WUSTL - Sequenze DNA ripetute, malattie

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

File tradotto parzialmente. RICHIESTA DI TRADUZIONE a Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

MALATTIE da SEQUENZE di DNA RIPETUTE

Generale principles
Repeats in human genome
Repeat tipi
Trinucleotide ripetizioni
Generale
Malattia associazioni
Repeat tipi
_p(AAG)_n: Introne
_p(CAG)_n: Glutamine
_p(CCG)_n: 5' non traslate regioni
_p(CTG)_n: 3' non traslate regioni
_p(GCG)_n: Alanine
Malattie con altre ripetute numbers
Muscoli malattie

Repeat Sequences: Generale Principles¹

Esseri umani genome ripetute sequenze
- Nucleotidi: Adenina; Thymine; Guanine; Cytosine
- Genome contiene molte ripetuta DNA sequenze
- Alcune ripetute sequenze hanno aumentato frequenza in primates
- Repeat sequenze lunghezza: Varies dal 1 nucleotide to intero gene
  - altamente ripetitivo DNA è trovata in alcuni non traslate regioni
    - 6 to 10 base pair sequenze può essere ripetuta 100,000 a 1,000,000 times
  - Whole geni Può exist come tandem clusters of multipla copie (50 a 10,000)
    - multipla copy geni includono histones, ribosomal RNA, tRNA, SMN
    - ? Allow più gene produce to accumulate per unit time
    - Meet alto biosynthetic requirements durante Early sviluppo
    - Repeat indotte gene silencing: Via methylation e chromatin compaction
      - 1 gene copy at locus espresso più Efficacely than
        multipla copie in arrays
      - Più repressione when multipla copie del gene on 1 cromosoma than
        con Dispersione over numerosi cromosomi
- Alcune DNA ripetizioni presenti in numerose places e geni in genome
- Alcune DNA ripetizioni sono mutazione e#34;hot spots"
  - Cause mismatching durante DNA replication, per es. Alu
  - Form fragile cromosomiche break Puntiformes, per es. CCG ripetizioni
  - Number of ripetizioni può essere unstable durante DNA replication, per es. CAG ripetizioni
DNA Repeat tipi: Tandemly ripetuta DNA e Interspersed ripetitivo DNA
- Tandemly ripetuta DNA
  - Repeats spesso Associata con malattie sindromi
  - Telomeres
    - Contiene lunghezza arrays of TTAGGG ripetizioni
    - Repeats forma nucleoprotein complesso: Associate con TERF proteine
    - Repeat funzione
      - Protezione of cromosoma finali
      - Replicazione of cromosoma finali
      - Control of telomere lunghezza
- Interspersed ripetitivo DNA
  - Corta Interspersed Nuclear Elements (SINEs)
    - Alu
      - GC ricchi di
      - Length: ~ 280 paia di basi
      - Localizzazione: Untraslato intronic regioni
      - Species: Primate-specifico
      - metilazione: Materna
      - Funzione: ?
      - Polymorphism in: Distrofia miotonica CTG ripetuti
      - Mutazioni coinvolgono Alu elements: Qualche paziente
        
        CCFDN: solo mutazione identificate
        
        LGMD 2A
        
        Ritardo mentale con Epilessia, rostral ventricolare ingrandimento
        
        ACE polymorphism
        Distrofina-correlate cardiomiopatia
    - Mariner (Mariner-simili) elements
      - Flanked sides by TA dinucleotide
      - Length: ~80 bp
      - Sequenza struttura
        
        2 perfect invertito ripetute sequenze of 37 paia di basi
        
        Separated by six unica paia di basi (GAAAGT)
      - ? correlate to produzione of mutazioni in CMT 1A
  - Lunga Interspersed Nuclear Elements (LINEs)
    - L1 elemento (Kpn ripetute)
    - AT ricchi di regioni
    - Length: 6-8 kb
    - LINEs contengono interna promotors per RNA polimerasi III
    - metilazione: Paterna
    - Species: Mammals
  - Transposable elements con Lunga Terminal Repeats
    - Length: 1.5 - 10 kbp
    - Encode reverse trascrivease
    - Flanked by 300 - 1000 bps terminale ripetizioni
    - Regolazione
      - metilazione: Paterna
      - Repressive chromatin structures
    - Include non-funzionale human endogenous retroviruses (hERV)
  - DNA Transposons
    - Singola intron-meno aprire reading frame
    - Encode transposase
    - Due brevi invertito ripetute sequenze fiancheggianti the reading frame
- Transposable ripetute elements: Possible adverse effetti
  - Direct inserzionale mutAgenesi
    - ~1 in 500 potenziale germ line mutazioni 2" transposable elements
  - Recombination fra non-allelica ripetizioni
    - Can cause translocations e altre re-arGammaments
    - Vedi CMT 1A
  - Presenza of Forte promotor regioni
    - Can cause inappropriate proteina produzione
  - Anti-sensi produzione
  - Demethylation in tumors
    - Dysfunctional transposon attività
    - ? Inappropriate gene espressione
    - ? Aumentati Oncogene funzione
  - Inserted entro geni
    - Effetto: Ridotta funzione
    - Vedi Fukuyama congenital muscolare distrofia
Trinucleotide ripetizioni
- 10 possibili sequenze motivi
- Further funzionale variazioni dipendenti on reading frame
- Nomenclature:
  - Stessa nucleotide ripetizioni possono essere written in differenti ways
    - CCG, CGG, GCC sono identical
    - AGC, CAG sono identical
  - AGC ripetute nell'esone reading frame: traslato dal CAG to polyglutamine

Repeat Sequences: Malattia Associazioni

Trinucleotide ripetizioni: Malattia Correlazione
- Repeat dimensioni
  - Normale: Polymorphic Gamma entro a definiti e#34;usual" dimensione Gamma
    - DNA replication Può alterazioni Dimensione delle ripetizioni in normali, ma raramente fuori dai usual Gamma
  - Intermediate
    - Clinica: No caratteristiche cliniche
    - Genetic
      - "Premutazione" Gamma
      - May predispose to mutazioni nella grossi malattie-correlate Gamma
  - Borderline: Può produrre malattie sindromi con
    - Ridotta penetranza (Huntington's)
    - Recessive ereditarietà (OPMD)
  - grossi e#34;pieno" mutazione
    - Solitamente Associata con malattie espressione
    - Possono essere stable o predispose to ulteriori espansioni o Contrazione mutazioni
  - When ripetizioni non sono traslato nella proteina
    - grossir Gamma of normale e più ripetizioni in malattie state
- Repeat character
  - Normali
    - Solitamente slight variazioni entro sequenze ripetute
    - Contiene interruptions (variations in nucleotides) entro ripetizioni
  - mutantes
    - grossir del normale Gamma
    - Spesso più perfect sequenze ripetute
    - mutante (grossi) ripetute sequenze non perfect: SCA 3 e Huntington's
- Mutational process: Aumenta in numero di copie di ripetute
  - Spesso più probabile se sequenze ripetute è perfect
  - Initial mutazione
    - ? perdita of interruption leading to perfect ripetute
    - Premutazione Dimensione delle ripetizioni in intermediate Gamma
  - Possono essere affetti by polymorphism at 3' fine del CaG ripetute in normale allele
    - Intergenerational instability: > con GGG than con CGG (in SCA 3)
  - Più prominent in humans than sub-primates
  - Transgenic topo
    - Huntington's: più alto paternal età ® Più probabilità del CaG espansioni
    - SCA1: più alto maternal età ® Maggiore frequenza e dimensione del CaG instability
- Trinucleotide ripetizioni con malattie associazioni: CCG; CAG; AAG; CTG; GCG
- parental bias
  - Fragile X, Tipo A
    - Full mutazione solo dopo maternal trasmissione of ripetute
  - Distrofia miotonica
    - Femmine trasmissione: Dimensione of ripetute unconstrained
    - Maschi trasmissione: grossi ripetizioni tend to regrediscono in dimensione
  - CAG ripetizioni
    - Paterna ereditarietà: grossir ripetute e Più precoce malattie insorgenza

Tipi of trinucleotide (e altre lunghezza) ripetute malattie

	Repeat traslato nella proteina
	Yes	No
Nucleotide ripetizioni	CAG; GCG; Altro	AAG; CAG; CCG; Altro
Level of instability	Moderate	Alte
Mutazione lunghezza	Moderate (< 100)	Lunga (100 a 2,000)
Patologia	specifico neuroni	multisistema
postulata malattie mechanism	Proteina: Gains tossici funzione	alterato espressione: Proteina o RNA Proteine legano to nucleotide ripetute
Malattie	Bulbospinal neuronopathy SCA 1, 2, 3, 6, 7 e 17 OPMD; FSP2; DRPLA Huntington 1 e 2	Baltic miocloni Fragile cromosoma siti Friedreich Atassia Atassia, Tremore e Cognitive decline Distrofia miotonica: 1; 2 SCA: 8; 10; 12

_p(CCG)_n ripetizioni
- Frequenza: Non uncommon in human genome
- Localizzazione: Solitamente in 5' non traslate regioni of geni
- Repeat dimensioni
  - Normale: Polymorphic Gamma (25 a 55)
  - grossi: Full mutazione (> ~230)
- grossi mutazione: Meccanismi della malattia
  - Cromosoma susceptible to breakage vicino site
  - May inactivate gene: ? Inibisce trascrizione del gene
    - Expanded ripetute
    - Cytosine methylation della mutazione e adiacente CpG residues
    - ? Interazione con of CGG Legante proteina con espanse sequenze ripetute
- Malattie
  - Fragile cromosoma siti
  - Atassia con Tremore e Cognitive decline
- Ereditarietà: collegata al cromosoma X o dominante

_p(CAG)_n ripetizioni

Localizzazione
- In esoni of geni attraverso genome
- ? Eccezione per SCA12
Amino acid codificante: Glutamine
Repeat dimensioni
- Normale: superiori limit 32 a 40
- grossi: Inferiori limit 32 a 62
- Eccezione è SCA6: Normale 4 a 18; grossi 21 a 30
- Ridotta malattie penetranza: HD 36 to 41 ripetizioni; SCA2 32 a 34 ripetizioni
- Intermediate alleles: CAG dimensione
  - dal which potenziale mutazioni arise
  - > than usual in general popolazione, < che nella pazienti con malattie
  - Trovata clinically in alcuni normale persons
  - Huntington's: 29 to 35 ripetizioni
- Dimensione Gamma: Normale vs. malattie
  - Mutually exclusive malattie e normale Gamma: SBMA; SCA 3, 6 e 7; DRPLA
  - No gap fra normale e malattie Gammas: Huntington's; SCA1 e 2
CAG ripetute correlate malattie e Interruzioni in CAG sequenze

Malattia	Proteina	Normale/ Malattia Repeats	Normale CAG sequenze	Malattia CAG sequenze	Aggregati
Huntington	Huntingtin	6-35/ 38-180	Penultimate CAA interrupt	Penultimate CAA interrupt	Nuclear
Huntington 2	Junctophilin-3	6-27/ 35-57	?	Pure CAG	?
SCA1	Ataxin-1	6-39/ 40-88	1-3 CAT interrupts	Pure CAG	Nuclear
SCA2	Ataxin-2	14-32/ 33-77	CAA interruptions	Pure CAG Anticipazione~20 anni	? Cytoplasmic
SCA3	Ataxin-3	12-40/ 55-86	1 GGG o CGG polymorphism	1 CGG (90%) polymorphism	Nuclear
SCA6	P/Q Ca ⁺⁺ Canale	4-18/ 21-31	?	?	?
SCA7	Ataxin-7	7-17/ 34-200	?	?	Nuclear
SCA12	PPP2R2B	7-32/ 55-93	?	Purer CAG	?
SBMA	Recettore degli androgeni	9-36/ 38-65	Pure CAG	Pure CAG	Nuclear
DRPLA	Atrophin-1	3-36/ 49-88	Pure CAG	Pure CAG	Nuclear
Atassia e Intellectual alterazioni	TATA-Legante proteina	25-42/ 45-63	CAA interruptions	CAA interruptions	?
Schizophrenia	KCNN3	12-28/ Lunga alleles over- represented
Maschi Infertility	POLG1	10/0

Ereditarietà della malattia: Dominante
- Eccezione: SBMA è collegata al cromosoma X recessiva
Anticipazione: Materna > Paterna
Possible effetto of extra CAG ripetizioni (Huntington's e SCA-1 malattie models):
e#34;Tossici gain di funzione" - mutante proteina con grossi glutamato sequenze ripetute diviene tossici
- Extra lunghezza polyglutamine ripetizioni ® traslato nella proteina
- Expanded proteina undergoes conformational alterazioni
  - ? Auto aggregazione of siti in polyglutamine stiramento
    - Hairpnella formazione via anti-parallel hydrogen bonds
    - e#34;Polar zipper"
- Expanded proteina più susceptible to proteolytic cleavage
- Fragments of degradata proteina trasportata to nucleo
  - Degradazione via caspasi-3 e altre enzimi
  - terminale N trasportata to nucleo e lega a nuclear matrice
  - Degradazione of mutante proteina to più corte fragment ® Transport to nucleo più abbondanti
    - Expanded ataxin-1 lega a leucina-ricchi di acidic nuclear proteina (LANP):
      ? Explains selective cellule vulnerability
- Formazione of aggregates
  - Proteina fragment nel nucleo ® Forma nidus per più molecules to aggregate
  - Aggregati includono
    - Ubiquitina
    - Proteasome (20S) componenti
    - Chaperone HDJ-2/HDSJ (Hsp40 Famiglia)
  - ? Aggregazione coinvolge transglutaminase reazioni
    - Ridotta by
      - Trasglutaminasi inibitori: Cystamine e Monodansyl cadaverine
      - Sovra espressione of chaperone HDJ-2/HDSJ
  - Aggregazione forme β-pleated sheet
  - Aggregate è e#34;solidified" by ubiquitination
  - cellule con nuclear aggregates più susceptible alla apoptosi
  - Simile aggregates Può forma nel citoplasma e cause dystrophic neurites
  - Simile eventi when polyglutamine espresso in normalmente non-patogenico proteina
- ? Nuclear inclusioni correlate alla malattia
  - For
    - Presente prima malattie fenotipo
    - Spesso localizzata to regioni della malattia
    - Nuclear espressione of polyglutamate proteine implicated in patogenesi della malattia
  - Against
    - Scarsa correlazione fra neuronal morte e Abbondanza of inclusioni
    - Alcune malattie senza nuclear inclusiions: SCA2 e SCA6
Poche CAG ripetizioni
- Prostate cancer: < 18 in Androgen recettore
  - Aumentati frequenza, specialmente @ giovani età
  - Extraprostatic extension, distant metastases, o alto histologic grade
Extra CAG ripetizioni senza malattie (Polimorfismi)
- ERDA1 : Cromosoma 17q21.3
  - Frequenza of grossi (gt; 40) CAG ripetizioni: comune negli asiatici; Least comune in Africans
  - Repeat lunghezza alterazioni con trasmissione
    - Ridotta con paternal
    - Aumentati con maternal
  - grossi Dimensione delle ripetizioni
    - Aumentati mutazione rate
    - No alterazioni in dimensione of alterazioni
- SEF2-1 : Cromosoma 18q21.1

_p(CTG)_n ripetizioni
- Localizzazione: 3' non traslate regioni
- Repeat dimensioni
  - Normale: 5 a 35 copie
  - Intermediate Gamma: 35 a 50
  - Lievemente affetti: 50 a 80
  - Gravemente affetti: Fino ai 4,000 copie
- Malattie: Distrofia miotonica; ? SCA8
- Ereditarietà: Dominante
- postulata malattie meccanismi
  - ? effetto on RNA stabilità o processing
  - Proteina Legante to grossi trinucleotide ripetizioni
  - alterato espressione of fiancheggianti DNA nella proteina (DMAHP)
_p(GCG)_n repeats⁶
- Nucleotide composition of ripetizioni
  - Imperfect
  - GCN triplets: Over-representation by GCG triplet
- Localizzazione: Esone
- Amino acid codificante: Alanine
- stabile durante la meiosi e mitosis
- Normale proteine: Poly-Alanine ripetizioni
  - Frequente in eucaryotic cellule: Specialmente comune in trtanscription factors
  - Poorly conservate in vertebrates
  - Comunemente localizzato
    - Lato esterno of altre funzionale domini
    - Terminale N fine of proteine
- Malattie: Poly-alanine ripetute malattie
  - Generale
    - Malattia tipi: Congenita malformazioni
      - Specialmente scheletrico e nervous sistema malattie
    - Proteina
      - Funzioni: Tutte trascrizione fattore geni, eccetto OPMD
      - mutante: Presente; stabile
    - Insorgenza età: Giovani, eccetto OPMD
    - Comparazione con altre mutazione tipi in same gene
      - Tend per produrre milder malattie
      - May non produce same malattie manifestazioni
    - Più lunghe ripetute sequenze: Alcune malattie più gravi
    - Ereditarietà
      - Dominante: Solita
      - Recessive: Infantile spasm sindrome
      - Dosage effetto: omozigote più gravi than heterozygous
    - Mutazione mechanism: Ineguale allelica homologous ricombinazione
    - Meccanismo della malattia
      - Tossici gain di funzione
      - Proteina aggregazione: Cytosol o Nucleo
  - Oculofaringeale Muscolare Distrofia (OPMD)
    - Repeat dimensioni (OPMD)
      - Normale: 6 ripetizioni
      - Recessive OPMD: omozigote 7 ripetizioni
      - Dominante OPMD: 8 a 13 ripetizioni
  - Nervose malattie
    - Congenita ipoventilazione sindrome (CCHS) : Paired mesoderm homeo box 2B (PHOX2B)
      - Normale 20 ripetizioni; Malattia 25 a 29 ripetizioni
    - Congenita ipoventilazione sindrome : Hash-1
      - Normale 13 ripetizioni; Malattia 5 a 8 ripetizioni
    - Holoprosencephaly : ZIC2
    - Infantile spasm sindrome : Aristaless-correlate homeobox, collegata al cromosoma X (ARX)
      - Normale 10 a 12 ripetizioni; Malattia 17 a 20 ripetizioni
      - Altro caratteristiche: Ritardo mentale; Lissencephaly; anormale genitalia
    - Ritardo mentale, collegata al cromosoma X, con isolati Crescita ormoni carenza: SOX3
      - Normale 9 ripetizioni; Malattia 20 a 31 ripetizioni
  - Scheletro malattie
    - Displasia cleidocraniale (CCD)(Dominante) : α1 core-Legante fattore (RUNX2)
      - Normale 11 a 17 ripetizioni; Malattia 27 ripetizioni
    - Synpolydactyly : HOXD13
    - Mani-piedi-genitale sindrome : HOXA13
      - Normale 18 ripetizioni; Malattia 26 ripetizioni
    - Blefarofimosi/Ptosi/Epicanto inverso sindrome (BPEIS) : FOXL2
_p(AAG)_n ripetizioni
- Localizzazione: Introne
- Repeat dimensioni
  - Normale: Polymorphic Gamma (7 a 22)
  - grossi: Full mutazione (200 a 900)
- Malattia: Friedreich Atassia
- Ereditarietà: Recessive
- Meccanismo della malattia: Ridotta proteina produzione

Altro malattie Associata ripetute sequenze
- Instability of simple tandem ripetute sequenze: Naoplasmie
  - TGF-β recettore, tipo II gene
    - Repeat sequenze (GT)₃ e (A)₁₀
    - Sequences sono obiettivi per copy # mutazione
    - Mutazioni produce frame shift e perdita of recettore
    - Eliminates TGF-β controllo of epithelial cellule growth
- Replications: Malattie possono essere Associata con replications di una sottili o grossi DNA fragment entro il gene
  - SCA 10
    - Mutato gene: SCA 10
    - Pentanucleotide ripetute ATTCT nell'introne 9
    - Normale ripetute Gamma: 10 a 22
    - Clinica: grossir numero of ripetizioni correlata con giovanier insorgenza età of SCA 10
  - Baltic miocloni
    - Mutato gene: Cystatin B
    - 12 base pair ripetute in 5' promotore regioni
    - Repeat Gamma
      - Normale: 2 o 3 sequenze
      - Malattia: ~50 a 75
  - Proteina prione: Contiene 24 base pair ripetute codificante per un octapeptide
    - Normale fenotipo: 4 ± 1 copie
    - Neurologico malattie of variabile gravità: > 4 extra copie
  - Altro esempi
    - CMT 1A; MEN 2A (ret gene) ; Duchenne muscolare distrofia
    - CAG e GCG ripetizioni
- Malattia Espansioni in trascritte ma non traslate DNA
  - DM1 (CTG)
  - DM2/PROMM (CCTG)
  - SCA8 (CTG)
  - SCA10 (ATTCT)
- Tendency per produrre delezioni in ripetute sequenze
  - CMT 1A - HNPP
  - Facioscapulohumeral distrofia
- Repeat-indotte gene silencing
  - Aumentati gene copy # ® Più Gene methylation e chromatin compaction
  - Più Repression del gene espressione
Repeat malattie: Malattia muscolare
- DM1 (CTG)
- DM2/PROMM (CCTG)
- OPMD (GCG)
- FSH (Delezione Kpnl ripetute)

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12/21/2004

Riferimenti

1. Esseri umani Mutazione 1996;8:1-7
2. Esseri umani molecolare Genetica 1997;6:2005-2010
3. Neuron 1997;19:1147-1150
4. American Journal of Esseri umani Genetica: DNA structures 1999;64
5. American Journal of Esseri umani Genetica: CAG ripetizioni 1999;64
6. Hum Mol Genet 2004;13:R235-R243

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