Neuromuscular: Muscle Autoantibodies

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

File tradotto parzialmente. RICHIESTA DI TRADUZIONE a Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

ANTICORPI e COMPLEMENTI nelle MIOPATIE e MALATTIE delle GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI

General topics

Anticorpi
Acetilcolina recettore
ANCA
Citoplasmica
DNA
Miositi-overlap
Miositi-specifico
Nuclear
Nucleolar
Ribonucleoproteins
Striational
tRNA synthetases
Tipi
Complement
Connective tissue malattie
Lambert-Eaton miastenia
Proteina M
Amiloide: Catena leggera
Anti-Decorin miopatia: IgM
Scleromyxedema: IgG
Myasthenia gravis
Neuropatia
Scleroderma

specifico anticorpi

56 kD RNP componente
Centromere
Doppio-stranded DNA
Fibrillarin
Fibroblast
Giantin
Histones
Jo-1
Ku
Mi-2
Nucleosome
fosfolipidi
PM-Scl
Rheumatoid factors
RNP
Nuclear: U1-nRNP; U2-nRNP
Ribosomal
Signal Ritrovamento Particle
Sm
SS-56
SSA (Ro)
SSB (La)

Normale IgG

Miastenia grave

Anti-Acetilcolina Recettore (IgG)
Anti-striazionale (IgG): Con Timoma

Lambert-Eaton Sindrome miastenica

Anti-P-tipo calcio Canale (IgG)

Anti-Decorin (BJ antigen) Myopathy⁵

Caratteristiche cliniche
- Insorgenza: 7th deacde
- Debolezza
  - Prossimale
  - Simmetrica
- Tendon riflessi: Presente
- Decorso: Lentamente progressive to moderate disabilità
Laboratorio
- CK serico: Alto, ~ 1,000
- IgMκ Proteina M e#177; Waldenström's macroglobulinemia
- serico IgM vs. Decorin (BJ antigen): Esami
  - Decorin antigen
    - Proteoglycan
    - Located in muscolare basal lamina
  - Antigenic epitope: Chondroitin solfato carboidrati moiety
- EMG: Miopatica e#177; spontaneo attività
- Muscle patologia
  - Variabile muscolare fibre dimensione
  - Fibrosi endomisiale
  - Large, irregolarmente a forma di myonuclei
  - Endomysial deposition of IgM
  - serico IgM Legante to muscolare endomysium

ANTICORPI IN CONNECTIVE TISSUE MalattiaS¹

Antibody tipi
Citoplasmica
Nuclear
Nucleolar
fosfolipidi
Miositi-associati
Miositi overlap

MYOSITIS-ASSOCIATED ANTIBODIES⁸ specificità: Alte per infiammatori Miopatie sensibilità: 1% a 35% Antibody class: IgG MSA bersglio antigen caratteristiche Non tissue specifico Solitamente enzima proteina, non tRNA Eccezione è anti-PL-12 con tRNA^ala e enzima obiettivi Spesso espresso in in rigenerazione fibre muscolari Suddivisa by granzyme B t-RNA synthetase anticorpi può essere stimolato by apoptotic corpi in cute
Autoantibody	Antigen	Clinica associazioni	HEp-2 IIF Modello
Jo-1	Histidyl-tRNA synthetase	PM 30%; DM 13% Polmone fibrosi specificità > 95% HLA DRw52 (tutti synthetase Ab)	Citoplasma: Speckled
PL-7	Threonyl-tRNA synthetase	PM/DM 3%-5% Polmone fibrosi	Citoplasma: Speckled
PL-12	Alanyl-tRNA synthetase	PM/DM 3% Polmone fibrosi	Citoplasma Speckled (dense)
EJ	Glycyl-tRNA synthetase	PM <3% Antibody +: DM 80% Polmone fibrosi	Citoplasma
OJ	Isoleucyl-tRNA synthetase	PM/DM <3% Polmone fibrosi	?
KS	Asparaginyl-tRNA synthetase	Interstitial lung malattie	?
KJ	? Traslazione fattore	PM < 1%; Raynaud's Polmone Fibrosis	Citoplasma Speckled (dense)
SRP	Signal recognition particle 54 kD proteina In 7SL-RNAcomplex	PM 5%; specificità 93% Acute insorgenza; Grave HLA DRw52	Citoplasma: Speckled Nucleolus
Mi-2	Nuclear proteina complesso Polpacci thymus	DM 15% -35% PM 5%-9% HLA DRw53 Nailfold lesioni	Nucleoplasm Fine speckled
Ku	2 proteine: 60-70 e 80-86 kD	Giapponesi PM/Scleroderma 30% 99% specifica	Nucleolus e Nucleo Omogeneità
PMS1 ⁶	DNA mismatch repair enzima	Immune miopatia (7%) DM/PM/Fasciitis

MYOSITIS-OVERLAP ANTICORPI Associata con PM e altre tessuto connettivo malattie sensibilità per tessuto connettivo malattie fino a 95% Antibody class: IgG
Autoantibody	Antigen	Clinica associazioni	HEp-2 IIF Modello
PM-Scl	Exosome: RNA processing complesso PM/Scl-100 PM/Scl-75	PM 8%-12% Scleroderma 25%	Nucleolus e Nucleo Omogeneità
56 kD	RNP componente	PM/DM 87% Altre CTD 10% Alte con attiva malattie	?
SSA/Ro	2 proteine e 4 small RNAs	PM/DM 5%-10% Sjögren's 90%	Nucleoplasm Fine speckled
U1-nRNP	3 proteine: 22, 33 e 70 kD	PM/DM 4%-17% SLE e Scleroderma 30% MCTD 95%	Nucleoplasm Speckled
U2-nRNP	Small nuclear RNP	PM/DM 4%-17% SLE e Scleroderma 30%	Nucleoplasm Speckled
Fer	Elongation fattore 1a	PM/DM (rare)	?
MAS	tRNA binding^Ser proteina	PM/DM (rare) HLA DRw53 Rabdomiolisi Mialgie	Diffuse citoplasma

CONNECTIVE TISSUE MALATTIE: ANTIBODY TYPES (ANA è IIF Modello on HEp-2 cellule)

Citoplasmica antigens

anti-tRNA synthetases (IgG)
- Antigen: Jo-1 = histidyl tRNA synthetase : 50-52 kD
  - Sindrome clinica
    - Miositi: Perimisiale tessuto connettivo Danneggiamento
    - Interstitial Polmone Malattia
    - Raynaud's
    - Arthritis
    - Insorgenza: Spring
  - ANA: Citoplasmica (speckled)
  - Immunology
    - Associata con HLA-DR3/-DRw52
    - Antibody è IgG1 isotype
  - Terapia
    - Miopatia: spesso aumentante con corticosteroidi
    - Polmone malattie: Meno responsive
    - Pronunciato flares when riduzione farmaci
- Altre bersglio antigens: Associata con simile sindrome clinica e Citoplasmica ANA
  - PL-12 = alanyl :
  - PL-7 = threonyl
  - EJ = glycyl
  - OJ = isoleucyl
  - KS = asparaginyl
  - Lysyl
anti-KJ
- ANA: Citoplasma (dense speckled)
- Antigen: Unidentified fattore in proteina translation
- Clinica: Simile to anti-synthetase anticorpi
anti-Signal Ritrovamento Particle
- ANA: Citoplasma (speckled) e nucleolus
- Antigen: 54 kD proteina
  - In segnali recognition particle con 6 proteine e 7SL-RNA
  - Trasferisce secretory proteine dal ribosome to TRAM (translocating catena-associating proteine di membrana)
  - Interacts con RNPS1
- HLA DRw52
- Clinica
  - Insorgenza: Acute; Fall
  - Grave myositis
  - No overlap con altre tessuto connettivo malattie
  - Rispondente agli steroidi Early; Resistant to trattamento later
anti-Ribosomal RNP
- Antigens: Phosphoproteins in elongation step della proteina sintesi
- ANA: Citoplasmica (dense); Nucleolar (homogeneous)
- Clinica
  - Clinica associazioni: SLE
    - Prevalenza: 10% a 20%
    - Cerebritis con psychosis: 56% a 90%
56 kD RNP componente
- ANA: ?
- Clinica associazioni
  - Polymyositis/Dermatomiosite: 87%
  - Altre tessuto connettivo malattie: 10%
  - Titers correlate alla malattia attività
Giantin¹⁰
- Localizzazione: Golgi
- molecolare peso: 372 kD
- Malattia associazioni
  - Miopatia con ridotta Distroglicano α
  - Connective tissue malattie: Sjögren; Scleroderma; Rheumatoid arthritis
  - HIV positive: Basso titolo

Nuclear antigens

anti-Centromere
- ANA: Diffuse speckled nuclear
- HLA tipo: Non-leucine residue at position 26 of HLA-DQB1 catena
- Clinica
  - Sistemico scleroderma: 33%; Alte specificità (99%)
  - Scleroderma variants
    - CREST (60% a 80%)
    - Raynaud's: Primario
anti-dsDNA (Doppio-stranded DNA)
- ANA: Omogeneità nuclear Modello
- Clinica
  - Active SLE (40% a 70%)
  - Nephropathy: Alte avidity antibody
  - CNS: Basso avidity antibody
- In vivo bersglio: Nucleosome
anti-Mi-2 antibody
- ANA: Speckled nuclear Modello
- Obiettivo Antigens: Mi-2α (CHD3) e Mi-2β (CHD4)
  - SNF2-superfamily elicasi: Contains zinc dita e elicasi motivi
  - DNA-Legante: trascriveional regolazione at cromosomiche livelli
  - Componente of nucleosome Rimodellazione e deacetylase machinery
  - 220 a 260 kD
- HLA tipo associazioni
  - DRw53; DR7 nella maggior parte delle
  - Triptofano at position 9 of DRβ catena
- Clinica associazioni
  - Dermatomiosite senza altre associati tessuto connettivo malattie
  - Insorgenza: Acute; Adulti
  - Nailfold coinvolgimento
  - ANA + (100%)
anti-Ro/SSA
- hY RNP peptide (60 kD) antigen
  - Associata con hY RNA (brevi e uridine ricchi di) in ribonucleoproteins
  - Localizzazione
    - Maggiormente in Citoplasmica compartimenti (70%)
    - Pochi in nuclear compartimenti (30%)
    - Citoplasmica membrane o in small blebs durante apoptosis
  - ? Involved in ribosomal RNA discard pathway
    - Lega misfolded 5S rRNA precursors
    - May function in qualità-controllo pathway per ribosome biogenesis
  - ? Protect against autoantibody sviluppoment
    - Mechanism: Sequester difettoive ribonucleoproteins dal immune surveillance
  - Knockout mice: sviluppo autoimmune sindrome
    - Anticorpi: Anti-ribosome; Antichromatin
    - Glomerulonephritis
    - Alcune strains: sensibilità to irradiation con UV light
- Altre componenti of Ro/SSA
  - 52 kD antigen
    - Alcune anticorpi quindi legano to this polipeptidiche
    - Interrupts atrioventricular conduzione e L-calcium channel influx of fetal cardiocytes
    - Associata con Anti-Jo-1 antibody
  - 54 kD peptide
- ANA: Fine speckled
- Clinica
  - Sjögren's sindrome, Primario (50% a 60%): Increased frequenza of
    - Più precoce malattie insorgenza
    - Più lunghe malattie durata
    - Salivary gland: Enlargement; Gravità of linfocitiche infiltrazione of minor salivary glands
    - Extraglandular manifestazioni: Lymphadenopathy; Purpura; Vasculitis
  - Lupus (35% a 50%): Sindromi specifiche
    - Cutaneous (70%)
    - Neonatal (born of SSA mothers) associazioni
      - Congenital complete heart block
      - QT interval prolongation
    - Old insorgenza (> 90%)
    - C2 e C4 deficiencies
    - ANA-negative
    - Asian (50% a 60%)
  - Miopatie immunitarie: comune in Koreans (24%)
anti-La/SSB
- 48 kD antigen: terminazione fattore per RNA polimerasi III
- ANA: Fine speckled
- HLA association: leucina at position 26 of HLA-DQB1 catena
- Clinica
  - Lupus; specialmente neonatale
  - Sjögren's sindrome
anti-SS-56
- Structurally correlate to 52-kDa Ro/SSA antigen
- Localizzazione: Perinuclear Citoplasmica
- Associata con: Visceral complicazioni in SLE
anti-Histones
- ANA: Omogeneità nuclear Modello
- Clinica
  - Farmaci indotte SLE (95%)
  - Sistemico sclerosis con lung fibrosi
anti-Nucleosomes³
- Definizione: Fundamental unit of chromatin
- Composition
  - Octamer of 2 copie each of Histones H2A, H2B, H3 e H4
  - 146 base pair helical DNA wraps structure
- Generated durante apoptosis
- Nucleosomes sono immunogen per e in vivo bersglio of lupus anti-dsDNA e anti-histone anticorpi
- Malattia sensibilità e specificità of anti-nucleosome anticorpi
  - IgG: SLE (72%); Scleroderma (46%); Mixed tessuto connettivo malattie (45%)
  - IgM: SLE (66%); Scleroderma (22%); Mixed tessuto connettivo malattie (45%); Antiphospholipid sindrome (25%)
  - Generale presence in SLE
    - Frequenza: 80% a 90%
    - Malattia attività: Presente in attiva e inattivo malattie; Titers correlate con attività
    - IgG3 anti-nucleosome anticorpi Può play role in pathogenesis of lupus
anti-Sm anticorpi
- Obiettivi: Core proteine of U-snRNPs
  - Proteins: Sm-B/B'; D
  - May cross-react con U-nRNPs
- ANA: Grossolana speckled nuclear Modello
- Clinica association: SLE
  - Prevalenza: 15% a 30%
  - specificità: 99%
  - Correlazione con: Malattia attività; CNS coinvolgimento
anti-U1-nRNP : 70 kDa polipeptidiche
- ANA: Grossolana speckled nuclear Modello
- Mixed tessuto connettivo malattie: 95% a 100%
  - Swollen mani e dita
  - Synovitis
  - Muscle: Miositi o Mialgia
  - Raynaud's
  - e#177; Acrosclerosis
- Malattie associate: Antibody è non specifico
  - SLE: 30%
  - Sistemico scleroderma: 15%
  - Rheumatoid arthritis
anti-U2-nRNP
- ANA: Speckled ribonuclear Modello
- Clinica association: Scleroderma
anti-Topoisomerase (Scl-70)
- Nicking closing attività on DNA
- Malattia associazioni
  - Sistemico sclerosis
  - SLE (26%): Correlate con malattia attività, Polmonare ipertensione, e Nephritis

Nucleolar

anti-PM-Scl (IgG) antibody⁹
- Obiettivo antigens:
  - PM-Scl proteine
    - Localizzazione: Exosome; Nucleolar e nuclear proteina complesso (11 proteine)
    - Exoribonucleases: Involved nel degradazione e processing of molti different RNA specie
  - 100 kD proteina
    - Maggiore antigenic proteina per molti sera
    - Associata con PM-Scl sindrome clinica
  - 40 kD proteina (PM/Scl-75)
    - comune bersglio antigen per PM/Scleroderma overlap sindrome (28%)
  - Altre PM-Scl proteina antigenic obiettivi
    - hRrp4p, hRrp40p, hRrp41p, hRrp42p, hRrp46p, hCsl4p
- ANA caratteristiche of antibody
  - Pattern: Omogeneità
  - Localizzazione: Nucleolar e Nuclear
- Epidemiologia
  - comune in polacche immune miopatia cohorts
  - Assente in Japan
  - Associata con HLA-DR3: 75% a 100%
  - Frequenza
    - PM/Scleroderma overlap sindrome: 24%
    - Scleroderma: 2%
    - PM: 6%
    - PM-Scl anticorpi: 43% a 88% have PM/Scleroderma overlap sindrome
  - Relation to dsDNA anticorpi
    - PM-Scl mainly associati con Miositi e Scleroderma when anti-dsDNA anticorpi sono assenti
- Clinica associazioni: Polymyositis + Scleroderma
  - Debolezza
  - Cute
    - Dermatomiosite-simili
    - Machinist's mani
  - Raynaud's fenomeno
  - Calcinosi
  - Telangectasia
  - Altre: Arthritis; Polmonare malattie
- Decorso
  - Trattamento: Sindromi spesso improve con immunosuppression
  - Prognosi: Spesso buoni
anti-Fibrillarin (U3-RNP)
- ANA: Clumpy nucleolar
- Antigen: 34 kD proteina in U3-RNP particle
- Clinica association
  - CREST
  - Sistemico sclerosis: Skeletal muscolare; Small bowel; Polmonare ipertensione
anti-Ku (IgG)
- ANA: Speckled e nucleolar; 100%
- Antigens: 60-70 e 80-86 kD proteine
- Antibody Avvienerence
  - Più comune nelle femmine
  - Età: Media 60 anni; Gamma 19 to 83
- Clinica associazioni: Varia
  - Polymyositis + Scleroderma in Japan
  - Raynaud's fenomeno: 79%
  - Miositi: 50%
  - Artralgie: 86%
  - Esophageal dismotilità: 35%
  - Polmonare fibrosi: 40%

DNA

Doppio stranded (dsDNA)
Native: SLE > > altre tessuto connettivo malattie
Singola stranded
- 70% in attiva SLE
- Molte tessuto connettivo malattie
- ANA: Negative
In vivo bersglio: Nucleosome

Ribonucleoproteins

U1RNP
U2RNP
Sm: SLE
SSA (Ro) e SSB (La)
anti-56kD

Anti-fosfolipidi Antibodies⁴

Obiettivo antigens
- β₂-glicoproteina I (β2GPI; Apolipoprotein H)
  - Anticorpi account per anti-cardiolipin reactivity
  - Associata con lupus anticoagulant attività: specialmente IgG
- Prothrombin (Coagulation fattore II)
- Altre antigens
  - Phosphatidyl-ethanolamine/kininogens: Early recurrent pregnancy perdita
  - Lamina B1
Caratteristiche cliniche
- Vascolare Trombosi: Arterial, Venous, o Small vessel; No infiammazione
- Gravidanza morbilità
Laboratorio
- Anti-cardiolipin antibody
- Lupus anti-coagulant
Trattamento: Anticoagulation
- Varfarina
- Eparina/Basso-dose aspirin

Antifibroblast anticorpi (AFAs)

Induce fibroblast attivazione in vitro
Presente in 46% of pazienti con Sistemico sclerosis (SSc)
Stimulate monocyte adesione to fibroblasti by
- Up-regolazione
  - Intercellular adesione molecola 1 (ICAM-1)
  - Fibroblast secrezione of interleukin-1 (IL-1) e monocyte chemotactic proteina 1
- Steady-state incremento of messenger RNA per cytokines e chemokines

Rheumatoid factors (RF)

General
- RF definition: Anticorpi Legante to Fc porzione of IgG
- Altre malattie con RF
  - Lupus sistemico eritematoso: 15%–35%
  - Sjögren’s sindrome: 20%–30%
  - Cryoglobulinemia: 40%–100%
  - Sistemico sclerosis: 20%–30%
  - Polymyositis/dermatomyositis: 5%–10%
  - Healthy individuals: 2%–10%
- Correlazioni con titolo più alto
  - Sistemico sintomi
  - Vasculitis
  - Più grave malattie
IgM: Presente in 90% of pazienti con rheumatoid arthritis
IgG
- Presente in 65% of pazienti con rheumatoid arthritis
- Associata con localizzata o monoarticular malattie
IgA
- Presente in 65% of pazienti con rheumatoid arthritis
- Associata con bone erosions

CREST = Calcinosi; Raynaud's; Esophageal dismotilità; Sclerodactyly; Telangectasias

Anticorpi: Centromere e Fibrillarin
Neuropatia: Vasculitic (1%)

COMPLEMENT IN HUMAN MUSCLE DISEASE²

Attivazione
Classical pathway
Alternative pathway
Funzioni
Muscle malattie e complement
Serine proteases

Complement attivazione: Two percorsi

Proteins
- Numerose proteine nel complement cascade sono proteolytically attivata serine proteases
Classical pathway
- Scatenati da antigen-antibody complessi
- C1 binds complessi e è attivata
- C4b2a formazione è catalyzed by attivata C1
- C3b: Prodotta dal C3 ; binds C4b2a
- C5b: Prodotta dal C5 ; Catalyzed by C4b2a3b
- Membrane attacchi complesso (MAC):
  - formato by the Legante of C6 , C7 , C8 e C9 to C5b
Alternative pathway
- Spontaneously disponibile C3b binds Fattore B
- C3bBb: formato by cleavage catalyzed by Fattore D
- C3b: Prodotta dal C3; Catalyzed by e binds C3bBb
- C5b: Prodotta dal C5; Catalyzed by C3Bb3b; Con properdin
- MAC: formato dalla Legante of C6, C7, C8 e C9 to C5b

Complement sistema funzioni

Membrane attacchi complesso (MAC): Complessi of C5b-9
- Induces cytolysis
- Main mechanism playing a role in muscolare malattie
Biologic effetti of proteolytic fragments of complement
- Fagocitosi: Opsonization e promotion
- Inflammation mediata by anaphylotoxins (fragments of C3, C4 e C5): Attivazione
- Immune complessi: Solubilization e phagocytic clearance
- Leukocyte recruitment: C3a, C4a, C5a
- Fagocitosi enhancement:
  - C3b, C4b, iC3b, vitronectin interact con complement recettori

Complement in muscolare malattie

Necrosi delle fibre muscolari in Miopatie
- MAC Legante: Intracellulare organelli
- Complement attivazione:
  - ? alternative pathway
  - possibilmente facilitated by Ca⁺⁺-attiva neutral proteases
- effetti
  - Removal of necrotic detriti
  - Permette myofiber rigenerazione
Danneggiamento to post sinaptico membrane in miastenia grave
- MAC Legante: membrane post-sinaptiche
- Associata con IgG Legante
- effetti
  - Simplification of membrane post-sinaptiche ripiegature
  - Riduzione in # degli AChR
  - Allargamento of sinaptico cleft
Dermatomiosite: specialmente fanciullezza
- MAC Legante: Intramuscular capillaries, venules e#177; arterioles
- IV Ig trattamento: Reduces MAC Legante
- Effetto: Perifascicolare miopatia
Miopatia necrotizzante con capillari a gambo di pipa
- MAC Legante: Capillari
- Effetto: Necrotic myofibers
Paraneoplastic necrotic miopatia
- MAC Legante: Necrotic myofibers
Collegate al cromosoma X vacuolated miopatia
- MAC Legante
  - Sarcolemma e interna vacuoles; granulare appearance
  - vasi
- Effetto: Shedding of sarcolemma nella interna vescicole
Complement fattore C2 carenza
- ? Associata con aumentato frequenza of
  - Penicillamine-indotte polimiositi
  - spontaneo polimiositi: HLA-A25, B18, C2 null DR2 supratype

Miopatie: Antibody Esami Laboratories

Miositi-specifico anticorpi e lupus screen sono evaluated at:

Oklahoma Medical Research Foundation
Clinica Immunology Laboratorio
825 N.E. 13th Street, C-323
Oklahoma City OK 73104
Phone: (405) 271-7395; (800) 522-0211
FAX: (405) 271-4110
Anti-Decorin (BJ antigen) anticorpi sono evaluated at:

Neuromuscolare Clinica Laboratorio
Washington University, St. Louis

Ritorna a: Miopatia e NMJ Indice
Ritorna a: Neuromuscolare Home Page

References

1. Sem Arth Rheum 1995;24:323-358
2. Current Opinion in Neurology 1996;9:226-234
3. Current Opinion in Rheumatol 2000;12:369-373
4. Current Opinion in Rheumatol 2000;12:374-378
5. Ann Neurol 1995;37:41-46, Neurology 1997;49:1650-1654
6. Arth Rheum 2001;44:389-396
7. Arth Rheum 2002;46:1595-1613
8. Current Rheumatology Reports 2002;4:434–441
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10. Neurology 2004;62:1891–1893

8/1/2006

ANTICORPI e COMPLEMENTI nelle MIOPATIE e MALATTIE delle GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI

ANTICORPI IN CONNECTIVE TISSUE MalattiaS1

COMPLEMENT IN HUMAN MUSCLE DISEASE2

Miopatie: Antibody Esami Laboratories

ANTICORPI IN CONNECTIVE TISSUE MalattiaS¹

COMPLEMENT IN HUMAN MUSCLE DISEASE²