni maggiormente comuni negli esoni 4 e 5
  - CPT2 Proteina
    - Isoforma singola
    - Omotetramero
    - funzione
      - Media il trasporto dell'acid-CoA grasso attraverso la membrana mitocondriale interna
      - Coinvolto nella ossidazione β degli acidi grassi
    - Il difetto metabolico promuove la delezione glicogenica
  - Clinica
    - Insorgenza
      - Adolescenza o età adulta
      - La maggior comune causa della ripetuta mioglobinuria metabolica
    - Rabdomiolisi: Dopo attività richiedenti l'ossidazione degli acidi grassi
      - Esercizio prolungato
      - Freddo
      - Dieta: Povera di carboidrati, ricca di grassi; digiuno
      - Infezioni
      - Trattamento con Valproate⁷
    - Miopatia
      - Normale forza tra gli attacchi
      - Insorgenza tarda debolezza in alcuni pazienti
    - Mialgia: Meno grave che la carenza di VLCAD
    - Più spesso sintomatica nei maschi (80%)
  - Laboratorio
    - CK serico
      - Normale o mediamente elevato (50%) tra gli episodi
      - Alto con rabdomiolisi
    - Acilcarnitina e carnitina seriche a catena lunga
      - Rapporto alto di: (Palmitoil carnitina (C16:0) + Oleoil carnitina (C18:1))/Acetil-carnitina (C2)
      - Normale carnitina nel siero
    - A digiuno: crescita normale dei corpi chetonici; no mioglobinuria
    - Glucosio IV: Aumenta la tolleranza all'esercizio; glucosio orale non efficace
  - Muscoli
    - Morfologia: Normale
    - CPT attività: Ridotta dal 80% al 90% negli omozigoti
  - Trattamento
    - Pasti frequenti
    - Dieta: Povera di grassi; ricca di carboidrati
    - Evitare l'esercizio fisico con digiuno o infezioni
    - Anestesia generale: IV glucosio prima e durante
  - Collegamenti esterni
    - Informazione ai pazienti(Spiral notebook)
    - Esami genetici (Buffalo): mutazioni comuni
- Forma infantile
  - Genetca
    - La maggior parte dei casi con differenti mutazioni
    - Attività enzimatica residuale: Minimale (< 10%)
    - Mutazioni Tyr628Ser, Glu174Lys, Phe383Tyr
      - Malattia clinicamente grave: forma infantile
      - Attività enzimatica CPT2 più bassa
      - Coinvolgimento epatico
  - Clinica
    - Epatico
    - Cardiaco
    - Muscoli
- Neonatale letale
  - Clinica
    - Anormalità cardiache: Aritmie
    - Anormalità congenite
    - Neurologia: Letargia, attacchi epilettici, Ipotonia, Iperriflessia
    - Morte: la prima settimana
  - Laboratorio
    - Ipoglicemia ipochetica
    - Carnitina: Ridotte la totale e la libera
    - Attività : gravemente ridotta
- Carenza di CPT2: esami CPT2 diagnostici
  - Biochimica
  - Mutazioni genetiche
Carenza di carnitina-acilcarnitina translocasi
l Cromosoma 3p21.31; Recessiva
- Proteina
  - Proteina trasportatrice della membrane mitocondriale
  - Spoletta il substrato fra il citosol e lo spazio della matrice mitocondriale
- Clinica
  - Encefalopatia: coma indotto dal digiuno e attacchi epilettici
  - Cardiomiopatia
  - Debolezza muscolare
  - Respiratori: Apnea neonatale episodica
- Metabolismo: Ipochetosi; ipoglicemia; iperammonemia
- Trattamento
  - Dialisi peritoneale con catetere Tenckof permanentemente in situ
  - Alimentazione enterale: Frequente
  - Dieta altamente calorica, poche proteine, acidi grassi a catena lunga, olio trigliceride a media catena
Carenza multipla di acil–CoA deidrogenasi (MADD; Glutaricaciduria IIA)
l trasferitrice di elettroni flavoprotein, α polypeptide ; Cromosoma 15q23-q25; Recessiva
- Insorgenza nell'età adulta: 3a e 4a decade
- Miopatia²
  - Prossimale
  - La debolezza può diventare grave
  - Mialgia in alcuni pazienti
  - Progressione: Subacuta nel giro di mesi
- Laboratorio
  - CK Serico: Alto
  - EMG: Miopatica
  - Biochimica muscolare
    - Livelli di carnitina ridotti
    - Attività catalitica del Complesso I mitocondriale ridotta
  - Patologia muscolare: Miopatia vacuolare; deposito di lipidi
- Trattamento: Riboflavina (100 mg/giorno) ± Carnitina (4 g/giorno) o Corticosteroidi
- Forme neonatali: Caratteristiche
  - Acidosi
  - Ipoglicemia
  - Odore dei piedi dolciastro
  - Morte
Apporto ridotto di carnitina ai muscoli¹
- Insorgenza: Infantile
- Insufficienza respiratoria
  - Ipoventilazione alveolare centrale cronica
  - Malattia respiratoria notturna (Sindrome di Ondine): Apnea nel sonno
  - Acidosi
- Disfunzione motoria: Ipotonia; Disturbo alimentare
- Cardiomiopatia: Cardiomegalia
- Muscoli
  - Carnitina bassa
  - Miopatia da accumulo lipidico
  - ? Malattia del sarcolemma trasportatori di carnitina
- Laboratorio: Carnitina plasmatica normale
- Trattamento: ? Integrazione di carnitina
Carenza di SCAD : 2 fenotipi
l Acil-CoA deidrogenasi a catena corta ; Cromosoma 12q22-qter; Recessiva
- Insorgenza nell'infanzia
  - Clinica
    - Crescita insufficiente
    - Ritardo nello sviluppo
    - Attacchi epilettici
    - Ipotonia
    - Debolezza muscolare
  - Laboratorio
    - Acidosi metabolica acuta
    - escrezione di etilmalonato
    - Carenza di SCAD: Generalizzata
    - Nessun episodio di ipoglicemia nonchetotica
- Insorgenza nella media età
  - Miopatia da accumulo lipidico cronica
  - Può essere associata a oftalmoplegia e multicore
  - Carenza di SCAD: Localizzata ai muscoli scheletrici

Cardiomiopatia dilatativa ± Miopatia

Miopatia miofibrillare (ARVC)
Sindrome di Barth: Tafazzine; Xq28
Sindrome simil Barth: mtRNA Leu
Cardiomiopatia dilatativa (Isolata): 1q32; 9q13; 10q22
Distrofinopatie: Xp21
Difetto di conduzione e distrofia muscolare familiare(CMD 1F): 6q23
Difetto di conduzione familiare senza distrofia
CMD 1A: Lamin A/C; 1p11-q11
CMD 1E: 3p25-p22
Sindrome di McLeod: XK proteina; Xp21
Mitocondriale
Miopatia nemalinica (Bastoncelli)
Altre cardiomiopatie dilatative familiari senza miopatia
Carenza di selenio

Vedi anche: Cardiomiopatia dilatativa senza miopatia

Sindrome di McLeod⁸
l l XK Proteina di trasporto della membrana; Cromosoma Xp21.1; Recessiva

Genetca
- Mutazioni
  - Solitamente produce codoni stop
  - Tipi
    - Spostamento di sezioni con delezioni
    - Mutazioni puntiformi: Codoni stop
    - Mutazioni missenso: Descritte 2
    - Sito splice
  - Distribuite persino attraverso il gene
  - Non chiara correlazione fra la mutazione ed il fenotipo
- Larghe delezioni nel gene delezione possono produrre la compresenza di
  - Distrofia di Duchenne
  - Malattia granulomatosa cronica
  - Retinite pigmentosa
- Altri polimorfismi definiscono i gruppi sangue Kell
- Alcune famiglie giapponesi senza la mutazione XK
Glicoproteina Kell
- Localizzazione: Membrana eritrocitica
- funzione
  - Metalloproteinasi zingo
  - Converte l'endotelina-3 in peptide bioattivo
  - Omologia con il CED-8: ? Ruolo nella morte cellulare programmata
- Sindrome di McLeod: Ridotta espressione sugli erithrociti
- ? Proteine associate
  - Huntingtin: Malattia di Huntington
  - Coreina: Corea-Acantocitosi Autosomica recessiva
- Localizzazione muscolare
  - Fibre muscolari di tipo II
  - Intracellulare: Reticolo sarcoplasmatico
  - Colorazione assente nella miopatia di McLeod
Epidemiologia
- Frequenza della malattia: da 0,5 a 1 per 100.000
Clinica
- Insorgenza
  - Età: Adulta; Gamma da 27 a 72; Media 5a decade
  - Segni: Fatica; Disturbi dei movimenti; Attacchi epilettici
- Debolezza (65%)
  - Gravità: Solitamente lieve; Occasionalmente grave o nessuna
  - Distribuzione: Prossimale; Simmetrica; Gambe > Braccia
  - Aumenta con l'età
- Altre caratteristiche muscolari
  - Atrofia muscolare: Può essere generalizzata
  - Fatica nell'esercizio
  - Rabdomiolisi ⁹: Associata con ipercinesi e farmaci neurolettici
- Polineuropatia
  - Perdita Sensoria: Ridotto senso vibratorio nei piedi (40%)
  - Riflessi tendinei: Ridotti gambe (90%) ± braccia (60%)
  - Sintomi: Rari
- CNS
  - Disturbi nel movimento
    - Insorgenza: Dalla 2a alla 6a decade
    - Distribuzione: Arti; Trunco; Faccia
    - Tipi: Corea (100%); Distonia; Ipercinesia facciale; Vocalizzazioni; Disartria
  - Attacchi epilettici: Insorgenza > 40 anni
  - Sindromi psichiatriche (dal 45% al 83%)
  - Disturbi cognitivi (54%): Memoria e funzioni esecutive
  - Pathologia: Atrofia del cerebrum e caudato
- Sistemici
  - Epato-splenomegalia (40%)
  - Cardiomiopatia (66%)
    - Insorgenza > 40 anni
    - Cardiomegalia: Dilatativa o restrittiva
    - Fibrilazione atriale
    - Insufficienza cardiaca congestiva
    - Spesso causa di morte
- Gestione
  - Donazione autologa di sangue: Per evitare rischi di incompatibilità
  - Trattamento sintomatico: Epilessia, Caratteristiche cardiache e psichiatriche
  - Coorea: Poco rispondibile al trattamento
Femmine portatrici: Occcasionali femmine affette dovuto a scavalco dell'inattivazione X
- Acantocitosi: Lieve
- CNS: Corea; Occasionale sindrome psichiatrica
- CK Serico: Lievemente aumentato
Laboratorio
- Eematologico
  - Acantocitosi⁶: 100%
    - Globuli rossi spigolosi
    - Può essere marcata: 35%
    - Diagnosi differenziale: A-β-lipoproteinemia; Corea-Acantocitosi
  - Eritrociti: Ridotta espressione del gruppo sangue Kell e superficie antigena Kx (100%)
  - Emolisi: Persistente; Di basso grado
- Enzimi serici
  - CK: Alto (100%); da 2.000 a 5.000; Gamma da 1,5 a 15x il normale
  - LDH: Alto (91%)
- EMG
  - Miopatico (14%)
  - Neuropatico (79%)
- Esame della conduzione nervosa
  - CMAP: Piccola ampiezza
  - SNAP: Piccola ampiezza
  - Velocità di conduzione: Normale
- Patologia muscolare³: Miopatica
  - Variazione nella dimensione delle fibre muscolari
  - Nuclei: Interni
  - Necrosi e rigenerazione della fibre muscolari
    - Occasionale
    - Casi gravi: Può essere prominente
  - Infiltrazione cellulare: Pazienti occasionali; Predominanti macrofagi; Pochi linfociti
  - Cambiamento di tipo delle fibre
    - Tipo I predominante
    - Tipo II atrofia
- Patologia dei nervi
  - Perdita assonale
  - ± Demielinizzazione
- Immagini dei muscoli delle gambe
  - MRI: Sparing del quadricipite
  - CT: Coinvolgimento asimmetrico dei piccoli e inferiori delle gambe (calves)
- Immagini CNS
  - Atrofia del caudate
  - MR: Segnali anormali nei gangli basali, aumentato T2 laterale nel putamen

Cardiomiopatia dilatativa collegata al cromosoma X (Sindrome di Barth)

⁴
l Gene G4.5 gene (Tafazzine)

; Cromosoma Xp28

Da: The Barth Sindrome Foundation Registry

Genetca:
- Mutazioni
  - Localizzazione: In tutti gli essoni e alcune sequenza di introni adiacenti
  - Missenso e stop
- Correlazione non forte genotipo-fenotipo
  - ? Malattia cardiaca più grave con alcune mutazioni dell'essone 8
- Cardiomiopatia dilatativa con alleli 3A (infantile fatale collegata al cromosoma X)
Proteina tafazzina
- Superfamiglia: Acil trasferasi coinvolta nella sintesi dei fosfolipidi
- Isoforme: 10 differenti proteine
  - Tipi ancorati alla membrana
    - Contenenti un terminale N idrofobico (esoni 1° e 2°)
    - Alti livelli nel cuore e nei muscoli scheletrici
  - Tipi citosolici
    - Perdita della sequenza idrofobica
    - Alti livelli nei leucociti e nei fibroblasti
Vedi anche: Sindrome simil Barth con mutazioni Leu del mtRNA
Caratteristiche cliniche
- Insorgenza
  - Infanzia
  - Ipotonia
  - Cardiomiopatia < 6 mesi
- Miopatia: Non progressiva; Relativamente lieve
  - Sviluppo motorio ritardato
  - Maschera miopatica
  - Andatura ondeggiante
  - Segno di Gower
  - Massa muscolare ridotta
  - Fatica
- CNS: Difficoltà di apprendimento
- Deficienza immunitaria
  - Neutropenia ricorrente: Neutrofili da 0 a 500; Possono essere normali se il paziente sta bene
  - Facilità alle infezioni
  - Piodermite
- Bassa statura: Proporzionata
- Cardiaco: Cardiomiopatia dilatativa
  - Decorso morte precoce: non compattazione del ventricolo sinistro del miocardio legata al cromosoma X
  - Ipertrofia ventricolare
  - Fibroelastosi endocardiaca: Con malattia cardiaca di lunga durata
  - Decorso: Talvolta progressiva; altre volte si risolve col tempo
- IL fenotipo può variare grandemente all'interno della stessa famiglia e fra famiglie
- Decorso: Pochi bambini sopravvivono all'infanzia e possono essere sani da adulti
Sindromi varianti: Isolata non compattazione del ventricolo sinistro (LVNC)
Femmine portatrici
- Clinicamente normali
- Comunemente distorto per inattivazione
  - Cromosoma X con mutazioni spesso inattivate selettivamente
  - L'inattivazione avviene solitamente se il gene mutante è sul cromosoma materno
  - L'inattivazione può essere > 95%
  - Altre sindromi per .......Other skewed inactivation syndromes
    - Sindrome di Wiskott-Aldrich
    - Sindrome del ritardo mentale e α-thalassemia
    - Bruton legato al cromosoma X agammaglobulinemia
    - Aumenta nelle donne anziane
Laboratorio
- CK Serico: Normale
- Muscolo: Lieve miopatia
  - ± Accumulazione lipidica, o predominanza delle fibre di tipo 1
- Malattie mitocondriali
  - Carenza del complesso I
  - Nel muscolo cardiaco la membrana mitocondriale interna è morfologicamente anormale
  - Carenza dei fosfolipidi mitocondriali: Cardiolipina tetralinoleica
- Endomiocardio: Mitocondri con creste concentriche impacchettate strettamente
- Sangue: Metilglutaconico 3 aumentato; Colesterolo basso
- Urine
  - Aumentati acido metilglutagonico 3, metilglutarato 3 e acido etilacrilico 2
  - L'acido metilglucagonico 3 può essere di livello normale in pazienti anziani
Decorso
- Alcuni: Morte nell'infanzia dovuta ad insufficienza cardiaca od a sepsi
- Molti: Crescita cardiaca lente, segni motori ed infettivi
Trattamento: Gestione dell'insufficienza cardiaca;? Acido pantotenico

Sindrome simil Barth con mutazionee⁵ mitocondriale mtRNA Leu
l tRNA mitocondriale Leu (A3243G)

Ereditarietà materna
Clinica
- Insorgenza: 1° mese
- Crescita insufficiente
- Motilità: Debolezza; Pietra milisono grave ritardo; Insufficienza respiratoria
- Cardiomiopatia: Dilatativa; Progressiva insufficienza cardiaca congestiva
Laboratorio
- Acidosi lattica
- CBC normale
- CK Serico: Lievemente elevato inizialmente
- Carnitina serica: Lievemente ridotta
- Urine: Alti gli acidi metilglutagonico 3 e l'etilidracrilico 2
- Colesterolo: Basso nel sangue
- Muscolo
  - Istochimica
    - Predominanza delle fibre di tipo 2
    - Fibre di varie dimensioni
    - Fibre rosse sfilacciate; Attività COX diffusamente ridotta; SDH aumentata
  - Biochimica mitocondriale: Bassi i Complessi I e IV

Cardiomiopatia dilatativa con Ataxia (DCMA)¹¹
l DNAJC19 ; Cromosoma 3q26.33; Recessiva

Epidemiologia: Popolazione canadese Dariusleut Hutterite
Mutazione: Sito splicing; IVS3-1 G>C
Proteina DNAJC19
- Proteina della membrana interna mitocondriale (TIM): ? Componente del complesso traslocasi TIM23 della membrana interna
- DNAJ dominio-contenente
- ? Coinvolta nei sistemi di chaperone molecolare del tipo Hsp70/Hsp40
- Altre malattie delle proteine TIMM: Sindrome di Mohr-Tranebjaerg
Cardiaco
- Cardiomiopatia: Dilatativa
- Difetti di conduzione: Sindrome del Q-T lungo
- Insorgenza precoce: < 3 years
Cerebrale
- Atassia
- Ritardo motorio
- Decorso
  - 100% all'età di 2 anni
  - Non-progressiva
  - Independente ambulation achieved
Altre del CNS
- Atrofia ottica: Alcuni pazienti
- Ritardo mentale: Lieve
- Attacchi epilettici: Pazienti occasionali
Sistemica
- Disgenesi testicolare: Da criptorchidismo a grave ipospadie perineali
- Crescita insufficiente (100%)
Muscoli scheletrali: Non miopatia
Laboratorio
- Acidurie organiche
  - 3-metilglutaconica
  - 3-metilglutarica
  - Altre acidurie organiche: Sindrome di Barth
- Enzimi epatici: Lievemente elevati
- Anemia: Normocromica, Microcitica

Cardiomiopatia dilatativa isolata
l Cromosoma 1q32

l Cromosoma 9q13

l Cromosoma 10q22-q24

Cardiomiopatia ipertrofica con miopatia

Con central core nei muscoli scheletrici
l Miosina - Cardiaca catena spessa β(MYH7) ; Cromosoma 14q11.2-q13; Dominante
- Altre mutazioni MYH7 causano
- Caratteristiche cliniche
  - Cardiomiopatia ipertrofica familiare
  - ? Forza normale
  - Biopsia muscolare
    - Malattia del nucleo centrale
    - Predominanza di fibre muscolari di tipo I
Tipo camera ventricolare medio-sinistra
l Catena miosinica leggera, ventricolare e scheletrica tipo lento (MYL3)
l Cromosoma 3p; Dominante
l ? Mutazioni nella regione cardine fra le catene miosiniche spessa e leggera
- Biopsia muscolare: Miopatica con fibre rosse sfilacciate
Altre Cardiomiopatie ipertrofiche familiari con muscoli scheletrici normali
Mitocondriale

Mitocondriale

Cardiomiopatia: Ipertrofica o Dilatativa

Altre malattie con cardiomiopatia

Amiloidi
Miopatia congenita con eccesso di fusi
Desmin (Cardiomiopatia) Miopatia
Encefalopatia con necrotizing miopatia, cardiomiopatia e catarrata
l Autosomica recessiva
Distrofia cingoli arti
- Disritmia
- Tipo 2D: Rare
Nanismo muliebre
Miopatia congenita dei bastoncelli nemalinici : Dilatativa
Paralisi periodica - Iperpotassemia e ipopotassemia: Insufficienza cardiaca
Polimiositi: Insufficienza cardiaca o aritmie
Distrofia muscolare scapoloperoneale con ritardo mentale e cardiomiopatia letale
Sindrome facio-cardio-musculo-scheletrico uruguayana
Sindrome di Williams-Beuren

Farmaci + Cardiomiopatia

Cardiomiopatia isolata; Ereditaria

Cardiomiopatia ipertrofica
Cardiomiopatia dilatativa
Errori nella ossidazione degli acidi grassi - malattie del metabolismo della carnitina 2°
(Vedere malattie del metabolismo della carnitina 1°)
Mitocondriale
Altre
- Cardiomiopatia congestiva con difetti di conduzione
- Amiloide

NANISMO MULIEBRE

l Proteina contenente motivo tripartito 37 (TRIM37) ; Cromosoma 17q22-q23; Recessiva

Mutazioni
- Frameshift, delezione o inserzione
- Produce una proteina tronca
- Categoria di malattie: Malattia della biogenesi perossisomale
Proteina
- Proteina a dita di zingo: Famiglia
- Localizzazione: Perosossisomi; Granuli citoplasmatici
- Le proteine mutate possono avere obiettivi e funzioni sbagliati
Epidemiologia
- Molto comuni in Fillandia
Clinica: Nanismo Muscoli-fegato-cervello e occhi
- Insorgenza: Alla nascita (prenatale)
- Muscoli: Ipotonia 80%
- Cardiaco: Pericardite costrittiva
- Scheletro
  - Insufficiente crescita prenatale
  - Statura scarsa
  - Displasia cistica della tibia (30%)
  - Sella turcica lunga e bassa (conformata a J) (95%)
- GI: Epatomegalia
- Cute: Nevi a fiamma (70%)
- Voce esile
- Occhi
  - Ipoplasia coroidea
  - Macchie retiniche giallognole e dispersione pigmentaria
  - Tumore di Wilms (4%)
- Endocrine: Ipoplasia del glande
- CNS: Probabilmente normale

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Referimenti
1. Malattie neuromuscolari 1999;9:320-322
2. Brain 1999;122:2401-2411
3. JNNP 2000;69:655-657
4. J Pediatr 1999;135:273-276; American Journal of Medical Genetica 2004;126A:349–354
5. Am J Med Genet 2001;99:83-93
6. J Neurol 2001;248:87-94
7. Malattie neuromuscolari 2001;11:757-759
8. Ann Neurol 2001;November On-Line
9. Muscoli Nervi 2002;June On-Line
10. Neurology 2002;59:1046-1051
11. J Med Genet 2005 Aug 3

20 giugno 2006

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