WUSTL - ATP

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Wednesday 22 October 2008

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

ATP

Recettori per l'adenosina (P1)
Tipi di ATPasi
Recettori per l'ATP
Malattie correlate all'ATP
Metabolismo
Recettori P2

Collegamento esterno: Klotho

Metabolismo dell'ATP
Precursori:		ADP
Enzimi sintetizzanti:		Fosforilasi
Enzimi metabolizzanti:		Fosfatasi ATPasi
Metaboliti:		ADP, AMP, Adenosina, Inosina

Recettori per l'ATP (purinocettori P2) ^1,2
Sottotipi di recettori	Agonisti	Antagonisti	Secondo messaggero	Tessuti principali
P2X₁	α-β-Me-ATP ATP	α-β-Me-ATP (desensibilizzanti) Suramina	Canali dei cationi Ca⁺⁺ e Na⁺ Influsso entro le cellule	Muscolatura liscia Gangli sensori Cervelletto (Postsinaptiche) Cuore; Piastrine
P2X₂	ATP > ATP-γ-S	PPADS Suramina	Canali dei cationi Ca⁺⁺: Influsso entro le cellule	Gangli dell'autonomo Cervello; Pituitaria Gangli sensori Muscolatura liscia Retina
P2X₃	2-MeSATP > ATP	TNP-ATP PPADS α-β-Me-ATP (desensibilizzanti) Suramina	Canali ionici	Gangli sensori Neuroni del tratto solitario Neuroni del simpatico
P2X₄	ATP > α-β-Me-ATP	.	Canali dei cationi Ca⁺⁺: Influsso entro le cellule	Cervello; Pancreas Testicoli; Colon Muscolatura liscia
P2X₅	ATP > α-β-Me-ATP	PPADS Suramina	Canali ionici	Cuore; Intestino; Vescica Gangli dell'autonomo Cute (Cellule proliferanti) Timo; Midollo spinale
P2X₆	Non funziona come omomultimetro	.	Canali ionici	Muscoli scheletrici Cervello Neuroni motori spinali Gangli dell'autonomo
P2X₇	dBz-ATP > ATP	KN62; KN04 Blu brillante di Coomassie	Canali dei cationi Pori grandi con attivazione prolungata	Cellule apoptotiche Macrofagi Linfociti Microglia Cute
P2Y₁	2-Me-S-ADP > 2-Me-S-ATP	MRS2279 MRS2179	G_q/G_n Attivazione PLC-β	Muscoli: NMJ Epitelio; Endotelio Cellule immunitarie; Piastrine Osteoclasti
P2Y₂	UTP = ADP	Suramina	G_q/G_n; ?G_i Attivazione PLC-β	Epitelio; Endotelio Cellule immunitarie; Reni Osteoclasti
P2Y₄	UTP > ADP	RB2; PPADS	G_q/G_n; ?G_i Attivazione PLC-β	Cellule endoteliali
P2Y₆	UTP > ADP	RB2; PPADS Suramina	G_q/G_n Attivazione PLC-β	Cellule epiteliali; Timo Cellule T; Placenta
P2Y₁₁	ARC67085MX > BzATP	RB2; Suramina	G_q/G_n e G_s Attivazione PLC-β	Milza; Intestine Granulociti
P2Y₁₂	ADP	ARC67085MX ARC69931MX	G_i Inibizione dell'adenilciclasi	Piastrine
P2T (piastrine)	ADP 2-metiltioADP	ATP ARL67085	Negativa: cAMP, conduttanza cationica
P2Z (mast cell)	ATP^4-	nessuno	?
P2U	UTP	nessuno	PI; Ca⁺⁺; G-proteina

PPADS: Piridossale-5-fosfato-6-azofenile-2'4'-acido disulfonico

Recettori P2

Tipi
- I recettori P2X sono recettori dei canalii cationici controllati dall'ATP, controllanti Na⁺, K⁺, ed eccezionalmente Ca⁺⁺.
- I recettori P2Y sono una famiglia di recettori accoppiati alla proteina G
- I recettori P2Z mediano i pori non selettivi nei mastociti
Caratteristiche funzionali
- ATP e recettori P2X₁ mediano la trasmissione dai nervi alla muscolatura liscia come un sistema co-trasmittente con la noradrenalina.
- ATP media la rapida depolarizzazione e contrazione fasica
- Noradrenalina produce il lento mantenimento della contrazione tramite il rilascio di Ca⁺⁺ intracellulare immagazzinato.
- Neuropeptide Y
  - Pure rilasciato da queste sinapsi
  - Può fare 2 azioni
    - Presinaptiche: Inibitoria
    - Post-giunzionale: Aumento dell'azione sia della ATP che della noradrenalina
  .

Purinorecettori P2X

Canali ionici catione selettivi
Aperti dal legame con ATP extracellulare
Ruolo: Trasmissione sinaptica veloce fra neuroni e dai nervi autonomici alla muscolatura liscia
In azione
- ATP è rilasciata come neurotrasmettitore dai nervi centrali e periferici
- ATP agisce sui recettori P2X per produrre eccitazione e depolarizzazione postsinaptiche
Strutture della subunità
- I recettori P2X contengono da 397 a 595 amino acidi
- Regioni
  - Regione del terminale N intracellulare: Corta
  - Dominio transmembranico
  - Grandi loop extracellulari: Contengono 10 cisteine conservate
  - Dominio transmembranico
  - Coda del terminale C intracellulare
Pori ionici
- Formate da 3 o 4 subunità
- Omomultimeri: Formati per la maggior parte da subunità P2X; Non P2X₆
- Eteromultimeri
  - P2X_2/3; P2X_4/6; P2X_1/5; P2X_2/6
  - P2X₇ non parte di multimeri
Recettori P2X₃
- Proprietà
  - Mediano correnti nei neuroni sensori: Rapidamente desensibilizzabili
  - Non sensibili al pH
- Localizzazioni
  - Cellule della radice dei gangli sottili dorsali: Principali recettori P2X
    - Sensibili alla capsaicina
    - Non-peptidergici
    - Tracciante con lectina IB4
  - Gangli del trigemino
    - Presente sui corpi e processi delle cellule sensorie grandi e piccole
    - Presente sui neuroni proiettanti da cute e viscere
    - Non presenti sulle cellule dei muscoli scheletrici
  - Proiezioni centrali: Lamina interna II del corno della spina dorsale
  - Nucleo solitario
  - Viscere tubulari
- Funzioni: Nocicezione
P2RX4: Associato con allodinia

	P2X₁	P2X₂	P2X₃	P2X₄	P2X₅	P2X₆
Cervello	-	+	-	-	-	+
Midollo spinale	+	+	-	+	+	+
Gangli sensori	+	+	+	+	+	+
Gangli cervicali superiori	+	+	-	+	-	+
Medulla adrenale	-	+	-	-	-	-
Muscolatura liscia	+	-	-	-	-	-

Tipi di ATPasi

Famiglia P
- Catalizza l'apporto cationico e/o efflusso guidato dalla idrolisi dell'ATP
- Localizzazione cellulare: Plasma o membrane del reticolo endoplasmatico
- Esempi
  - Na⁺, K⁺-ATPasi: 3Na⁺ scambiati con 2K⁺ per ogni molecola di ATP idrolizzata
  - Ca⁺⁺-ATPasi: Può catalizzare l'antiporto Ca⁺⁺-K⁺
  - ATPasi traslocazione gastrica di H+: Sostituisce H⁺ con Na⁺
- Malattie
- Collegamento esterno: Saier
Famiglia della F-ATPasi
- ATPasi Tipo F
  - Mitocondriali
  - Componenti funzionali
    - CF(1)
      - Cuore catalitico
      - 5 subunità: a, b, g, d, e
    - CF(0)
      - Canale protonico di membrana
      - 3 subunità: A, B, C
  - Pompa 3-4 H⁺ fuori dai mitocondri per ogni ATP idrolizzata
  - Esempio: ATPasi6 mitocondriale
  - Collegamento esterno: Saier
- ATPasi tipo V
  - Vacuolare
  - Acidifica i compartimenti intracellulari
  - Componenti
    - Complesso catalitico V1 periferico : Subunità A, B, C, D, E, e F
    - Poro della proteina V0 integrale della membrana: Il principale componente è la proteina proteolipide
  - Esempio: Isoforma cerebrale ATP6B2
  - Collegamento esterno: Saier
- Malattie
Famiglia ATPasi ABC
- Idrolisi dell'ATP senza trasporto della fosforilazione energizzante alle proteine
- Principali sottofamiglie: Spesso raggruppate dal trasporto di substrati
- Malattie
- Collegamento esterno: Saier
Famiglia ATPasi AAA
- ATP:Antiportatori ADP
- Malattie
- Collegamento esterno: Saier

Traslocatori del nucleotide adenina

Caratteristiche generali
- Le proteine mitocondriali più abbondanti
- Componenti integrali della membrana mitocondriale interna
- Facilita lo scambio di ADP e ATP fra citosol e mitocondri
Proteine
- ANT 1 (SLC25A4) : Muscoli scheletrici
- ANT 2 (SLC25A5)
- ANT 3 (SLC25A6) : Fegato
- SLC25A16 ; Proteina portatrice della malattia di Graves (GDC)
- SLC25A31 (ANT4)
Malattie

Malattie da ATP

ATPasi
- Sindromi della ATPasi 6 mitocondriale (tipo F)
  - Atrofia ottica ereditaria di Leber
  - Sindrome di Leigh
  - NARP
  - Necrosi striatale bilaterale familiare
- Sindromi ATPasi AAA (ATPasi associata con diverse attività cellulari)
  - Paraplegie spastiche familiari
    - SPG7: Paraplegina; Mitocondriale
    - SPG4: Spastina; ATPase nucleare
  - HIBM con Paget e demenza
    - Proteina contenete valosina (VCP): Ha 2 domini AAA
  - Distonia torsiva (DYT1), Insorgenza precoce
    - Torsina
  - Refsum (Infantile) e sindromi di Zellweger
    - Fattore di biogenesi perossisomica 1 (PEX1)
  - Fidgetina
    - Malattia del topo: Fidget
- Cardiomegalia congenita ed epatomegalia: Carenza di ATPasi mitocondriale
- Carenza di B₁₂
  - ATPasi K⁺/H⁺ : Obiettivo anticorpi
- Sindrome di Brody: ATPasi 2A1 (Famiglia P)
- ATP1A2
  - Emicrania emiplegica familiare 2 , Dominante
- ATP1G1 (FXYD2) : ATPasi Na⁺-K⁺, polipeptide γ
  - Perdita renale di magnesio, Dominante, Isolata
- ATP2A2
  - Malattia di Darier-White: Cheratosi follicolare
- ATP2B2
  - Topo Deafwaddler (dfw): Sordità; Squilibrio vestibolare
- ATP2C1
  - Malattia di Hailey-Hailey (pemfigo cronico benigno) : Vescicolazioni ed erosioni cutanee
- ATP6B1 : Subunità B della pompa apicale renale H⁺-ATPasi
  - Acidosi tubulare renale distale con sordità
- ATP6N1B : Subunità accessoria 116-kD della pompa protonica specifica renale
  - Acidosi tubulare renale distale con preservazione dell'udito (RTADR)
- ATPasi7 (Cu⁺⁺ transporting; P-Type)
  - Wilson : Polipeptide β (ATP7B)
  - Menkes : Polipeptide α (ATP7A)
  - Sindrome del corno occipitale : Polipeptide α (ATP7A)
- ATP10C (Famiglia P; Trasportatrice del Ca⁺⁺)
  - Espressa maternalmente
  - Espressione assente nella sindrome di Angelman
  - Delezione nel topo associata con aumento del grasso corporeo
- ATP12: Malattie mitocondriali
- Regolatore 1 delle cellule immunitarie T (ATPasi tipo V)
  - Osteopetrosi infantile maligna
- Ectonucleotide pirofospatasi/fosfodiesterasi 1 (ENPP1)
  - Ossificatione del ligamento posteriore longitudinale: Suscettibilità
Traslocatori del nucleotide adenina
- ANT 1 (SLC25A4)
  - Malattia: PEO 2/PEO 3
  - Topo knockout
    - Carenza nei muscoli
    - Clinica: Rapido affaticamento; Dispnea
    - Disfunzione mitocondriale
- SLC25A16 (Proteina portatrice della malattia di Graves (GDC))
  - Proteina portatrice ADP/ATP
  - Obiettivo degli autoanticorpi IgG nella malattia di Graves
Cassetta legante ATP (ABC) trasportatori
- Cassetta legante ATP 1 (ABCA1) : Malattia di Tangier
- Cassetta legante ATP 3 (ABCA3) : Carenza di surfattante neonatale (Sindrome da sofferenza respiratoria )
- ABCA4
  - Degenerazioni maculari (Stagardt e correlate all'età 2 )
  - Retinite pigmentosa 19
  - Distrofia dei coni e dei bastoncini 3
  - Struttura: HPRD
- ABCA12 : Ittiosi lamellare 2 ; Ittiosi arlecchino
- ABCB1 : Resistenza alla colchicina
- ABCB2 (TAP1) :
  - Topo knockout riduce
- ABCB4 : Colesterasi progressiva familiare intraepatica 3
- ABCB7 : Anemia sideroblastica e Atassia spinocerebellare (XLSA/A)
- ABCB11 : Colesterasi progressiva familiare intraepatica 2
- ABCC2 : Sintrome Dubin-Johnson: Proteina associata a resistenza mulitifarmacologica
- ABCC6 : Proteina associata alla resistenza all'antraciclina; Pseudoxantoma elastico
- ABCC7 (CFTR) : Fibrosi cistica ; Aplasia bilaterale congenita dei vasi deferenti; ; Suscettibilità sarcoidea
- ABCC8 Recettore sulfonilurea SUR1
  - Ipoglicemia iperinsulinemica persistente dell'infanzia : Mutazioni con perdita di funzione
  - Diabete mellito neonatale : mutazioni attivanti
- ABCC9 : Cardiomiopatia dilatativa con tachicardia ventricolare (CMD1O)
- ABCC11 : Cerume secco/umido (Gly180Arg)
- ABCD1 : Adrenomieloneuropatia (proteina adrenoleucodistrofia (ALDP))
- ABCD2 (ALDR) : Purkinie cerebellari e perdita di cellule ganglioniche DRG nei topi knockout
- ABCD3 : Sindrome di Zellweger 2 (proteine di membrana perossisomale )
- ABCG5 : Sitosterolemia
- ABCG8 : Sitosterolemia
Canali controllati dai nucleotidi ciclici (CNG)
- Retinite pigmentosa
- Monocromazia dei bastoncelli (totale incolorabilità)
Canale P2X7 : Leucemia linfatica cronica, suscettibilità

Recettori adenosina (P1)²
Sottotipi di recettori	Agonisti	Antagonisti	Secondo messaggero	Tessuti principali
A₁	CCPA; CPA	DPCPX; CPX; XAC	G_i (1-3): Ridotta cAMP	Cervello; Midollo spinale Testicoli; Cuore Terminali nervosi autonomi
A_2A	CGS21680	KF17837; SCH58261	G_s: Aumentati cAMP	Cervello; Cuore Polmoni; Milza
A_2B	NECA	Enprofylline	G_s: Aumentati cAMP	Intestino crasso Vescica
A₃	IB-MECA DBX RM	MRS1220; L268605	G_i, G_o/n: Ridotta cAMP Aumentati Ins(1,4,5)P₃	Polmone, fegato Cervello, Testicoli Cuore

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1. Current Opinion in Neurobiology 1997;7:346-357
2. Trends Pharm Sci 2001;22:182-188

23 febbraio 2007

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