WUSTL - Mielina e componenti delle cellule di Schwann

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Monday 05 May 2008

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

MIELINA e COMPONENTI DELLE CELLULE DI SCHWANN

Mielina
Malattie
Domini
Glicoproteine
Altri componenti
Struttura, sezione traversa
Nodo di Ranvier
Cellule di Schwann
Componenti: Non-mielinizzanti
Componenti: Altri
Sviluppo

Theodor Schwann

Sviluppo delle cellule di Schwann²

Stadi di sviluppo ³
1. Cellule neurali crestate
  - Differenziate in cellule precursore delle cellule di Schwann
  - Migrate per contatto con gli assoni in fase di sviluppo
2. Precursore delle cellule di Schwann
  - Sopravvivenza alla risposta alla neuregulina β
    - Fonte: Dagli assoni
    - Risposta via recettore ERBB3
    - ERBB3^-/- topo
      - Mancanza di precursori delle cellule di Schwann e cellule di Schwann
      - Perdita della maggior parte dei neuroni sensori e motori durante la 2a metà dello sviluppo embrionale
  - Tempi di maturazione dei precursori SC: Regolati dalle endoteline
  - Marcatori di differenziazione: P₀; Proteina 43 associata alla crescita (GAP-43); Spondina F
  - Supporto trofico per altre cellule
    - ? Promuove la sopravvivenza delle cellule dei neuroni motori e DRG
    - ? Via GDNF, o Neurotrofina 3 (NT3)
3. Cellule di Schwann immature
  - Antigene S100 nel citoplasma
  - Antigene 04
  - Supporto autocrino alla sopravvivenza via
    - Neurotrofina 3 (NT3)
    - Fattore di crescita insulino simile 2 (IGF2)
    - Fattore di crescita derivato dalle piastrine BB (PDGF-BB)
  - Supporto trofico per altre cellule
    - Sviluppo del tessuto connettivo: Perinerio; Epinerio; Epinerio
    - Molecole trofiche: Desert Hedgehog
      - Malattia umana: Neuropatia con minifascicoli e disgenesi gonadiale
    - Modello di topo: Desert hedgehog knockout
      - Perinerio sottile
      - Epineuro esile
  - Fasci di Ensheath di assoni in fase di sviluppo: "Sorting radiale"
4. Cellule di Schwann mature
  - Cellule di Schwann mielinizzanti
    - 1a nello sviluppo si formano cellule di Schwann mature
    - Precursore
      - Cellula di Schwann promielinica
      - Forma una associazione con un singolo assone
      - Lo sviluppo è bloccato a questo stadio da
        
        Inattivazione dei fattori di trascrizione: Egr2 o Oct6
        
        Oct6: Ritarda la mielinizzazione
        
        Egr2: Cellule di Schwann deputate a mielinizzare
        
        Sviluppo di assoni di grosso diametro
        
        Non si avvolgono attorno agli assoni o non formano mielina
        
        Anticorpi alla galattocerebroside
        P₀: Lieve sovraespressione, o Knock out
      - ? Coinvolgimento di altri fattori di trascrizione della mielina
    - Espressione
      - Proteine della mielina : P₀; Proteina base della mielina; PMP-22
      - Enzimi per la biosintesi del colesterolo: HMG Co-A riduttasi; Oleoil-Co-A sintasi
    - Molecole sotto-regolate
      - Molecole di adesione delle neurocellule (NCAM)
      - Recettore della neurotrofina, p75
      - Proteina fibrillare acida della glia (GFAP)
    - Effetti trofici
      - Regolazione delle funzioni e struttura assonali
      - Cellule di Schwann segnale: Glicoproteina associata alla mielina
      - ? Assoni ricevono il segnale attraverso il ciclo della fosfatasi chinasi
      - Mantenimento della fosforilazione dei neurofilamenti: Determina il calibro assonale
  - Cellule di Schwann non-mielinizzanti
    - Formate più tardi delle cellule di Schwann mielinizzanti
    - Molecole espresse
      - Molecole di adesione delle neurocellule (NCAM),
      - Recettore della neurotrofina, p75
      - Proteina fibrillare acida della glia (GFAP)
    - Associata con numerosi assoni
Denervazione: Se le cellule di Schwann mature perdono il contatto con gli assoni
- Degenerazione walleriana
- Cellule di Schwann mielinizzanti regrediscono a cellule di tipo simile alle cellule di Schwann immature

Cellule di Schwann e mielina: Domini e struttura

Molecole in selettive regioni periferiche mieliniche delle cellule di Schwann

Lamina basale: Laminina-2
Membrana abassonale delle cellule di Schwann
- Distroglicani, α e β
  - Il distroglicano α si lega ai componenti della lamina basale: Laminina 2; Agrina
  - Il distroglicano β si lega ai
    - Distroglicano α
    - Componenti della membrana: Sarcoglicani β, δ, e
    - Molecole Intracellulari: Proteina correlata alla distrofina-distroglicano-2; Distrofina (Dp116); Utrofina
- Integrina α6β4
  - Espressa ininterrottamente lungo la membrana abassonale
  - Lega alla laminina 2
- Proteina correlata a distroglicano e distrofina 2 ⁵
  - Localizzata ai blocchi del citoplasma CS apposti direttamente ai fogli mielinici
  - Lega al: Distroglicano β
- Periassina
  - Forma un complesso con: Proteina 2 correlata a distroglicano e distrofina
  - Complesso legato a: Distroglicano β
  - Mutazioni in CMT 4F
- Caveolina-1 : Localizzata in SC fra i blocchi di DRP2 e nelle regioni perinucleari
- Microvilli
  - Localizzazione: Bordi esterni delle membrane delle cellule di membrana di Schwann; ai nodi di Ranvier
  - Componenti: Actina F; Ezrina ; Radissina ; Moesina
  - Funzione: ? Associata con la clustering dei canali Na⁺ controllati dal voltaggio all'assolemma nodale
Domini mielinici
- P₀compatto; Proteina base della mielina ; PMP-22
- Non compatto
  - Componenti: MAG; DM20; Caderina E; Connessina-32; Claudina
  - Localizzazione: Paranodi; Incisure di Schmidt-Lanterman
- Vedi anche: Illustrazioni molecolari
Membrana adassonale delle cellule di Schwann: Glicoproteina associata alla mielina
Giunzioni: Fra le membrane delle cellule di Schwann
- Aderenze
  - Più numerose alle incisure esterne e paranodali
- Sottili
  - Doppia banda continua lungo le membrane delle cellule di Schwann
  - Localizzazione: Membrane paranodali SC; Incisure di Schmidt-Lanterman
- Gap
  - Localizzazione: Fra le righe delle giunzioni Sottili
  - Più numerose alle incisure interne e paranodi
Incisure di Schmidt-Lanterman
- Componenti: F-Actina; Ezrina ; Radissina ; Moesina

Glicoproteine mieliniche¹

Glicoproteine	Proprietà
P₀	Localizzazione: Mielina compatta del PNS Abbondante: 50% delle proteine mieliniche del PNS Molecola: Contenente glicani N solfati; 30-KDa Funzione: Stabilizza le linee intraperiodiche della mielina compatta del PNS dalle interazioni omofiliche Malattie: CMT 1B; Dejerine-Sottas (CMT III); Neuropatia ipomielinizzante congenita
Glicoproteine associate alla mielina	Localizzazione CNS > PNS Cellule: Formanti mielina oligodendrociti e cellule di Schwann Membrane: delle cellule di Schwann periassonali; ? Abassonale Molecola: 100 kDa Glicosilazione collegata a N: 30% del peso; Contiene acido sialico, solfato e GlcNAc Lega agli acidi sialici collegati a α2,3 Funzione: Interazioni Assone-Glia ; Incisure di Schmidt-Lanterman Malattia: Neuropatia anti-MAG
Proteina-22 della mielina periferica (PMP-22)	Localizzazione: Mielina compatta del PNS Molecola: 22-kDa Simile alle PLP/DM-20 e OTM nel CNS 4 domini idrofobici transmembranali Forma complessi con P0 nelle membrane mieliniche Malattia: CMT 1A
Glicoproteina 170 kDa (SAG)	PNS Cellule di Schwann e mielina
Proteina mielinica delle cellule di Schwann (SMP)	Omologa a MAG ? presente negli esseri umani
Glicoproteina mielina/oligodendrocitica (MOG)	Localizzazione: Superficie esterna degli oligodendrociti e della mielina del CNS
Glicoproteina oligodendrocitica-mielinica (OMgp)	Localizzazione: Mielina del CNS
Proprietà generali Molte sono componenti della superfamiglia delle immunoglobuline Spesso esprimono carboidrati epitopi HNK-1 Carboidrati epitopi possono essere coinvolti nelle interazioni omofiliche cellula-cellula Glicosilazione PNS: Più proteine mieliniche glicosilate CNS: Più proteine mieliniche non glicosilate

Nodi di Ranvier e strutture associate⁶

Nodi di Ranvier

Anatomia
- Assoni: Diametro più piccolo che all' internodo; Neurofilamenti fittamente impaccati
- Cellule di Schwann contatto microvilli assoni
- CNS: Contatto è formato da astrociti perinodali
Cellule di Schwann: Microvilli
- Membrane ed extracellulare: Neurofascina 155 variante splicing
- Intracellulare: Actina; Ezrina ; Radissina ; Moesina
Extracellulare: Tenascina-C; Tenascina-R
Assoni
- Membrane
  - Canali Na⁺
    - Controllati dal voltaggio
    - Tipi: Na_v1.6 > Na_v1.2, Na_v1.8, Na_v1.9
  - Neurofascina 186 variante di splicing
  - Nr-CAM
- Sub-membrane
  - Ankirina_G : 480 e 270 kDa varianti di splicing
  - Spectrina

Paranodi

Anatomia
- Angolo laterale delle spirali dei fogli mielinici attorno all'assone
- Assoni e fogli mielinici formano le giunzioni asso-gliali
Membrane delle cellule di Schwann paranodali
- Connessina-32
- Caderina E
- Glicoproteina associata alla mielina
- Neurofascina 155 splice variante
Paranodal assoni membrane
- Generale: Contiene molecular componenti of septate-simili giunzioni
- Contattoina-associata glicoproteina (Neurexin-4)
- Caspr : Eterodimero con contattoina
- Neurofascina 186 variante di splicing
Submembrana assonale
- Banda 4.1B
- Actina F

Juxtaparanodo

Assoni
- Anatomia: Axolemma si estende 10 a 15 μM dai paranodi
- Proteine della membrana assonale
  - Canali K+ controllati dal voltaggio: Ritardata rettificazione
    - K_v1.1 (KCNA1): Atassia episodica
    - K_v1.2
    - K_vβ2
  - Caspr2
  - Tag1 (Contactin 2)
  - NCP2 (Nieman-Pick, malattia di tipo C2)
- Proteine delle submembrane assonali
  - PDZ dominio del Caspr2
  - Banda 4.1B
  - Actina F
Cellule della membrana di Schwann: Canali K⁺

Regioni internodali: Componenti

Assoni
Mielina compatta
Cellule di Schwann citoplasma e membrane
- Contiene filamento tripartito con componenti simile ai juxta paranodi
- Filamento attaccato al mesassone interno e alle incisure della regione interna di Schmidt-Lantermann
Lamina basale

Altri componenti collegati alla mielina

Proteina mielinica periferica 2 (PMP2)
Famiglia MAL
- Connessina-32
  - 4 domini idrofobici transmembranali
  - Malattia: CMT-X
- Proteina proteolipide /DM20
  - Principalmente nel CNS
  - 4 domini idrofobici transmembranali (4-TM): Omologo alla PMP-22
  - La più abbondante proteina mielinica nel CNS
  - Malattia dei conigli: Tremore paralitico
  - Malattie umane: Pelizaeus-Merzbacher e Paraparesi spastica
- Plasmolipina
  - Cervello e reni
  - 4 domini idrofobici transmembranali (4-TM)
  - Forma canali voltaggio-dipendenti, specifici K⁺ se aggiunta alla doppia lamina lipidica
- Proteina vescicolare mielinica (MVP17; proteina mielinica e linfocitica (MAL))
  - Distribuzione: Cervello e nervi periferici; Cellule epiteliali in reni e stomaco
  - Cellule di Schwann: Immature e Non-mielinizzanti
  - 4 domini idrofobici transmembranali (4-TM): Omologo a PMP-22
  - Associata con glicosfingolipidi nella mielina
  - Topo sovraespresso
    - Nervi periferici: Separazione degli assoni non mielinizzati dai fasci; Lieve ipomielinizzazione
    - Alterazioni della mielina CNS
    - Cisti renali
- PMP-22
Periassina : CMT 4F (Dejerine-Sottas)
Proteina base della mielina (MBP)
α6β4 integrina
Proteina transmembranali degli oligodendrociti (OTM)
- ? CNS omologa della PMP-22
- Mediator of parallel-array Sottili junction strands
- Coinvolta anche in spermatogenesis
Fattore di trascrizione 1 mielinico (MYT1)
Fosfodiesterasi nucleotidica ciclica
Caderina E
Dipeptidasi acidica
Proteina 95 KDa
Proteina 80 KDa
QKI-6; QKI-7: Assente nel topo tremolante (ipomielinizzante)
Fattori trascrizionali: Null mutantes non-mielinizzati
- SCIP/tst-1/Oct-6 : Espressione più precocee
- Krox-20 (EGR2)
Neurite outgrowth inibitore
- Espressa negli oligodendrogli, non cellule di Schwann
- Inibisce neurite outgrowth: Via extracellulare dominio
Enzimi per la biosintesi del colesterolo
- HMG Co-A riduttasi
- Stearolo-CoA desaturasi (Oleolo-Co-A sintasi)
Glicolipidi: Galactocerebroside; Solfatidici
- Null mutante distruggendone UDP-galattosi ceramide galactosiltrasferasi
  - Normale mielina ultrastrutture; Lenta velocità di conduzione nervosa
- Malattie
  - Krabbe
  - Leucodistrofia metacromatica
Acidi grassi: Acido oleico [C18:1 (n-9)] è l'acido grasso più abbondante (~40%) nella mielina del PNS

Componenti non-mielinizzanti e cellule di Schwann denervate

Proteina fibrillare acida della glia (GFAP)
Proteina associata alla crescita 43 kDa (GAP-43)
Spondina F
Recettore/p75 per la neurotrofina basso affinità (p75^NTR)
Molecole di adesione cellulare neurale (NCAM)
Molecole di adesione cellulare L1 (L1CAM)
- Malattia: MASA; Paraparesi spastica
Sindecan N : Legami al nuovo collagene nella matrice extracellulare
Caderina N :
Ninjurin
Amphiregulin
Fattori di trascrizione mielinici
- PAX3
  - Malattia: Waardenburg sindrome ± meningomielocele
  - Interazione con con SOX10
- c-jun
- Krox-24 (EGR1)
- Krox-20 (EGR-2)
  - Malattie: Neuropatia ipomielinizzante congenita; CMT1
  - Knockout: Produce arresto nella mielinizzazione delle cellule di Schwann
- OCT6 : Knockout produce arresto nella mielinizzazione delle cellule di Schwann
- Famiglia SOX
  - SOX4
  - SOX5
  - SOX10
    - Modula altri fattori di trascrizione correlati alla mielina e proteine: Connessina-32; P₀
    - Malattia: Ipomielinazione nel CNS e PNS
  - SOX13
Glicolipidi: Galactocerebroside; Solfatidici
- Inferiori livelli nelle cellule di Schwann denervate che non-mielinizzanti

Altri componenti delle cellule di Schwann

Distrofina: Troncata Dp116
Utrofina
Distroglicani α e β
Laminina a2
- Malattia: Distrofia muscolare congenita
Agrina
S100 (β Subunità) : Proteina legante calcio; Citoplasmica
Apolipoproteina E
Desert Hedgehog

Geni della risposta precoce alla crescita (EGR)

EGR1 (Krox-24; NGFIA)
- Proteina a dita di zinco
EGR-2 (Krox-20)
- Proteina a dita di zinco
- Mutazioni: Ridotta espressione ai geni della mielina più tardiva MBP e P₀
- Sindromi cliniche
EGR-3
- Topo knockout: Perdita di fusi; Atassia sensoria

Glicoproteina associata alla mielina (siglec-4) ⁴

Caratteristiche della proteina MAG
- Glicoproteina mielinica
  - Abbondanza nella mielina: CNS 1%; PNS 0.1%
- Famiglia: Proteine siglec
  - Legante all'acido sialico
    - legame glycoconjugate ligands in acido sialico-dipendente manner
    - α2,3-collegate acido sialico
    - Interagisce anche a least con tre terminale monosaccharide units
    - Funzione simile alle selettine
  - Superfamiglia delle immunoselettine
  - Domino IgG extracellulare: Amino terminale V-set, seguito da C2-set
  - La maggior parte di hanno funzionale ruoli nei sistemi nervoso o immunitario
  - Altri membri della famiglia siglec
    - Sialoadhesin (siglec-1)
    - CD22 (siglec-2)
    - CD33 (siglec-3)
    - siglec-5
    - siglec-6
- 2 Isoforme
  - S-MAG
    - 67kD dopo deglicosilazione
    - Forma predominante in adulti CNS e PNS
    - Citoplasmica dominio è zinc-legante proteina
  - L-MAG
    - 72kD dopo deglicosilazione
    - Assenti dal adulti PNS
    - Differente dominio citoplasmatico della S-MAG
    - Gioca un ruolo nella formazione dei fogli mielinici del CNS
MAG Localizzazione
- Assoni mielinizzati: Regioni periassonali
- Cellule di Schwann mielinizzanti: Detectable dopo processes hanno turned Attorno assoni a least once
MAG Funzioni
- Stabilizza i contatti fra assoni mielinizzanti e processi gliali
- Formazione di fogli mielinici morfologicamente intatti
  - Cellule di Schwann: Periassonale citoplasmatiche collar
  - Struttura mielinica compatta
- Manutenzione della mielina con invecchiamento in PNS
- Assonale
  - Manutenzione delle dimensioni
  - Inibisce rigenerazione assonale nel CNS: Legami alla NOGO (NgR) con p75(NTR) MAG 2a m Fyn nonrecettore-tipo tirosina chinasi
  - Malattia: Neuropatia anti-MAG
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Riferimenti
1. J. Molec Neurosci 1997;7:1-12, Cell Mol Life Sci 2002;59:1851–1871, J Neurol Sci 2005;228:187-189
2. Trends Neurosci 1999;22:402-410
3. Cervello 2000;123:222-233
4. Glia 2000;29:154-165
5. Neuron 2001;30:677-687
6. J Periph Nerv Sys 2002;7:1-12

8 aprile 2006

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