Traduzione di Natale Marzari Home, Cerca, Indice alfabetico, Collegamenti, Patologia, Molecole, Sindromi, Muscoli, Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti Friday 11 April 2008

SINDROMI MOTORIE EREDITARIE (SMA, SLA + ...)

Atrofia muscolare spinale: 5q

  l Sopravvivenza Motorio Neuron 1 (SMN1) proteina; Cromosoma 5q12.2-q13; Recessiva

SMA: Caratteristiche cliniche   Congenita   Tipi: 1; 2; 3; 4   Neuroni motori inferiori SMA: Clinica - Genetica Correlazione SMA: Esame genetico SMA: Patologia SMN geni: SMN1; SMN2 proteina SMN Altro relativa e neighboring geni

dal: Andrew Kornberg MD

> Hoffman ~1891

SMN1 mRNA 90% of pre-mRNA splicciato to pieno lunghezza SMN SMN2 mRNA 80% of pre-mRNA splicciato to SMN senza esone 7 SMN senza esone 7 è unstable e rapidamente degradata

• Storia
  • SMA descritti indipendentemente da Werdnig e Hoffmann nel 1891
  • Werdnig descrisse la condizione come "distrofia neurogena"
  • Hoffmann
    • Stabilì la natura spinale della malattia
    • Coniando il termine: "atrofia muscolare spinale"
• Gene SMN1 (Telomerico SMN (SMN^T))
  
  • Relazione con la malattia: Mutato nel 95% delle SMA
  • Contiene 9 esoni
  • Codifica una proteina contenente 294 aminoacidi

  • Numero di copie del gene SMN1 ⁸: Varie

    • 1 copia SMN1 per ogni cromosoma
      • 82% al 96% degli individui normali
    • 2 copie SMN1 su un cromosoma
      • 4% al 18% degli individui normali
    • La variabilità complica l'esaminazione degli eterozigoti
  • Struttura del SMN1: Fortemente omologo al SMN2
    • Esoni 7 e 8 contengono una sequenza nucleotidica gene-specifica
      • Alcune differenze dal SMN2
    • AG-ricchi di Esoneic splice enhancer in SMN1 esone 7
      • Enhancer aumenta inclusione dell'esone 7 in proteina
  • SMN1 gene cromosomiche surrounding DNA
    • Composizione: grossi invertito duplicazione
    • Duplicazione ha telomeric (t) e centromeric (c) copie
    • Ogni copy of duplicazione contiene a least 4 geni
      • SMN
      • Altro: p44; NAIP; H4F5
    • ripetuta DNA unit caratteristiche
      • Presente on ogni cromosoma
      • o a 4 copie
  • Telomeric (SMN1; SMN^T) mutazioni genetiche
    • Correlata a presence delle SMA malattia sindromi
• SMN2 gene (Centromeric SMN (SMN^C))
  • Relazione cnella malattia: Numero di copie correlate alla gravità delle SMA
  • Localizzazione del gene: Centromerica al gene SMN 1
  • Forte omologia a SMN1: 5 differenze nucleotidiche
    • Introni: Una differenza in 6; Due in 7
    • Esoni: 2 Differenze
      • Esone 7 (C con T): Traslazionalmente silente
      • Esone 8: 3' regioni
      non traslate
  • Differenze nucleotidiche dal SMN1 producono splicing SMN alterato
    • Può produrre sequenze aminoacide identiche al SMN1
      • Se interamente traslato
      • Quantitativo: 10% del gene SMN1
    • Producente spesso proteine SMN più piccole del SMN1
      • Gene SMN2 trascrive spesso splice agli esoni 5 o 7
      • 70% al 80% degli SMA2 trascrivono una mancanza dell'esone 5 e/o esone 7
    • Meccanismo alterato da splicing
      • Cambiamenti di singoli nucleotidi da SMN1 a SMN2 avvengono nel motivo eptamero dello splicing avanzato dell'esone
      • Nuova sequenza nucleotidica (C con T)

        • Create uno splicing esonico silenzioso: Dipendente dall'inibizione di hnRNP A1 ³⁷

        • ? Motivo eliminato identificato dal fattore di splicing
          • Motivo eptamero è identificato da: Fattore di splicing, ricco in arginina/serina (SF2/ASF)
          • Nucleotide cambiamenti abrogates SF2/ASF-dipendente esone splice enhancer

  • SMN2 Gene numero⁸: Uno o multipla copie

    • Normali: No SMN2 copy 9%; 1 SMN2 copy 42%; 2 SMN2 copie 46%; 3 SMN2 copie 3%
    • SMA portatori: No SMN2 copy 1%; 1 SMN2 copy 18%; 2 SMN2 copie 47%; 3 SMN2 copie 31%; 4 SMN2 copie 3%
    • SMA pazienti
      • 2 o più SMN2 copie
      • Ridotti SMN2 Gene numero correlata con aumentati SMA gravità
  • Omozigote SMN2 Delezioni: Malattie associate
    • Più comuni nelle sindromi dei motoneuroni inferiori e MMN
    • SLA sporadica: Più comune; Sopravvivenza più breve
• Relativa o neighboring geni on cromosoma 5q
  • SMN1 cromosomiche loco: Generale
    • complessi 500 kb regioni del cromosoma 5q13
    • Contiene grossi- e sottili-scale ripetitivo elementi genetici
    • Locus of inusuale genetic instabilità
    • Frequenti mutazioni spontanee
    • La regione di 500 kb contiene 3 geni: SMN, NAIP, e p44
      • I 3 geni sono localizzati in un loco di DNA duplicato e invertito (6 geni)
      • Geni telomerici sono geni funzionali
      • Geni centromerici rappresentano copie disfunzionali
      • Struttura genetica è unica degli umani
  
  
  
  
  • Neuronali Apoptosi Inibitoria Proteina (NAIP)
    • Femmine: Assenza of NAIP fortemente associata con fenotipo grave
    • Maschi: Non correlazione fra delezione NAIP e fenotipo
  • Fattore basale di trascrizione (Btf2-p44)
    • Deleto nel 15% dei pazienti SMA
  • C212/H4F5
    • C212: Multicopia microsatallite marcatore in un introne of H4F5
    • Riduzione o assenza degli alleli in
      • SMA tipo I: 94%
      • SMA tipo II: Frequenza fra tipo I e controlli
      • SMA tipo III: Leggermente più frequente dei controlli
    • Closest gene to SMN
    • Funzione sconosciuta
  • Sequenze retrotrasposoni-simili 
    • Trascritto dentro RNA
    • Trascritto inverso dentro cDNA
    • Reintegrato come cDNAs dentro il genoma in una nuova locazione
• Proteina SMN: 38 kD o varianti splice  più piccole
  • Espressione SMN
    • Da entrambi i geni SMN1 e SMN2
    • Trascrive splicing
      • Proteina SMN1 (SMN^T)
        • 90% pieno lunghezza
        • 10% mancante nell'esone 5
        • AG-ricchi di Esoneic splice enhancer in SMN esone 7
          • Aumenta inclusione dell'esone 7 in proteina
      • SMN2 (SMN^C) proteine
        • Full lunghezza: 20% al 40%
        • Missing esone 5, o 7, o entrambi: 60% al 80%
        • La maggior parte di SMN2 splicciato to generate brevi isoforma della proteina SMN senza esone 7
          • Meno stable: Breve half-life
          • Scarsa auto-oligomerizzazione
    • Localizzazioni anatomiche
      • Livelli elevati: Cervello e midollo spinale; Reni; Fegato
      • Livelli moderati: Muscoli scheletrici e cardiaco
    • Localizzazione cellulare: Inclusioni nucleari e citoplasmatiche (gems)
      • Nucleo: Variante 34kDa 
        • Localizzata ai corpi gem e nucleoli
        • Vicino alle membrane nucleari
      • Citoplasma: Variante 38kDa 
        • Specialmente nei neuroni motori
        • Perikarya e prossimale dendrites e#177; assoni
        • La maggior parte di cellule: Non associata con organelli
        • Neuroni motori: Può essere associata con elementi citoscheletrici e membrane mitocondriali
    • Livelli nei tessuti
      • I più alti durante lo sviluppo
      • Downregulation of SMN: dal periodo iniziale postnatale all'età adulta
  • SMN Interagisce con altre proteine
    • Generale
      • Auto oligomerizzazione: Via terminale N e C (Esone 7)
      • SMN e Gemine 2 a 5 formano un complesso multiproteinico
      • Assemblati nel citoplasma
      • Trasferiti nel nucleo: Localizzati nei gems
      • complessi funzione: Citoplasmica formazione, nucleo import, e rigenerazione of spliceosomal snRNPs
    • SIP1 (Gemina 2)
      • Forte interazione: Forma complessi eteromerici con SMN
      • Attaccato via terminale N di SMN
      • Localizzazione: Corpi gem nel nucleo
      • Localizzazione
        • Colocalizzato con SMN nel nucleo e citoplasma
        • SMN does non colocalize con SIP1 in neurites of neuroni motori
      • SMN e SIP1 forma part della proteina complessi con Sm core proteine e snRNP U1
    • Altre gemine
      • Gemina 3 (dp103) : DEAD box putative RNA elicasi
      • Gemina 4
      • Gemina 5
      • Gemina 6
    • Spliceosomal snRNP core proteine (Sm)
      • B/B'; D1-3; E; F; G
      • Via centrale tudor dominio
      • Needed per U snRNP assembly: 5'cap hypermethylation; Import dentro nucleo
    • Spliceosomal snRNA U1 e U5
      • Via terminale N of SMN
      • Localizzate nel citoplasma
    • HnRNP proteina U e fibrillarin : Localizzate in nucleoli
    • Bcl-2 : Coexpression con SMN
      • Provide synergistic protection contro Bax o Fas indotte apoptosis
    • nucleare trascrizione activator E2 of papillomavirus: Via Terminale C
    • Profilin II
      • Motoneuron-specifico microfilament-associata, Actina-legante proteina
      • In azione: Inibisce polimerizzazione della actina
      • SMN interazione: Via Pro5-X17-Pro10-X17-Pro5 motivo codificato by esoni 4, 5 e 6 of SMN gene

  • SMN: Generale functions⁵¹

    • nucleare: rigenerazione of attivi splicing complessi
      • Parte of complessi regulating assembly of spliceosomal U snRNPs (RNA-proteina complessi)
      • Essential componente della spliceosome that catalizza pre-mRNA splicing
      • Collegata to controllo della proteina sintesi e to espressione of potenziale proteina Isoforme
    • Assoni
      • Può play role in assonali trasporto of mRNA

      • Promuove neurite outgrowth e/o neuromuscolare maturation²³

      • Doweregulation in Zebrafish: Aberrant guidance degli assoni con eccessiva assonali branching
    • Malattia Correlazione
      • SMN mutante proteine: Ridotti RNA-legante attività
      • Meno proteina SMN e gem corpi in più grave SMA tipi
  • SMN: Neuromuscolare localizzazione
    • Nervi
      • SMN si accumula in crescita-cone-simili strutture durante neuronal differenziazione
      • Selettiva delezione of SMN in nervo causa perdita di neuroni motori
    • Muscoli
      • SMN concentrated alle giunzioni neuromuscolari
      • Citoplasmica SMN alto durante GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI formazione e ridotta con GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI maturazione

      • Selettiva delezione of SMN nei muscoli producente miopatia²⁴

  • Splicing funzioni of SMN: Ubiquitaria
    • Interagisce con entrambi RNA-proteina di legame e RNA
    • RNA-legante elemento nell'esone 2a
    • Post-trascriveional nucleari RNA metabolismo
      • Durante spliceosomal snRNP biogenesis e pre-mRNA splicing
      • Correlata a spliceosomes
    • Spliceosomal snRNPs: SMN-relativa proteine promote trasporto dal citoplasma to nucleo
    • Inibizione porta a
      • Ridotti spliceosomal snRNP biogenesis
      • ? Ridotti conversione of pre-mRNA (con Introni) to mRNA (no Introni)

• SMN: Clinica - Genetica correlaziones²

  • Epidemiologia

    • Incidenza della malattia: 1 in 6,000 a 10.000 births²⁵

    • 2a maggior parte frequente autosomica recessiva malattia of infantili (Dopo fibrosi cistica)
    • Frequenza dei portatori of SMN1 mutazioni in popolazione generale: 2% al 3%
  • SMN1 (SMN^T; telomeric SMN gene) mutazioni e malattia
    • SMN1 mutazioni presente in 95% delle SMA pazienti
    • SMN1 e SMN2 geni: Correlazione con gravità della malattia

      5q cromosomaS Tipica SMN mutazioni in SMA
      SMN1 Normale gene SMN1 Tipi di mutazioni     Delezione : Più grave SMA     Conversion to SMN2 gene : più lievi SMA SMN2 gene : Variations     Più copie: Correlate con più leggero SMA.     SMN2 mutazioni da solo: Don't produce SMA

      • Malattia più lieve (SMA II o III)
        • Aumentato SMN2 gene numero di copie
      • Assenza of entrambi SMN1 e SMN2 geni
        • Letale
      • No SMN1 gene e 1 copy of SMN2
        • Morte < 1 mese di età
      • SMA tipo I: Mutazioni
        • Maggiormente SMN1 delezioni
        • Poche mutazioni missenso puntiformi in SMN1
        • SMN2 gene numero di copie: Spesso 2
      • SMA tipo II
        • Mutazioni convert SMN1 gene to SMN2
        • SMN2 gene numero di copie: > 3
        • Missenso mutazioni puntiformi più comune
      • SMA tipo III
        • SMN2 gene numero di copie: > 3
        • Missenso mutazioni puntiformi più comune
    • Total amount of pieno lunghezza proteina SMN
      • ? Meglio correlazione con SMA gravità
  • SMN1 (SMN^T) delezioni
    • Solitamente coinvolgono esoni 3, 6, 7 e 8
    • 95% delle SMA: Esone 7 of SMN1 gene omozigote assente
    • Rare omozigoti per selettiva 7 e 8 delezione
      • Clinicamente normale, o solo lievemente debole
    • grossir SMN delezioni
      • Associata con insorgenza più precoce e più grave malattia
      • Può colpite altre neighboring geni
    • Hybrids of SMN2 (centromeric) e SMN1 (telomeric) SMN geni Può avvenire
      • Centromeric esone 7 e telomeric esone 8
      • Solitamente associata con SMA 2 o 3

    • Meccanismi producente SMN1 delezioni in offspring²⁵

      • Entrambi i genitori con un SMN1 copy
        • SMN1 mutazioni on un cromosoma in ogni genitore
        • Recidiva rischio per altro bambino con SMA: alta (25%)
      • De novo riarrangiamenti
        • Nuove delezione SMN1 in gene dal 1 genitore: parental SMN1 numero di copie è 2
        • Altro genitore è portatore of delezione SMN1: SMN1 numero di copie è 1
        • Frequenza: 2% delle SMA
        • Meccanismi dei riarraniamenti: 2 Diferent tipi
          • Ineguale crossing over fra ripetuta units durante paternal meiosis
          • Conversion di parte of SMN1 gene dentro SMN2: Esone 7 of SMN2 e Esone 8 of SMN1
        • Recidiva rischio per altro bambino con SMA: basso
      • SMN duplicazione in cis: Uno genitore con 2 SMN geni on un allele e 0 tutti'altro
        • Normale totale SMN1 numero di copie: 2
        • 50% chance of transmitting gene con delezione SMN1
        • Recidiva rischio per altro bambino con SMA: alta (25%)
        • Frequenza of SMN duplicazione in cis in SMA genitori: 3% al 8%
        • Frequenza of SMN duplicazione in cis: 0.1% of popolazione
    • Delezioni in SMN2 gene da solo non correlate a SMA
  • SMN1 (SMN^T) mutazioni missenso puntiformi
    • Frequenza: Rara
      • 3.6% of 5q13 SMA
      • Il più alto in tipo III SMA
      • La più bassa in tipo I SMA
      • ? Più alto in alcune popolazioni non-europee: Neri sudafricani
      • Altro allele: delezione SMN1
    • Localizzazione
      • Cluster a the 3' fine del gene
      • Esone 6: Fra i codoni 258 a 279
      • Modular oligomerizzazione dominio
        • Correlazione fra residua SMN oligomerizzazione (auto-associazione) e gravità
        • SMN I: Gravi perdita di funzione mutazioni (G279V e Y272C)
        • SMN II e III: T274I e S262I
      • In tirosina/glycine-ricchi di motivo anche presente in RNA proteina di legame
      • Esone 3 terminazione mutazioni (425del5; W102X): Esone skipping; fenotipo lieve
    • Mutazione conseguenze
      • La maggior parte di interferire con SMN oligomerizzazione
      • E134K: Alters legante of Sm proteine; Gravi SMA fenotipo
      • Clinica: SMA II e III fenotipi comuni
  • SMN2 (SMN^C)
    • Numero di copie associata con gravità della malattia
      • Tutti SMA pazienti hanno > 2 SMN2 geni
      • SMA I (Gravi): 2 o 3 gene copie di SMN2
      • SMA II: 3 copie di SMN2
      • SMA III: 4 a 8 copie di SMN2

      • Asintomatica con omozigote delezione SMN1: 5 copie di SMN2⁴⁷

    • SMN2 Deletions²⁰: Omozigote

      • Genetica
        • Mutazione: Delezione dell'esone 7 in SMN2 gene
        • Normale popolazione: Delezione omozigote in 5% al 9%
        • Aumentato incidenza of omozigote SMN2 delezione in D-LMN sindromi: 36%
      • Clinica: Distale più bassa neuroni motori sindromi
        • Debolezza: Distale; Asimmetrica;  Estremità superiori e inferiori
        • Decorso: Rapidamente o lentamente progressive
      • Differenze dalla altre LMN sindromi
        • Più precoce età of insorgere (40 contro 56 anni): Alcune come giovani come 15 anni
        • inferiori preponderanza of maschi: M:F rapporto of 1.5 contro 2.5
        • Entrambi braccia e gambe coinvolti
  • SMN mutazioni non trovata in sporadica o familiare SLA
  • >Neuronali Apoptosi Inibitoria Proteina (NAIP) delezioni
    • Avviene in 35% delle SMA pazienti
    • In SMA: Virtually sempre Avviene con delezione SMN
    • Involve esone 5
    • Raramente anche si trova nella non affetti
    • Più comuni in SMA tipo I (45% - 66%) che nella II o III (5% - 16%)
    • NAIP assenza: Correlate con fenotipo grave nelle femmine, non maschi
  • Rare (2%) SMA 5q pazienti con neither SMN o NAIP delezione
  • Patologia cellulare
    • # of gem corpi nei fibroblasti correlata con gravità della malattia
    • SMA I spinali cords: 100-fold riduzione in proteina SMN
• Caratteristiche cliniche: Congenita SMA (5q) con artrogriposi
  • Gravi ipotonia
  • Movimenti: Assenti; Insufficienza respiratoria alla nascita
  • Nervi craniali: facciale diplegia; ± Oftalmoplegia esterna
  • Contratture: Specialmente ginocchia
  • Decorso: Morte < 30 giorni
  • Patologia
    • Perdita of motorio e sensorio assoni mielinizzati
    • Neuroni motori: Preservati, swollen
  • Esclusa la Collegate al cromosoma X SMA
• Caratteristiche cliniche: Werdnig-Hoffmann (Tipo 1)

  dal: A Kornberg MD

  • Insorgenza
    • Solitamente prima 3 mesi
    • Gamma
      • o a 6 mesi
      • Alcune con in utero diminuiti fetal movimenti

    • Acuto insorgere in occasional patient¹³

  • Debolezza
    • Diffuse; Prossimale > distale
    • Gravi
    • Scarsa alimentazione
    • Insufficienza respiratoria: Paradossa Respirazione
    • Risparmiati of facciali e oculomotor
  • Ipotonia
  • Fascicolazioni: Lingua
  • Riflessi tendinei: Ridotti o assente
  • Intelletto: Normale; Alert faces
  • Prognosi
    • Insufficienza respiratoria
    • Morte: 50% by 7 mesi; 95% by 17 mesi
    • Decorso cronico in 5%
  • Patologia: Muscoli
    • grossi regioni of raggruppate Atrofia delle fibre muscolari
    • La maggior parte di larger fibre sono tipo I
      
• Caratteristiche cliniche: Kugelberg-Welander (Tipi II e III)
  

  dal: M Ryan MD

  • Classificazione
    • Tipo II: Intermediate
      • Insorgenza: Spesso < 18 mesi
      • Mai stand
      • Aspettativa di vita
        • Spesso accorciati
        • Morte > 2 anni
      • Esclusa la: SMA2
    • Tipo III: Lieve
      • Insorgenza: Spesso > 18 mesi
      • Stand indipendentemente
      • Aspettativa di vita
        • e#177; Abbreviata
        • Morte in età adulta
  • Insorgenza
    • Infanzia o giovanile
    • Crampi possono essere il 1o sintomo
      • EMG: Lievi alterazioni neurogene
  • Debolezza
    • Prossimale; Simmetrica
    • Variabile grado di gravità
      • Alcuni non camminano mai
        • Scarsa prognosi
        • Scoliosi iniziale
      • Insorgenza più tardiva: Migliore prognosi
    • Progressione
      • La maggior parte hanno perdita di funzioni con il tempo
      • ? cambiare nella forza con il tempo
        • Difficili da misurare
  • Tremore
  • Riflessi tendinei: Ridotti
• Caratteristiche cliniche: SMA 5q - Insorgenza più tardiva (Tipo IV)
  • Insorgenza: Giovanile o adulta
  • Debolezza
    • Prossimale: Psoas; Quadricipite; Tricipite
    • Simmetrica o asimmetrica
    • Progressione
      • La maggior parte hanno perdita molto lenta di funzioni con il tempo
      • ? cambiamenti della forza con il tempo: Difficili da misurare
  • Riflessi tendinei: Ridotti
• Sindromi dei motoneuroni inferiori

  SMA Midollo spinale Anteriori roots sono atrofica

  • Genetica
    • SMN2 delezioni: Aumentato incidenza della omozigosità
      • Distale più bassa neuroni motori sindromi (36% contro 5% in popolazione generale)
    • Occasionali omozigote SMN1 delezioni
  • Clinica
    • Distale > prossimale
    • Asimmetrica
    • Progressiva debolezza
      • Lentaer con SMN^C than con SMN^T delezione
    • Non storia familiare
• Patologia
  • Patologia muscolare
    • Atrofia a gruppi
    • Fibre grosse: Maggiormente di tipo 1; Ipertrofiche
    • Fibre sottili miste o tipo 2
    • Sviluppo: Debolezza muscolare e atrofia può precedere la perdita di neuroni motori

  • Midollo spinale ²⁶

    • Perdita di neuroni motori nel corno anteriore
      • Tempo periodo: 12 settimane di gestazione to nascita; Da simile un periodo del normale cellule morte
      • Apoptosi: Aumentato solo a 12 a 16 settimane, Non dopo-natal
    • Post-natal: Morphological cambiamenti in alcuni neuroni motori
      • Riduzione in centrale Nissel
      • Periferici displacemnet of nuclei
    • Anteriori roots: Atrofica
• Esame genetico
  • SMN delezioni in > 95%: Esoni 7 e 8 tested per delezioni
  • portatrice esaminazione
    • Quantitation of numero of SMN1 geni
    • Does non detect portatori con più than 1 SMN1 gene on a cromosoma
• Sperimentale treatments: Aumenta SMN2 espressione by Histone deacetylase (HDAC) inibitori
  • Phenylbutyrate
  • Valproate: 250 mg to 500 mg bid po
• Modello di topo: Topo normalmente hanno no SMN2 gene
  • Assenti SMN1 con transgenic SMN2 espressione: Più SMN2 espressione e#174; Meno grave malattia
  • SMN1 eterozigote con ~50% riduzione della proteina SMN: SMA Tipo 3 fenotipo

Bulbo-Atrofia muscolare spinale (BSMA; Kennedy's Sindrome; Collegate al cromosoma X)

Aumentato CAG ripetizioni in Recettore degli androgeni ; Xq12; Recessiva

recettore degli androgeni proteina Caratteristiche cliniche Correlazione clinico-genetica Epidemiologia Caratteristiche di laboratorio Insorgenza Pathogenic meccanismi Patologia
	Bulbo-Atrofia muscolare spinale Ginecomastia

• recettore degli androgeni proteina
  • Famiglia: Steroidi/tiroide ormoni recettore
  • Phosphoprotein
  • Domini
    • Terminale N: Contiene polyglutamine ripetute (Esone 1)
    • Centrali
      • DNA legante
      • Contiene 9 invariant cisteina residues
      • Lega zinc ions in 2 zinc dita
      • nucleare localizzazione segnale
    • Terminale C
      • Lega 2 biologicamente attivi ligands
        • Testosterone
        • Dihydrotestosterone
  • Localizzazione cellulare
    • Unbound recettore in aporecettore complessi con calore shock proteine
    • Hormone legante
      • Recettore translocates to nucleo
      • Lega come dimero to DNA attraverso le zinc dito dominio
  • Neuronali funzione: Gioca un ruolo in cellule sopravvivenza e dendritic crescita
  • Collegamento esterno: Recettore degli androgeni
• CAG lunghezza delle ripetizioni: genetico-cliniche Correlazioni

  • Normale CAG repeats⁴⁶

    • Length: 9 to 39 ripetizioni
    • Mediano lengths in popolazioni
      • African American: 19–20
      • Bianchi Caucasici: 21–22
      • Asian: 22–23
      • Hispanic: 23
    • Localizzazione: Esone 1
  • BSMA: Lunga CAG ripetizioni
    • BSMA: 40-65 CAG ripetizioni
    • CAG lunghezza delle ripetizioni effetti
      • Più lunghe
        • Più precoce malattia insorgere
        • ? Più grave SBMA malattia
        • Danneggiata spermatogenesis
        • Nessun effetto on specifico caratteristiche cliniche
      • Length inversely correlata con trascriveional attività by the androgen recettore
    • Trasmissione
      • Normale ripetute lengths: Transmitted senza cambiamenti; De novo mutazioni rare
      • Expanded ripetizioni: Expansions o Contrazioni in 25% of meiotico eventi
      • Paterna trasmissione: grossir Espansioni in CAG ripetute numero
      • Materna trasmissione: Contractions o Espansioni in CAG ripetute numero
  • Prostata cancro
    • Poche CAG ripetizioni (< 18)
      • Aumentato Frequenza, specialmente a giovani età
      • Extraprostatic extension, distant metastases, o alto histologic grade
    • Prostatic tumor cellule
      • Dual somatic mutazioni missenso entro the AR-CAG ripetute
        • (CAG)22CAA to (CAG)12CTG(CAG)6CTGCAA
      • Interrupts PolyQ tratto con 2 leucines
    • AR mutazioni puntiformi: Metastatic prostate cancro cellule
  • Androgen insensibilità
    • Complete : Prematura stop codons
    • Parziale
      • Reifenstein Sindrome : Mutazioni puntiformi
      • Kennedy's sindrome: Bulbo-Atrofia muscolare spinale
  • Altre malattie associata con AR-CAG lunghezza delle ripetizioni
    • Ereditarietà hearing deterioramento
    • Schizophrenia
    • Benigno prostatic hyperplasia
    • Rischio of sviluppano breast e endometrial cancro
• Pathogenic meccanismi: Tossici gain di funzione e#174; Neuronali degenerazione
  • grossi polyglutamine tratto e#174; Parziale proteolysis dovuta a anormale ripiegature of recettore degli androgeni
  • Troncata forme of androgen recettore può essere prodotto
  • Aggregate location: Citoplasma e Nucleo
  • Aggregati
    • Può contengono
      • recettore degli androgeni fragments: Solo Terminale N epitopes
      • Proteasome componenti e ubiquitina; PA700 proteosomi caps
      • Chaperones e nucleare componenti con lunga polyglutamine tracts
      • Mitocondri
      • Altro: Steroidi recettore coactivator 1; NEDD8, Hsp70, Hsp90; HDJ-2/HSDJ
    • Formazione soppressante by HDJ-2 chaperone
    • ? Tossici to cellule
      • nucleare location of aggregati può essere necessaria per tossicità
      • Troncata forme of AR con espanse ripetute più tossici than pieno lunghezza proteina
      • No correlazione fra frequenza of aggregati e Citotossicaity
  • Proteine possibilmente coinvolti in mechanism del CaG ripetute tossicità
    • Caspases: Può cleave androgen recettore

    • CREB legante proteina (CBP) ⁴²

      • Polyglutamine-espanse androgen recettore: Interferisce con CBP-mediata trascrizione of VEGF
      • VEGF: Può rescue coltivati cellule con mutante androgen recettore

    • Sir2 pathway⁵⁰

      • Aumentato Sir2.1 livelli ridurre polyglutamine ripetute tossicità
      • Resveratrol Può ridurre polyglutamine ripetute tossicità
  • Perdita of Recettore degli androgeni funzione
    • Non-CAG ripetute mutazioni in androgen recettore reducing funzione: Do non produce BSMA by themselves
    • Ridotti androgen recettore funzione con CAG Espansioni: Può exacerbate BSMA malattia
• Epidemiologia
  • La più comune adulti insorgere SMA
  • Frequenza generale: 1 in 50.000
  • SBMA specialmente comuni in
    • Vasa regioni of western Finlandia: Scandanavian founder aplotipo
    • Alcune regioni in Giappone: effetto fondatore
  • Altro founder effetti
    • Differenti founder haplotypes in various europei e Asian countries
    • No founder aplotipo identificate in Canadian pazienti
• Insorgenza
  

  bocca in BSMA Attempted smile e At riposo

  • Età: Media 27 anni; Gamma 15 a 60 anni

  • Precoce sintomi e segni: Adolescence³²

    • Sofferenza muscolare: Crampi o Dolore
    • Fatica: Generale; Chewing
    • Ginecomastia: Può essere asimmetrico
    • Debolezza: Non comuni iniziale; Può essere distale
  • Sintomi a 30 anni
    • inferiori > superiore arto debolezza
    • Occasionalmente crampi
• Caratteristiche cliniche
  • Debolezza
    • Distribuzione
      • Prossimale: Simmetrica; Braccia e gambe
      • Faccia: superiore e inferiori
      • Lingua: Debolezza; Atrofia; Fascicolazioni
    • Disfunzione bulbare
      • Disfagia: Aspirazione
      • Disartria
      • Masseter debolezza
    • Simmetrica
    • Lentamente progressive: Over decade
  • Altri caratteristiche muscolari
    • Fascicolazioni
      • grossi
      • Faccia (Specialmente più bassa), Lingua, tronco e arti
      • Contrazione evocata o spontaneo
    • Atrofia: Specialmente face e lingua
    • Crampi: 50%
  • Riflessi tendinei: Assenti o ridotta
  • Sensorio: Spesso subclinica cambiamenti
    • Vibrazioni: Ridotti; Gambe > Braccia
    • Sottili dei nervi sensori Potenziali di azione (SNAPs)
  • Tremore
    • Mani
    • Postural e In azione
    • Precoce malattia manifestazione: 4a decade

      Lingua in BSMA Wasted; Weak; Moves rapidamente

  • NO segni dei motoneuroni superiori
  • Androgen insensibilità relativa
    • Ginecomastia (50% al 70%)
    • Ridotti fertility
    • Testicular atrofia
  • Groin ernia: 33%
  • Altro endocrine
    • Diabete mellito in alcuni pazienti
    • Pituitaria microadenoma: Rare
• Manifestazioni cliniche: Femmine eterozigote
  • Generale: Lieve manifestazioni più tardi in life
  • Crampi muscolari: 58%
  • Fascicolazioni: 20%
  • Lingua atrofia e fascicolazioni: 20% in 7a e 8th decade
  • Elettrofisiologia: Denervazione cronica in 57%
• Laboratorio
  • Elettrodiagnostica
    • TwItching è raggruppate untità motorie scariche, non fascicolazioni
    • Cronico Parziale denervazione con reinnervazione
    • CMAP ampiezza: Ridotti in 23% al 40%
    • SNAP ampiezza: Ridotti in 80% in sural
    • Corticale SSEPs: Assenti o Prolungata latenza
  • serico
    • CK: alta; Può essere elevata iniziale in malattia course
    • serico estradiol e gonadotropin: elevato
    • Lipidi Malattie
      • Tipo II hyperlipoproteinemia
      • Tipo IV hyperlipoproteinemia
      • Ipobetalipoproteinemia
  • Biopsia muscolare
    • Cronico Parziale denervazione
    • Atrofia a gruppi delle fibre muscolari
    • Fibre muscolari sottili spinose: Occasionali
    • Ipertrofia delle fibre muscolari
    • NO fibre tipo ragruppante
    • Nuclei interni
    • Predominanza delle fibre muscolari di tipo I
  • Patologia
    • Ridotti numero of Neuroni motori inferiori nel midollo spinale e tronco cerebrale
    • Ridotti numero of Sensorio cellule gangliali in dorsale radice ganglia
    • Intranuclear aggregati in neuroni motori e altri tessuti expressing androgen recettore
• Eternal link: e-Medicine

Bulbo-Atrofia muscolare spinale con Ginecomastia (Autosomica dominante)¹

• Insorgenza
  • 2a o 3a decade
  • Voce nasale
  • Postural tremor
• Neuroni motori inferiori sindrome
  • Lingua: Atrofia; Fascicolazioni
  • Arti
    • Debolezza: Lieve asymmetry; Prossimale + Tibiale anteriore
    • Atrofia
    • Fascicolazioni
  • Riflessi tendinei: assente
  • Normale: Sensazione e Autonomo funzione
• Nervi craniali: Diminuita Sguardo in alto e Convergenza (50%)
• Sistemico
  • Ginecomastia
  • No altre segni of androgen insensibilità
• Laboratorio
  • CK Serico: lievemente elevata
  • EMG: Acuto e Denervazione cronica
  • Motorio evocata potenziali (Stimolazione magnetica: Prolungata centrale conduzione tempo

Atrofia muscolare spinale 2 ⁵

l Autosomica recessiva (Non collegate to SMA 5q)

• Clinica
  • Insorgenza: 1 anno
  • Debolezza
    • Prossimale > distale
    • Simmetrica
    • Gambe > Braccia
    • Motorio funzioni: Sit ma mai stand o camminano
  • Ipotonia
  • Atrofia muscolare
  • Riflessi tendinei: Assenti
  • Tremore: Lieve
  • Scheletro: Testa piccola circumference; Pes valgus
  • Cognitive: Normale
  • Progressione: ?; Può sviluppo respiratoria Malattie
• Laboratorio
  • CK Serico: Normale
  • Elettrofisiologia
    • EMG: Fibrillazione; grossi ampiezza Potenziali di azione
    • NCV: Piccola ampiezza CMAPs; Lieve rallentamento; Sensorio normale
  • Biopsia muscolare
    • Atrofia a gruppi
    • Predominanza delle fibre muscolari di tipo I

Atrofia muscolare spinale: Distale

Distale Ereditarietà Motorio Neuropatie (Distale HMN): Generale features⁴⁹

• Insorgenza: Debolezza distale of pollice estensori
• Clinica
  • Debolezza
    • Distribuzione: Braccia distale e gambe
    • Decorso: Progressiva
  • Sensorio: Normale
  • Deformità nei piedi
• Altre caratteristiche in alcuni pazienti
  • Paralisi delle corde vocali
  • Diaframmatici debolezza
  • Segni piramidali

Distale ereditaria motor neuropatia I (Distale HMN I)

l Autosomica dominante

• Insorgenza: Giovanile to 40 anni; ? Anticipazione
• Clinica
  • Debolezza e Atrofia
  • Distale
  • Simmetrica
  • No bulbar o upper neuroni motori coinvolgimento
  • Riflessi tendinei: Ridotti
  • Sensazione: Normale
  • Progressione: Lenta
• Laboratorio
  • Velocità di conduzione nervosa: Normale
  • Biopsia muscolare: Denervazione atrofia

Distale ereditaria motor neuropatia, tipo 2 (Distale HMN II)

HSPB8 (HSP22) ; Cromosoma 12q24-qter; Dominante

• Genetica
  • HSPB8 mutazioni: Missenso; Lys141Asn, Lys141Glu
  • Stesso mutazione genetica in: CMT2L
  • Simile al loco to
    • Congenita più bassa arto SMA
    • Scapoloperoneale neuropatia
• HSPB8 proteina
  • Colpo di calore proteina
  • alta espressione in motorio e sensorio neuroni del midollo spinale
  • Interagisce con HSBP1
  • Proteina mutata promotes formazione of Intracellulare aggregati
• Insorgenza
  • 14 a 35 anni
  • Debolezza of pollice extension
• Debolezza
  • Estensore Muscoli of piedi
  • Progressione over 5 anni to complete paralisi di tutte distale Muscoli of gambe
  • Gambe > Braccia
• Conduzione nervosa Velocità: Normale

Distale ereditaria motor neuropatia con upper neuroni motori signs²²

Senatassina (SETX) ; Cromosoma 9q34; Dominante

• Simile al loco to
  • ALS4
  • SPG19
• Epidemiologia: Belgian, Austrian e English famiglie
• Insorgenza
  • 4 a 49 anni
• Clinica
  • Debolezza
    • Gambe e Braccia
    • Distale: Intrinseca mani e ankles
    • Bulbare: Normale
  • Sensorio: Solitamente normale
  • Riflessi tendinei: Normale o Aumentato
  • Babinski segni: Positive nel 50% dei casi
  • Pes cavus (50%)
• Laboratorio
  • Elettrofisiologia
    • Conduzione nervosa Velocità: Normale o lievemente ridotta
    • CMAPs: Ridotti ampiezza
    • Sensorio: Normale SNAP ampiezza; Velocità di conduzione borderline o lievemente lenta
    • Centrali motor conduzione latenza: Lenta
    • EMG: Denervazione distale
  • Nervo surale patologia: Minore cambiamenti
  • MRI: Alterazioni della materia bianca in 1 paziente

SMA distale: superiore arto predominanza (HMN 5A; SMAD1)

Glycyl tRNA sintetasi ; Cromosoma 7p14; Dominante

• Genetica
  • Allelica con CMT 2D
  • Mutazioni: Missenso; G240R, L129P, G526R, E71G
• GARS proteina
• Insorgenza
  • Media: 17 anni
  • Debolezza: Mani
• Clinica
  • Debolezza
    • Eminenza tenar e 1a Dorsal Interosseous
    • Estremità inferiori coinvolti nel 50% dei casi dopo 2 anni
  • Rare piramidali segni
  • Molto lenta progressione

SMA distale: superiore arto predominanza (HMN 5B)⁶

l BSCL2 gene (Seipin) ; Cromosoma 11q13; Dominante

• Genetica
  • Mutazioni
    • Missenso
    • Esone 3
    • N88S; S90L
    • Localizzate a N-glicosilazione site
  • Stesso mutazione genetica in
    • Berardinelli-Seip congenita lipodystrophy, Tipo 2: Mutazioni nulle
    • SPG 17 (Argento sindrome)
  • Effetti delle mutazioni
    • Alters N-glicosilazione site
    • Aggregate formazione
• Seipin proteina
  • Integral membrane proteina: Reticolo endoplasmatico
  • Glicosilata
• Insorgenza
  • Età: Media 15 anni; Gamma 2 a 40 anni
  • Debolezza: Mani
  • Sindrome variante: gamba debolezza iniziale
• Clinica
  • Debolezza
    • Mani
      • Precoce coinvolgimento
      • Eminenza tenar > 1a Dorsal Interosseous
      • Asimmetrica
    • Estremità inferiori
      • Peroneale debolezza (60%)
      • Simmetrica
      • Deformità nei piedi (95%)
    • Prossimale: Normale
  • Neuroni motori superiori
    • Riflessi tendinei: Vivaci
    • Tone: Può essere aumentati nelle gambe
    • Plantare risposta: Flexor
  • Perdita sensoria: Vibrazioni ridotta nelle gambe
  • Iperidrosi (40%): Mani e piedi
  • Progressione
    • Molto lenta per decenni
    • No pazienti Gravemente Maniicapped
• Elettrofisiologia
  • CMAPs: Sottili
  • NCV motoria: Normale o lievemente ridotta
  • Sensorio NCV: Lieve riduzione, specialmente pazienti più anziani
  • EMG: grossi MUPs; Ridotti Recruitment
  • Centrali motor conduzione volte: Prolungata (60%)

Ereditarietà Distale Ulnare-Mediano Muscolare Atrofia⁷

• ? HMN 5 variante
• Debolezza
  • Distale
  • Braccia a insorgere; Gambe più tardi
  • Simmetrica
• Insorgenza: Infanzia - Adolescenti
• Neuroni motori superiori segni
  • Riflessi tendinei vivaci
  • Plantars riflessi: Flexor, Equivocal o Estensore
• Sensorio: Normale
• Elettrodiagnostica
  • Normale velocità di conduzione nervosa
  • Latenza distale prolungata
    
    

Distale Ereditarietà Neuropatia motoria VII (dHMN-VII) (Corde vocali coinvolgimento)

• Insorgenza
  • Adolescenti o giovanier
  • Voice o disturbi dell'andatura
• Clinica
  • Debolezza distale
    • Insorgenza: Mani; Mediano distributaion
    • Progressione to distale gambe debolezza
    • Degenerazione: Preminente distalmente
    • Solitamente simmetrica ma occcasional asymmetry
  • Corde vocali coinvolgimento
    • Distribuzione: Spesso asimmetrico; Alla fine bilaterale
    • Insorgenza: 1a o 2a decade
    • Voice: Hoarse; Quiet
    • Insufficienza respiratoria: 2° bilaterale paralisi delle corde vocali
  • e#177; Perdita di udito sensorioneurale
  • Riflessi tendinei: Ridotti distalmente in braccia e gambe con malattia progressione
  • Sensazione: Normale
  • Decorso: Lenta progressione
• Elettrodiagnostica
  • EMG: Denervazione distale nei piedi e mani
  • NCV: Normale Velocità; CMAPs sottili distalmente
• Non collegate to CMT 2C

Distale Ereditarietà Neuropatia motoria (Corde vocali coinvolgimento)³⁴

DynActina ; Cromosoma 2p13; Dominante

• Epidemiologia: Singola famiglia
• Mutazione: Missenso; G59S
• DynActina proteina
  • grossist Subunità of 10 million dalton dynActina complessi
  • Legami alla
    • Microtubuli
    • Citoplasmica dynein
    • Vedi anche: Rab proteine, CMT 2B
  • Funzioni
    • Associata con assonali trasporto di vescicole e organelli
    • bloccaggio of dynActina legante to dynein: Blocca vescicole motilità lungo microtubuli
    • Può promote synapse stabilità a delle giunzioni neuromuscolari
  • Mutazione
    • Localizzate in p150^Glued Subunità
    • Può distort ripiegature of microtubule legante dominio: Ridotti tubulin legante

    • Induce dynActina auto-aggregazione e con dynein (in vitro)⁵⁶

      • Associata con mitocondri
      • Aggregazione reversed by sovraespressione of Hsp70
• Insorgenza
  • Precoce età adulta
  • Difficoltà respiratorie dovuta a paralisi delle corde vocali
• Caratteristiche cliniche
  • Debolezza facciale: Progressiva
  • Paralisi delle corde vocali
  • Debolezza: Distale; Mani then Piedi
  • Sensorio: Normale

Distale HMN: Congenital¹⁵

• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza: Congenita; Contratture
  • Debolezza
    • Simmetrica
    • Gambe: Distale
    • Braccia: Prossimale e Mani
  • Riflessi tendinei: Assenti nelle gambe
  • Progressione: Molto lenta o nessuna
• Laboratorio
  • CK Serico: Normale
  • Conduzione nervosa studies: Normale Velocità
  • Biopsia muscolare: Predominanza di tipo I

SMA distale: gamba predominant¹⁹

• Epidemiologia: Singola Italian famiglia
• Insorgenza: 8 a 30 anni; Difficoltà con heel camminare
• Clinica
  • Debolezza
    • Gambe: Distale; Tibio-Peroneale
    • Braccia: Lieve; Più tardi nel malattia course
    • Prossimale: Lieve; Braccia e gambe; Tarda nel decorso
  • Hearing: Sensorioneurale perdita in pazienti più anziani
• Laboratorio
  • EMG: Denervazione in distale Muscoli
  • Conduzione nervosa: CMAPS sottili; Normale NCV
  • Biopsia muscolare: Denervazione cronica
  • Auditory evocata potenziali: Coclear perdita di uditivo
• Vedi: Congenita SMA of più bassa arti

SMA distale 4 (DSM4)²¹

• Epidemiologia
  • Libanese e famiglie europee
  • La maggior parte di pazienti probabilmente dal singolo ancestor
• Genetica: Normale IGHMBP2 gene
• Insorgenza: Infanzia to Precoce adulti; Debolezza distale
• Clinica
  • Debolezza e Atrofia
    • Distale
    • Piedi > Mani
    • Diaframmatici: Con insorgenza nell'infanzia
    • Prossimale e tronco: Con malattia progressione
  • Nervi craniali: Normale
  • Sensazione: Normale
  • Riflessi tendinei: Ridotti o normale
  • No upper neuroni motori coinvolgimento
  • Decorso: Lenta progressione
• Elettrofisiologia
  • EMG: Denervazione
  • NCV: Normale
• Biopsia muscolare: Denervazione

Distale HMN: Insorgenza nell'infanzia

• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza: Infantile precoce
  • Debolezza: Distale; e#177; Quadricipite
  • Progressione: Molto bassa: Sopravvivenza fino alla a least middle life

Distale infantile spinali muscolare atrofia con diaframma paralisi (SMARD1)

immunoglobulina μ-legante proteina 2 (IGHMBP2) ; Cromosoma 11q13.2–q13.4; Recessiva

• IGHMBP2 gene
  • Mutazioni: Missenso; Nonsensi; Frameshift delezione (esone 5) e Splice donor-site
• IGHMBP2 proteina
  • Co-localizzato con processante RNA machinery in entrambi citoplasma e nucleo
  • trascriveion fattore: DNA legante proteina
  • Simili localizzazione to SMN1 proteina
  • Tissue distribuzione: Largamente sparse
• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza
    • Età: Congenita to 2 mesi
    • Intrauterine Ritardo nella crescita
    • Insufficienza respiratoria
    • Ipotonia
  • Respiratorio sofferenza: Gravi
    • Diaphragmatic paralisi
    • Intercostal Muscoli: relativamente risparmiati
  • Debolezza: Predominantemente upper arti e distale Muscoli
  • Contratture: Occasionali; Lieve; At ginocchia e ankle
  • Decorso: Morte o insufficienza respiratoria a < 3 mesi
• Laboratorio
  • Gabbia toracica x-ray: Eventration of diaframma
  • Midollo spinale patologia
    • superiore più gravemente colpito than the più bassa
    • Sottili anteriori roots
    • rimanenti neuroni motori mostrare chromatolysis
  • Nervi (Sural): Assoni mielinizzati perdita
  • Muscoli
    • Neurogeno atrofia senza reinnervazione
    • Fibre grosse: Tipo I
• Modello di topo: Neuromuscolare degenerazione (nmd)
  • Splice donor mutazione
  • Funzionale IGHMBP2 espressione ridotta to 20–25% of controlli
  • Life spans: 12 a 138 giorni
  • Debolezza e Deperimento muscolare
    • Progressiva e Gravi
    • Hind arti then fore arti
    • No phrenic nervo o diaframma coinvolgimento
  • Perdita di neuroni motori innervazione
  • Genetica malattia modifier: On mouse cromosoma 13
  • Altro tessuti coinvolti se IGHMBP2 espressione replaced in nervo
    • Cardiomiopatia dilatativa: CK serico alto e CK-MB
    • Muscoli scheletrici: Miopatia, lieve

Distale ereditaria motor neuropatia, Jerash tipo (HMNJ)

• Insorgenza: 6 a 10 anni
• Clinica
  • Debolezza
    • Distale
    • Gambe, then Braccia entro 2 anni
    • Deperimento muscolare: Mani e piedi
    • Steppage gait
  • Riflessi tendinei
    • Vivaci a Ginocchia; 6 a 25 anni
    • Caviglie: Assenti
  • Dita che si piegano verso l'alto: Più giovani than 15 anni
• Laboratorio
  • Elettrofisiologia
    • Motorio: CMAP sottili; Normale NCV
    • Sensorio: Normale SNAPs
    • EMG: Denervazione cronica
  • CK Serico: Normale
  • Biopsia: Sural Nervi
    • Lieve riduzione in numero degli assoni mielinizzati
    • Occasionali rigenerazione
  • Biopsia: Muscoli
    • Atrofia a gruppi
    • Fibre obiettivo
    • Tipo I predominanza

SMA distale, Collegate al cromosoma X⁴¹

• Epidemiologia: 1 Brazilian bianchi famiglia
• Insorgenza
  • Età: 1 a 10 anni
  • Deformità nei piedi
  • Disturbi dell'andatura
• Clinica: Debolezza e Atrofia
  • Gambe: Precoce; Distale, tibioperoneal
  • Mani: con diseass progressione
  • Progressione: Lenta; Deambulazione remains independent
  • Pes cavus
  • Riflessi tendinei: Assenti diffusamente o nelle gambe; Può essere normale
• Laboratorio
  • CK Serico: Normale
  • Elettrofisiologia
    • CMAP ampiezza: Ridotti
    • NCV: lievemente ridotta
    • EMG: Denervazione cronica
    • SNAPs: Normale
  • Patologia
    • Nervi (Sural): Normale
    • Muscoli: Denervazione

Distale ereditaria motor neuropathy⁴⁵

• Epidemiologia: Southern Italian famiglia

Distale ereditaria motor neuropatia

HSPB1 (HSP 27) ; Cromosoma 7q11-q21; Dominante

• Epidemiologia: Familie dal UK, Croatia, Belgium, Austria
• Genetica
  • Missenso mutazioni: R127W; S135F; T151I; P182L
• Stesso mutazione genetica in: CMT 2F

Atrofia muscolare spinale: Altro

• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza: Congenita o Infantile
  • Debolezza
    • Prossimale: Da simile a Werdnig-Hoffmann
    • facciale
  • Scheletro
    • Contratture: Prossimale e Dita; Congenita
    • Fratture: Congenita
    • Dismorfismo facciale
  • Morte: Solitamente < 2 anni
• Patologia
  • Muscoli: Denervazione
  • corno anteriore Perdita di cellule
• Esclusa la congenita 5q-collegate SMA
  
  

Autosomica dominante: Bambino-Adulti Insorgenza

• Insorgenza: Infanzia to 40's
• Maschi più gravemente colpito
• Lenta progressione
• alcune famiglie con paralisi delle corde vocali
  
  

Autosomica dominante: Adulti Insorgenza (Finkel)

• Clinica
  • Insorgenza: > 40 anni; Media = 49 anni
  • Debolezza prossimale e atrofia
  • Riflessi tendinei ridotta
  • Sensorio e Bulbare: Normale
• Laboratorio
  • CK serico alto
  • EMG: Neurogeno cambiamenti
  • Biopsia muscolare: Neurogeno

• Epidemiologia: Netherlands famiglia
• Insorgenza: Congenita
• Clinica
  • Debolezza
    • Gambe solo: Prossimale e distale
    • Non-progressivo
  • Contratture
    • Artrogriposi
    • Ginocchia e Caviglie
• Laboratorio
  • CK Serico: lievemente elevata
  • Elettrofisiologia
    • EMG: Denervazione cronica; Giganti Unità motorie
    • NCV: Normale motorio e sensorio
• Altro
  • Simile al loco to Distale HMN II
  • Vedi anche: SMA distale of più bassa arti

• Insorgenza: Infanzia con più tardi camminare
• Debolezza
  • Gambe: Prossimale e distale
  • Non-progressivo
  • selettivamente coinvolge più bassa estremità
• Contratture: Ginocchia; Pes equinovarus
• Elettrodiagnostica
  • EMG: Denervazione cronica con reinnervazione
  • NCV: Normale

• Epidemiologia: Okinawa, Giappone
• Clinica
  • Insorgenza: 17 a 50 anni; Crampi
  • Motorio
    • Debolezza: Prossimale > distale; inferiori > superiore; Simmetrica
    • Crampi
    • Fascicolazioni
  • Riflessi tendinei: Assenti
  • Perdita sensoria: Vibrazioni e posizione delle articolazioni > Dolore
  • Tremore
  • Diabete mellito
• Laboratorio
  • Iperlipidemia
  • CK serico: Alto
• Patologia: Midollo spinale
  • Diminuita numero of anteriori horn cellule
  • Marcato perdita di assoni mielinizzati nel colonna posteriore del midollo spinale

• Genetica: Normale SMN
• Clinica
  • Motorio
    • Ipotonia
    • Difficoltà respiratorie
    • Massa muscolare: Diminuita
    • Decorso: Morte in infanzia
  • Ossa
    • Generalizzata osteopenia
    • Congenita fratture
  • Altro in alcuni pazienti
    • Articolazioni: multipla contratture
    • Difetto cardiaco congenito
    • Ipertricosi
• EMG: Neurogeno
• Patologia
  • Muscoli: Atrofia; Denervazione; Fibre grosse tipo I
  • Midollo spinale: corno anteriore Perdita di cellule; Astrogliosi

• Insorgenza
  • Casi gravi: Prenatal o Nascita; Morte entro mesi
  • più lievi casi: < 6 mesi
  • Movimenti fetali: Ridotti
  • Ipotonia
  • Alimentazione difficoltà
• Clinica
  • Motorio
    • Ipotonia
    • Debolezza: Diffusa; Ridotti movimenti
    • Milestones: ritardo e Decline
  • Riflessi tendinei: Ridotti
  • Cerebellare: Atassia; Nistagmo
  • Ritardo psicomotorio
  • Contratture: Variabile; Artrogriposi in grave casi; Lieve in insorgenza più tardiva pazienti
  • Decorso: Survial Gammas dal mesi to anni
• Laboratorio
  • MRI: Ipoplasia cerebellare o assenza, includono verme; Pontine ipoplasia in grave casi
  • EMG: Neurogeno
  • NCV: Normale o lievemente abbassata motorio e sensorio Velocità; CMAP sottili
  • SMN1 geni: Normale
• Patologia
  • Muscoli: Denervazione; Fibre tipo ragruppante; Atrofia a gruppi
  • Nervi: Perdita di grossi assoni mielinizzati nei nervi surali in alcuni pazienti
  • CNS
    • Midollo spinale: Neuroni motori perdita
    • Cervelletto: Ipotrofiche; Assenti dentate nucleo; Altro structural difetti
    • Tronco cerebrale: Ipotrofiche; Fossa posteriore cisti
    • gangli basali: Perdita neuronale
    • Corticale atrofia

Neuroni motori inferiori sindrome⁵⁷
  l Cromosoma 1p36; Recessiva

• Epidemiologia: African famiglia dal Mali, consanguinei
• Insorgenza
  • Età: 2 a 11 anni
  • Debolezza
• Clinica
  • Debolezza
    • Distribuzione: Generalizzata; Prossimale e distale
    • Respiratorio: Con malattia progressione
    • Scapole alate
    • Faccia e Nervi craniali: Normale
    • Decorso
      • Progressiva over a decade fino a grave disabilità
      • Fenotipo più lieve in alcuni pazienti
  • Riflessi tendinei: Ridotti o Assenti
  • Contratture: Anche; Gomiti; Mani
  • Spine: Iperlordosi; Scoliosi
  • Intelligenza: Normale
  • No segni dei motoneuroni superiori
• Laboratorio
  • EMG: Denervazione di muscolo
  • NCV: Normale motorio e sensorio
  • Biopsia muscolare: Denervazione

SLA ereditaria

Generale: Ereditarietà contro SLA sporadica

• SLA 1: Superossido dismutasi 1 mutazione
  l Cromosoma 21q22.1; Solitamente Dominante
  
  

  Caratteristiche cliniche   Generale   Sindromi specifiche Mutazioni   Localizzazione   Funzionale aspetti   specifico Correlazione Patologia Population statistics SOD altre SOD proteina

  
  
  • Population statistics
    • Frequenza of Mutazioni SOD in SLA sindromi
      • 10% al 20% of Familiare SLA
        • Solitamente Dominante: Può skip a generazione
        • Occasionali Recessiva: D90A

        • Nuove sporadica mutazione identificate: H80A; Rapidamente progressive disease³¹

      • 1% al 3% of SLA sporadica
      • 1% al 3% di tutte SLA
    • Penetranza: generale 85% all'età 85
  • Mutazioni: Localizzazione e character
    • Più than 100 differenti mutazioni identificate
    • Localizzazione
      • Solitamente in esoni 1, 2, 4 e 5
      • 6 esone 3 mutazioni identificate
      • 6 differenti mutazioni identificate un codone 93 nell'esone 4
    • Maggiormente
      • Dominante
      • eterozigosi mutazioni missenso puntiformi
    • Raramente
      • Codone di stop: Leu126Ter (Esone 5 non necessaria per tossici action of mutato SOD)
      • Introne: IVS4AS, A-G, -11 (11 bases upstream dal intron-junction dell'esone 5)
      • Delezione
      • Intronic: alterata sito di splice; 3' non traslate regioni
      • Recessiva: D90A; ? D96N
    • Collegamento esterno: SLA Database delle mutazioni
  • Mutazioni: Funzionale aspetti
    • La maggior parte di mutazioni colpite Subunità proteina ripiegature o dimero Contatto.
    • Mutazioni Può alter alcuni Cu legante siti
    • mutante SOD enzima activities varie.
      • H46R e Gly85Arg sono inattivo
      • Asp90Ala, G93A e G93D sono vicino normale

    • Correlazione fra rapporto of mutante:normale SOD1 in RBC⁵³

      • inferiori rapporto: Più breve malattia durata
    • No correlazione fra durata della malattia e SOD mutante peptide ...
      • Ability to scavenge superoxide
      • Half-life
      • Solubility
      • Resistance to proteolytic digestion
      • Propensity to aggregate spontaneamente dentro sedimentable strutture
      • Relative affinità per Cu
    • Stop mutazioni tutti in esoni 4 e 5: Sito attivo nell'esone 3 preservati
  • SOD proteina
    • Abbondante: 1% of citosolico proteina
    • Struttura: Homodimer
    • Ogni Subunità contiene Cu⁺⁺ e Zn⁺⁺ in cave-simili siti attivi
    • Localizzazione subcellulare: Citoplasmica e mitocondriale
    • funzione
      • Detoxifies O₂^- to H₂O₂
      • Previene ossidativa Danneggiamento
      • Associata enzimi preventing ossidativa Danneggiamento: Catalase; Glutathione perOssidasi
      • Zn⁺⁺ maintains pH stabilità of dismutase reazione
    • Altro SOD molecole
      • SOD2: mitocondriale; Manganese
      • SOD3: Extracellulare; Copper-Zinc
  • Clinica: Caratteristiche generali of ereditaria SOD1 SLA
    • Clinicamente simile to sporadica SLA
      • Insorgenza con monomelic gambe debolezza suggests familiare SLA
    • La maggior parte di mutazioni con variabile caratteristiche cliniche fra le pazienti
    • Omozigote
      • Spesso causa più fenotipo grave than eterozigote state: Asn86Ser; Asp90Ala
    • Alcuni pazienti possono avere generalmente più bassa neuroni motori segni
    • Insorgenza
      • Età media alla = 46
        • 10 anni giovanier della SLA sporadica
        • 3.5 anni giovanier than non-SOD FALS
        • 90% penetranza all'età 70
      • No anticipation
      • Preparetic phase: Alcune con mialgie, gambe crampi e dolorosi parestesia
      • Debolezza: Asimmetrica arto
    • Durata (Media per tutti FALS) = 3.4 a 5.6 anni
      • Simili per SOD e non-SOD FALS
    • Neuroni motori inferiori segni
      • Comune
      • Specialmente predominante in rapidamente progressive casi
    • Neuroni motori superiori segni
      • Può essere più comune con lentamente progressive course
      • Riportate con Asp76Tyr e Omozigote Asp90Ala mutazioni
    • Bulbare insorgere
      • Insolita
      • Insorgenza più tardiva età
      • Riportate con alcuni mutazioni
    • Altro Nervose caratteristiche
      • Extra-motor sistema sintomi: ? Più frequente
      • Demenza: Rare; ? Più comuni in non-SOD gruppo
      • Insufficienza dell'autonomo: Val118Leu mutazione; 1 patient³
      • Supranuclear EOM paresi: Può avvenire più tardi in malattia course
      • Disfunzioni della vescica urinaria: Omozigote Asp90Ala mutazioni