Traduzione di Natale Marzari Home, Cerca, Indice alfabetico, Collegamenti, Patologia, Molecole, Sindromi, Muscoli, Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti Friday 11 April 2008

CONCETTI BASE   Recettori dell'acetilcolina (AChRs)   AChR struttura   AChR Subunità mutazioni: α; β; e; δ   Giunzioni neuromuscolari NMJ     Normali     Presinaptiche     Postsinaptiche MALATTIE DELLE NMJ ACQUISITE   Botulismo   Miastenia grave     Miastenia grave autoimmunitaria     MG infantile     MG farmaco-indotta     Neonatale: MG transiente     Oculare     Anti-MuSK anticorpo positive     Anti-AChR-anticorpo-negative     Timoma     Animali domestici   Sindrome miastenica (Lambert-Eaton)   Tossine di serpente velenoso Molecole sinaptiche e post-sinaptiche  delle NMJ

MALATTIE DELLE NMJ CONGENITE E FAMILIARI2   Sindromi MG congenite: Caratteristiche generali     Cliniche     Localizzazione molecolare     AChRs: Anormalità cinetiche   Difetti presinaptici     MG congenita + apnea episodica (familiare infantile): ChAT; 10q11     Paucità delle vescicole sinaptiche e ridotto rilascio quantico     Congenita Lambert-Eaton-simile     Atassia episodica 2: CACNA1A; 19p13     Ridotti rilascio quantico   Difetti della lamina basale sinaptica     Acetilcolinesterasi (AChE) carenza alle giunzioni neuromuscolari: ColQ; 3p25   Difetti postsinaptici: Malattie AChR; Subunità α, β, δ,e     Anormalità cinetiche nella funzione AChR       Numeri ridotti degli AChR alle giunzioni neuromuscolari           Sindromi dei canali AChR lenti: Aumentata risposta a ACh                 Ritardata chiusura del canale: Mutazioni AChR                 Ripetuta riapertura del canale: Mutazioni AChR           Sindromi dei canali veloci: Risposta ridotta a ACh                 Mode-swItching kinetics malattia: AChR e Subunità                        Anomalie del controllo: Subunità AChR α o  e                 Artrogriposi: Subunità AChR δ           Vedi anche:Malattie subunità e       Normale numero degli AChR alle giunzioni neuromuscolari: Ridotti risposta a ACh               Sindrome dei canali veloci: Bassa affinità ACh di AChR; AChR   subunità e                 Sindrome dei canali veloci: Ridotte aperture dei canali; Subunità AChR α               Alta conduttanza e veloce chiusura degli AChR       Aumentato numero degli AChR alle giunzioni neuromuscolari               Sindrome dei canali AChR lenti: Subunità AChR βL262M     No anormalità cinetiche nella funzione AChR         Numero ridotto degli AChR alle giunzioni neuromuscolari                 Mutazioni AChR                     Solitamente: Subunità e : 17p13                      Raramente altre subunità: α; 2q24, β; 17p12, δ; 2q33     Sindromi artrogriposi         MG congenita ricorrente: Anticorpi materni contro AChRs fetali         Sindrome pterigio multipla (Escobar): Mutazioni Subunità AChR γ   Difetti postsinaptici: Altro     MuSK: 9q31     Carenza di plectina: Plectina; 8q24     Rapsyn: 11p11     Debolezza + apnea episodica e disfunzione bulbare: SCN4A; 17q35   Altre sindromi ereditarie MG     MG congenita       MG congenita benigna e malformazioni facciali: Rapsyn       Congenita + MG acquisita       Altro     Immune familiare     MG cingoli.arti; Familiare: Dok-7; 4     MG cingoli.arti + Aggregati tubulari

Posey e Spiller Fatica (Ptosi) in un paziente con MG

Stimolazione nervosa ripetitiva: Decremento

Miastenia grave: Autoimmunitaria

• Caratteristiche cliniche
  • Debolezza: Extraoculare, Bulbare e generalizzata
  • Fatica
  • Insorgenza: Adulti o Infanzia
• Diagnosi differenziale
• Patofisiologia: Alterazioni post-sinaptiche
  • Ridotti numero dei recettori dell'acetilcolina (AChR)
  • Danneggiamento delle membrane post-sinaptiche
  • NMJ piccole
• Esami diagnostici
  • Tensilon
  • Anticorpi serici
    • IgG vs. AChR
    • Anti-striazionale: Con timoma
    • IgG vs.MuSK
  • Stimolazione nervosa ripetitiva (RNS): Decremento
    • Esame dei muscoli prossimali e facciali
  • EMG a singola fibra: Aumentato tremolio
• Varianti
  • Fanciullezza
    • Artrogriposi: Ricorrente Congenita
    • Neonatale: Temporanea
  • Farmaco-indotta
  • Anti-AChR-Ab-Negativo: Non anticorpi anti-AChR
  • Debolezza focalee
    • Oculare
    • Distale: Mani > piedi
    • Insufficienza respiratoria
    • Bulbare
  • Sindrome dei canali lenti: Acquisita
  • Miopatie infiammatorie brachio-cervicali
  • Componente ereditaria della MG immunitaria
    • MG + iperplasia timica
    • MG immunitaria familiare
  • Animali
• Associate
  • Genetica e tipi HLA
  • Farmaci
  • Gravidanza
  • Patologia timica
    • Timoma: Pazienti con più di 30 anni
    • Iperplasia
  • Tiroide: iper- e ipofunzione
• Trattamento
  • Inibitori AChE e immunosopressione
  • Malattie immunitarie: Strategie di trattamento

Sindrome miastenica (Lambert-Eaton; LEMS): Autoimmunitaria

• Epidemiologia ¹⁷

  • Prevalenza: 1 su 100.000
  • Maschi leggermente più comune che nelle femmine
  • Età: 17 a 75 anni; Insorgenza nei più giovani non associata a neoplasmia
• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza
    • Debolezza (82%), specialmente gambe
    • Età: Gamma = 7 a 80 anni
    • Solitamente precedente cancro: > 80%
  • Debolezza
    • Prossimale > distale
    • Gambe (98%) e Braccia (82%)
    • Collo (30%)
    • Respiratorio (15%): Raramente grave
    • Bulbare: Disfagia (22% al 56%); Disartria (Fino ai 80%)
    • Migliora con: Esercizio breve sostenuto 
    • Può peggiorano con: Esercizio sostenuto; Calore o Febbre
    • Faticabilità (33%)
  • Muscoli extraoculari
    • Non coinvolti a presentazione
    • Raramente coinvolti all'esaminazione
    • Occasionale ptosi (30% al 50%)
    • Diplopia sintomatica  nel ~ 40%: Temporanea
  • Dolore muscolare: Occasionale
  • Neuropatia sensoria: Distale; Simmetrica
  • Neuropatia autonoma
    • Associazione più forte con il cancro che con LEMS
    • Secchezza: bocca > occhi
    • Impotenza: Maschi
    • Altro (10% al 50%): Vescica; Costipazione; Ipoidrosi
  • Riflessi tendinei
    • A riposo: Diminuiscono o assente (90%)
    • Riappaiono dopo: Breve contrazione volontaria massimale; ripetuta percussione tendinea
  • Sindromi associate
    • CNS
      • Atassia (5% al 10%)
      • Encefalopatia
      • Più comuni nella LEMS  paraneoplastica
      • Sindromi anti-Hu
    • Perdita di peso (24%)
    • Prodromi "Virali" (34%)
  • Esacerbazione della LEMS da farmaci: Occasionale
    • Farmaci bloccanti neuromuscolari per chirurgia 
    • Antibiotici: Aminoglicosidici; Fluorochinoloni
    • Magnesio
    • Bloccanti dei canali Ca⁺⁺
    • Sostanze di contrasto IV: Iodinate

  • Differenze dalla MG¹²

    • LEMS non inizia mai con debolezza oculare
    • LEMS solitamente causa debolezza nelle gambe > braccia

• Sottogruppi LEMS ⁵

  • LEMS senza neoplasmia (SCLC)
    • Epidemiologia
      • Maschi (50%) = Femmine (50%)
      • Età media: 49,5 anni
    • Progressione lenta con normale aspettativa di vita
    • Immunosoppressione (Corticosteroidi + ..)
      • Miglioramento nella maggior parte dei casi
      • Immunosoppressione continua necessaria nella maggior parte dei casi
    • Migliore prognosi con miglior quadro clinico all'insorgenza  
    • No correlazione con: Titolo anticorpale anti-P/Q-VGCC; Dimensioni dell'incremento di RNS
    • Linfoma può essere scoperto seguendone l'aumento (6%)
    • Malattie immunologiche associate
      • Frequenza: 27%
      • Tipi comuni: Miastenia grave; Anemia perniciosa; Tiroide;   Lupus sistemico eritematoso; Malattia celiaca; Vitiligine; Diabete
    • HLA-B8 più comune
  • LEMS con neoplasmia
    • Epidemiologia
      • Maschi (70%) > femmine (30%)
      • Età media: 58 anni
      • Con trascorsi di fumatore
      • Frequente con cancro delle piccole cellule polmonari: 0.4% al 3%
    • Clinica

      • Più rapidamente progressiva ²²

      • Più comune insufficienza respiratoria
      • Più comune perdita di peso
    • Aspettativa di vita abbreviata: Probabilmente correlate a neoplasmia
    • Malattie immunologiche associate: 6%
    • Alte ESR
    • Neoplasmie associate 
      • Specialmente cancro delle piccole cellule polmonari
      • Può essere meno maligna: Più comune lunga sopravvivenza ²³
  • LEMS senza anticorpi anti-(VGCC) ¹³  
    • Frequenza: 15% dei pazienti LEMS
    • Caratteristiche cliniche: Simili al gruppo positivo agli anticorpi
    • Minor associazione al cancro delle piccole cellule polmonari: 12% vs 60% con anticorpi
    • IgG serico riduce il contenuto quantico dei potenziali delle placche finali

     

• Patofisiolgia: Malattia presinaptica
  • Ridotto numero dei canali Ca⁺⁺  P/Q ai terminali presinaptici
  • Ultrastrutture: Ridotte le zone attive delle particelle ai terminali presinaptici
  • Fisiologia
    • Ridotto flusso di K⁺ stimolato dal Ca⁺⁺ dentro i terminali presinaptici ®
    • Ridotto rilascio di Ca⁺⁺ dipendente dal quantico di ACh
• Anticorpi serici
  • IgG vs. canali calcio controllati dal voltaggio (VGCC)
    • Cancro + LEMS: 98%
    • Non cancro: 90%
    • Più comuni con decremento a ritmo di stimolazione lento
    • Falsi positivi: Ipergammaglobulinemia; Malattie epatiche croniche; Infezioni
    • Normale: < 3%
    • Obiettivo antigeni
      • Canali Ca⁺⁺ tipo P/Q (85%): Subunità α_1A; Specialmente domini II e IV
      • Canali Ca⁺⁺ tipo N (35%): ? Subunità α_1B  
  • Altro
    • Decarbossilasi acida glutamica (24%); Tiroide (21%); Cellule parietali (14%);
      Hu (3%); AChR nicotinica muscolare (10%)
• Elettrofisiologia
  • Stimolazione nervosa ripetitiva
    • Aumenta
      • Dopo rapida RNS (50 Hz), o  
      • Contrazione muscolare sostenuta
      • Prolungata dal raffreddamento
      • Muscoli con il maggior incremento dopo 10 sec di contrazioni massimali volontarie
      • Più specifica per LEMS se > 100% in numerosi muscoli o > 400% in un muscolo
        • Abductor digiti minimi; Abductor policis brevis; Anconeus
    • Decremento a RNS lenta (5 Hz): Specialmente nei muscoli piccoli delle mani
  • CMAP di piccola ampiezza
  • Microfisiologia
    • Bloccaggio dei canali Ca⁺⁺: Più comune P; Spesso Q; N minoranza di casi
    • Ridotti rilascio quantico di acetilcolina dal terminale nervoso presinaptico
• Tumore
  • Clinica: Vedi sottogruppi LEMS
  • Frequenza dell'associazione con neoplasmia
    • Generale: 50%
    • Con fattori di rischio: Fino ai 100%
  • Fattori di rischio: Fumo; Aumento di età (> 50 anni)
  • Neoplasmie associate
    • Cancro delle piccole cellule polmonari
      • La più frequente neoplasmia associata
      • 3% dei pazienti con SCLC hanno la LEMS
      • La maggior parte di tutti SCLC con LEMS hanno storia di fumo
    • Linfoproliferativa: Sarcoma delle cellule del reticolo; Leucemia delle cellule T; Linfoma; Malattia di Castleman
    • Altro possibili associazioni: Cellule polmonari nonpiccole; Prostata; Timoma; Carcinoma a cellule di Merkel 
  • Tempi della associazione a neoplasmia
    • Solitamente la LEMS insorge 0,5 ai 5 anni prima di scoprire la neoplasmia
    • E raro non trovare la neoplasmia entro 2 anni dall'insorgenza della LEMS
  • Cosa fare: CT o MRI della gabbia toracica ogni 1 anno x 5 anni
• Trattamento: Spesso benefici da
  • Farmacologica
    • 3,4 Diaminopiridina: 20 mg tid
    • Uso compassionale del Jacobus (Phone: 609-921-7447; Fax: 609-799-1176)
    • ± Piridostigmina
  • Immunosopressione  
    • Farmaci anti-Cellule T
      • Prednisone
      • Ciclosporina A
    • Sostituzione del plasma
    • IV Ig
  • Trattamento della neoplasmia
• Vedi anche: Sindrome MG congenita simil LEMS
• Modello sperimentale
  • Immunizzazione con regioni extracellulari (colleganti S5-S6) del dominio III dei canali Ca⁺⁺ P/Q ¹

SINDROMI MIASTENICHE CONGENITE

• Clinica
  • Insorgenza: Spesso infanzia o fanciullezza
  • Successivamente con: Alcune sindrome dei canali lenti e miastenia familiare cingolo arto
  • Debolezza
    • Oculare; Bulbare; Respiratoria; Generalizzata
    • Estensori di polsi e dita: Pazienti più vecchi con carenza di AChE delle placche terminali e sindrome dei canali lenti
    • Coinvolgimento oculare più lieve: Carenza di AChE delle placche terminali e sindrome dei canali lenti
    • Riflessi pupillari allo stimolo luminoso ritardati: Carenza di AChE delle placche terminali
    • Riflessi tendinei ridotti: Carenza di AChE delle placche terminali; Sindrome dei canali lenti (Gravi); Lambert-Eaton CMG
  • Fatica e fluttuazione dei segni: Specialmente con MG + apnea episodica
  • Apnea episodica nella fanciullezza
    • MG + apnea episodica
    • Sindromi dei canali veloci
    • Mutazioni Rapsyn
    • Mutazione della subunità δ della AChR (E381K)
  • Artrogriposi
    • MG congenita ricorrente: Anticorpi materni contro le AChR fetali
    • Sindrome pterigio multipla (Escobar): Mutazioni della subunità y delle AChR
  • Progressione
    • Solito: Lenta o nessuna nell'adolescenza o età adulta
    • Più progressione: Sindrome dei canali lenti; Carenza di acetilcolinesterasi
• Anticorpi contro AChR: Assenti
• Test Tensilon: Spesso positivo
  • Negativa: Carenza di AChE delle placche terminali
• Elettrofisiologia
  • Decremento alla stimolazione nervosa ripetitiva
    • Comune con stimolazione a 2Hz
    • Assente con CMG con apnea episodica se asintomatica
  • CMAP ripetitivi al singolo stimolo
    • Carenza di AChE delle placche terminali
    • Sindrome dei canali lenti
    • Pazienti assumono alte dosi di inibitori AChE
  • Decremento della RNS non corretta con edrofonio: Carenza di AChE delle placche terminali
• Morfologia
  • Giunzioni neuromuscolari
    • Non IgG o complemento alle giunzioni neuromuscolari
    • Regioni delle placche terminali piccole, multiple: Sindrome dei canali lenti; Sindromi da carenza di AChR
    • Colorazione AChE assente: Carenza di AChE delle placche terminali
    • Ridotto numero delle pieghe giunzionali nelle membrane post-sinaptiche
    • Valutazione molecolare delle giunzioni neuromuscolari: AChE, AChR, agrina, laminina B₂, utrofina, rapsina
  • Muscoli: Predominanza delle fibre muscolari di tipo I; Atrofia delle fibre muscolari di tipo II
• Trattamento
  • Farmaci anti-AChE: Non efficace nella carenza di AChE
  • Diaminopiridina 3,4: La più efficace nelle sindromi dei canali veloci
  • Chinidina: Principalmente efficace nelle sindromi dei canali lenti

MALATTIE CONGENITE e FAMILIARI DELLE GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI ²: Diagnosi differenziale molecolare

Generale: Sindromi differenziate dalla localizzazione anatomica delle proteine mutate           

• Presinaptiche
  • Difetti nei quanti del rilascio evocato di acetilcolina (ACh) o nella resintesi di ACh (mutazioni ChAT)
  • Frequenza: 8%
• Lamina basale sinaptica
  • Difetto causato da mutazioni nella coda collagena delle AChE
  • Frequenza: 16%
• Postsinaptiche
  • La maggior parte di causata da mutazioni nelle subunità delle AChR
  • Altro: Sindromi causata da mutazioni della plectina o rapsyna
  • Frequenza: 76%

• MG congenita con apnea episodica (Familiare infantile)
• Paucità delle vescicole sinaptiche e ridotto rilascio quantico
• Ridotto rilascio quantico ¹⁶
• Lambert-Eaton-simile congenita
• Atassia episodica 2

• Carenza di acetilcolinesterasi (AChE) alle NMJ

• Anormale cinetiche nelle funzioni AChR
  • Numero ridotto delle AChR alle NMJ
    • Risposta aumentata alla ACH: Sindromi di canali AChR lenti
      • Ritardata chiusura del canale*
      • Ripetuta riapertura del canale*
    • Risposta ridotta alla ACH
      • Sindrome dei canali veloci: Anomalie* cinetiche nella modalità di commutazione
      • Sindrome dei canali veloci: Anomalie* nel controllo
    • Vedi anche: Malattie e subunità e
  • Normale numero degli AChR alle NMJ
    • Risposta ridotta alla ACH
      • Sindrome dei canali veloci: Bassa affinità ACh delle AChR*
      • Sindrome dei canali veloci: Ridotta probabilità di apertura* del Canale
      • Alta conduttanza e veloce chiusura degli AChR
  • Aumentato numero degli AChR alle NMJ
    • Sindrome dei canali AChR lenti: βL262M*
• Non anormalità cinetiche nella funzion degli AChRe
  • Numero ridotto degli AChR alle NMJ*
    • Mutazioni AChR
      • Solitamente subunità e
      • Rare: Subunità α, β, δ

• Mutazioni Rapsyna: Causa ridotto numero degli AChR alle NMJ
• Carenza di plectina

• MG congenita benigna e malformazioni facciali
• MG congenita: Altro
• Immunitaria familiare
• MG cingoli.arti: Familiare

• Sindromi dei canali lenti
  • Ereditarietà: Dominante; Occasionalmente recessiva
  • Mutazioni: Subunità AChR
  • Fisiologia del canale: Aperto per tempo prolungato
    • Correnti alle placche terminali: Lenta decay
    • Tempo di apertura del canale: Prolungato
    • Stato di apertura: Stabilizzato
    • Stato di chiusura: Destabilizzato
    • Meccanismi dell'anomalia
      • Affinità delle AChR per per la ACh: Aumentata
      • Tempi di apertura del canale AChR (β): Aumentati
      • Tempi di chiusura del canale AChR (α): Diminuiti
  • Clinica e Patologia: Sindromi dei canali lenti
• Sindromi dei canali veloci
    l Recettore acetilcolina subunità α ; Cromosoma 2q24-q32; Recessiva
    l Recettore acetilcolina subunità δ ; Cromosoma 2q33-q34; Recessiva
    l Recettore acetilcolina subunità e ; Cromosoma 17p13-p12; Recessiva
  
  • Ereditarietà: Recessiva
  • Effetti delle mutazioni: Perdita di funzione
  • Conseguenze della mutazione a rapido dei canali mascherata dalla assenza di mutazione in altri alleli
  • Fisiologia del canale
    • Correnti alle placche terminali: Rapido decay
    • Tempo di apertura del canale: Brevi
    • Stato di apertura: Destabilizzato
    • Stato di chiusura: Stabilizzato
    • Meccanismi delle anomalie
      • Diminuita affinità degli AChR per per la ACh
      • Aumentata affinità degli AChR per per la ACh con brevi tempi di apertura (δ)
      • Diminuiti tempi di apertura del canale AChR (β)
      • Aumentati tempi di chiusura del canale AChR (α)
      • Anormale modo di commutazione cinetica degli AChR
  • Anormalità canale specifiche: Breve, o ridotta, attivazione del canale dovuta a numerosi meccanismi
    • Diminuita affinità per per la ACh
      • Mutazione eP121L
        • Effetto della mutazione: Ridotta affinità per per la ACh negli AChR nello stato aperto
        • Localizzazione
          • Dominio extracellulare della subunità e
          • Vicino ligando ACh lega al siper formareato dalle subunità α e e
        • Fisiologia: Rallentata apertura del canale
        • Fenotipo clinico: MG moderatamente grave
      • Mutazione eD175N
        • Effetto della mutazione: Ridotta affinità per per la ACh negli AChR nello stato chiuso; Danneggia l'efficienza del controllo
        • Localizzazione: Vicino ligando ACh lega al siper formareato dalle subunità α e e
      • Mutazione δE59K
        • Effetto della mutazione: Ridotti affinità degli AChR per per la ACh
        • Localizzazione: Vicino ACh ligando al sito del legame formato by α e δ subunità
        • Fenotipo clinico: multipla congenita Contratture delle articolazioni multiple congenitei; Sofferenza respiratoria neonatale
    • Anormale meccanismo di controllo del canale
      • Mutazione eN182Y
        • Effetto della mutazione: Aumenta affinità ACh per lo stato di riposo chiuso
        • Fenotipo clinico: MG moderatamente grave
      • Mutazione αV285I
        • Localizzazione: Dominio transmembranale M3 della subunità α
        • Effetto della mutazione: Danneggiata efficienza del controllo
        • Fenotipo clinico: MG lieve
      • Mutazione eR311W
      • Mutazione αA411P
        • Eterozigote controllanti la cinetica
        • Localizzazione: Elica anfipatica della lunga ansa citoplasmatica
        • Fenotipo clinico: MG da lieve a moderata
    • Anormale modo di commutazione cinetica: Mutazione e1254ins18 nell'ansa citoplasmatica della subunità e
    • Ridotti probabilità di apertura del canale apertura dopo il legame ACh
      • Mutazione αV132L ¹⁵
        • Danneggiato legame ACh agli AChRs nello stato di riposo chiuso
        • Decrescente affinità al legante per il secondo passo legante alla piega 30
        • Gating Efficienza del controllo danneggiata solo a 2 pieghe: Simili mutazione in δAChR Subunità impairs controllanti
        • Localizzazione: Cys-ansa dominio of α Subunità
        • Fenotipo clinico: La maggior parte di grave fast canale MG sindrome
          • Generalizzata debolezza
          • Insufficienza respiratoria
    • Veloce canale sindrome con artrogriposi: δ Subunità
    • Ridotti espressione degli AChR con fast canale proprietà
  • Comunemente sviluppo life threatening episodi of apnea in infantili
  • Clinica Correlazione
    • Malattia lieve: Anormale efficienza del controllo
    • Moderate gravità: Unstable canale kinetics
    • Malattia grave: Anormale affinità ACh e#177; Danneggiata efficienza del controllo
  • Patologia
    • Può essere Normale
    • Ridotti numero degli AChR alle giunzioni neuromuscolari
    • multipla sottili endplate regioni
  • Trattamento
    • Diaminopiridina 3,4
    • Meglio risposta when normale numero degli AChR alle giunzioni neuromuscolari

Choline acetyltransferase (ChAT) ; Cromosoma 10q11.2; Recessiva

• Nosologia: Altro nammes
  • Difetto in ACh resynthesis o packaging
  • Familiare Infantile Myasthenia
• Mutazioni genetiche
  • Spesso missenso
  • Occasionalmente 1 mutazione è frame shifting
  • La maggior parte di pazienti composizione eterozigote

  • turche famiglie con omozigote I336T¹⁸

• ChAT proteina
  • ChAT proteina : Normale caratteristiche
    • Localizzazione: Presinaptiche nervo terminali
    • funzione: Facilita transfer of acetate to choline; Produce acetilcolina
    • Collegamento esterno: Williams
  • Effetti delle mutazioni on ChAT proteina
    • Kinetic Malattie
      • Cause perdita di funzione of ChAT
      • Spesso produce alterato affinità of ChAT per AcCoA
    • Proteina espressione: Spesso ridotta, ma non assente
• Caratteristiche cliniche: Variabile
  • Insorgenza
    • Nascita, o Infantile precoce
    • Ipotonia
    • Debolezza: Bulbare e Respiratorio
    • Graduale miglioramento
  • Debolezza: Episodici rapida esacerbazioni
    • Insorgenza: Infanzia o Infanzia
    • Ptosi: Fluctuating
    • Crisi
      • Segni: Insufficienza respiratoria; Episodici improvvisa apnea; Debolezza; Disfunzione bulbare
      • Precipitati da: Febbre; Esercizio; Eccitamento
      • Graduale miglioramento: Deterioramento respiratorio possono persistere per settimane
    • Parziale o complete recupero dopo each episode
    • Between episodi
      • Normale, o
      • Moderate myasthenic sintomi: Ptosi; Faticabilità
  • Decorso
    • miglioramento con età: Poche esacerbazioni
    • Occasionali improvvisa morte
  • Riflessi tendinei: Normale
  • Altro
    • Muscoli: No miopatia; Normale Massa muscolare
    • Autonomo: Normale
    • CNS: Normale
  • Trattamento
    • Inibitori AChE: Prophylactic pyridostigmine
    • ? 3,4 Diaminopiridina
    • Availability of emergency ventilatoria apparato (Bag)
    • Apnea monitor
    • Evita: Aminoglicosidici antibiotics; Quinidine

• Electrophysiology¹⁰

  • Decremento cnella stimolazione nervosa ripetitiva
    • Presenza variabile
      • Spesso non presente in forza normale, rested Muscoli
      • Più comuni durante gli attacchi
      • On 2 a 3 Hz RNS: Solo in debole Muscoli
      • Decremento aumentati dopo
        • Esercizio
        • 10 Hz stimolazione of numerosi minuti
      • Lenta recupero of CMAP a normale ampiezza dopo RNS finished
    • Corrected by
      • A riposo: Migliora lentamente over > 2 minuti
      • Edrofonio
  • Singola stimolo evokes singolo CMAP
  • CMAP ampiezza: Normale a riposo; Ridotti con 10 Hz RNS per 5 minuti
  • MEPPs
    • Normale in a riposo Muscoli
    • Diminuita Ampiezza dopo 10 Hz RNS per 5 min: Persists per 1o a 15 minuti
  • End-plate potenziale (EPP): Quantal dimensioni Ridotti; Quantal content normale
• Patologia: Presinaptiche malattia
  • Probable mechanism: Ridotti acetilcolina resynthesis o repackaging in terminale presinaptico
  • sinaptico vescicole
    • Rested Muscoli: Sottili sinaptico vescicole
    • stimolazione: Aumenta o no cambiamenti in dimensioni
  • Post-sinaptico: Normale numero degli AChR; Normale dopo-sinaptico morfologia

• Epidemiologia: 1 paziente riportato
• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza: Nascita
  • Debolezza
    • Bulbare e arti
    • Ptosi e Faccia
    • Movimenti extraoculari: Limitato in alcuni pazienti
  • Faticabilità
  • Trattamento: Inibitori AChE
• Elettrofisiologia
  • stimolazione nervosa ripetitiva: Decremento
  • Endplate potenziale (EPP): Quantal content ridotta to 20% del normale
  • CMAP ampiezza: Normale
• sinaptico morfologia
  • Presinaptiche nervo terminale
    • sinaptico Vesicles: Ridotti in numero by 80%
    • Terminal dimensioni: Normale
  • Post-sinaptico: Normale folds; Normale numero degli AChR
• Possible difetto: Ridotti sintesi o assonali trasporto of vescicole precursore

Acetilcolinesterasi A12, Asimmetrica

Endplate Acetilcolinesterasi (AChE) Carenza

ColQ ; Cromosoma 3p25; Recessiva

• 2a maggior parte comuni mutato molecole in congenita MG
• Proteina: ColQ
  • Collagene tail of asimmetrico acetilcolinesterasi
  • Proline-ricchi di attachment dominio (PRAD) of ColQ lega tetramero of AChE subunità
    • Produce asimmetrico AChE: Concentrata a GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI
  • ColQ tail anchors catalitico AChE subunità to the lamina basale
  • Tail formato by triple elica associazione of 3 collagene-simili strands (ColQ)
• Correlazione clinica-genetica
  • >20 Differenti mutazioni descritti
  • Missenso mutazioni (P59Q; D342E): Malattia più lieve
  • Mutazioni puntiformi e#174; Codoni di stop: Malattia grave
  • G240X mutazione comuni in Palestinian Arabs
  • Effetti funzionali of mutazioni differ
    • Terminale N (P59Q) o PRAD regioni (107del215)
      • Ridotti Binding of ColQ to catalitico Subunità of AChE
    • Più distale mutazioni
      • Inserzione of ColQ dentro lamina basale: Ridotti
      • Formazione of asimmetrico forme of AChE: Ridotti
• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza
    • Nascita to 2 anni: Variabile persino con stessa mutazioni
    • Debolezza: Generalizzata; Respiratorio in alcuni pazienti
  • Debolezza
    • Lenta motor pietra miliare
    • Diffuse: Respiratorio, Extraoculare, facciale, prossimale tronco e arti
    • Simmetrica
    • Gravemente disabilitante: La maggior parte di pazienti
  • Riflessi tendinei: Ridotti o normale
  • Lenta pupillari risposta alla luce: Alcuni pazienti
  • Scoliosi: Pazienti più vecchi
  • Tensilon esame: Può make paziente peggio
  • Trattamento

    • Ephedrine: 50 mg qid²⁴

    • Nessuna risposta to Inibitori AChE
  • Decorso: Può essere progressive, stable o migliorano
  • Varianti: Parziale carenza di AChE
    • Insorgenza: ~ 6 anni
    • più lievi debolezza
    • disabilitante durante 2a decade
  • Varianti
    • Lieve sintomi in infantili
    • Peggiorante in 5a decade con grave insufficienza respiratoria
    • Mutazioni
      • Splicing (IVS1-1GtoA): Colpisce esone codificanti proline-ricchi di attachment dominio (PRAD)
      • R236X
• Elettrofisiologia
  • Decremento a 2 Hz RNS
    • In tutti Muscoli
    • Non corretta by edrofonio
    • Presente nella maggior parte pazienti: Può sviluppo durante infantili
  • ripetitiva CMAP risposta al singolo stimolo (80%)
    • Specialmente in well rested Muscoli
    • Presente nella tutti pazienti: Può essere assente durante infanzia
    • ripetitiva CMAP è più piccole ampiezza e decrements faster than primi CMAP
  • Microfisiologia: Sottili EPP dovuta a ridotta numero of immediatamente rilasciabile quanta
  • Nessun effetto di inibitori AChE on elettrofisiologiche anormalità
• Patologia: Endplate miopatia
  • carenza di AChE a delle giunzioni neuromuscolari: Assenti asimmetrico forme
  • Sottili presinaptico motor nervo terminali
  • Simplified dopo-sinaptico folds a alcuni GIUNZIONI NEUROMUSCOLARIs
  • Numero degli AChR ridotta
  • Cellule di Schwann processes estesi dentro the sinaptico cleft

Recettore acetilcolina α Subunità ; Cromosoma 2q24-q32; Dominante
 

Recettore acetilcolina β Subunità ; Cromosoma 17p13.1; Dominante
 

Recettore acetilcolina δ Subunità ; Cromosoma 2q33-q34; Dominante
 

Recettore acetilcolina ε Subunità ; Cromosoma 17p13-p12; Dominante o recessiva

• Genetica: multipla mutazioni identificate
  • La maggior parte di in ion pore dominio transmembranale (M2) of Subunità AChR
    • Differenti funzionale effetti
      • Lenta AChR canali ionici closure
      • Anormale reopening degli AChR
      • aumentata agonist legante affinità degli AChR
      • Aumentato AChR canale openings durante ACh occupancy
      • Diminuita desensitization of mutante AChR by ACh
    • Ridotti numero e densità degli AChR alle giunzioni neuromuscolari
    • Clinica Correlazione
      • La maggior parte di grave con missenso introduction of phenylalanine: εL269F ; αV249F
      • Generalizzata debolezza può essere presente
    • Altre mutazioni: αT254I; βL263M ; εT264P; βV266M ; δS268F
  • Altro α Subunità mutazioni
    • M1 dominio transmembranale: αN217K
      • Clinica
        • Moderate debolezza: avambraccio e Faccia
        • Faticabilità
      • Effetti delle mutazioni
        • Lentas rate del Canale closing
        • Permette multipla reopenings per attivazione episode
      • Altro M1 mutazione: βV229F
    • Extracellulare, vicino ACh al sito del legame: αG153S
      • Diminuita rate of dissociation of ACh dal AChR
      • ripetuta openings con normale aprire tempo
      • Mildest sindrome clinica
    • Extracellulare: αV156M
      • ? Stabilizza aprire state
    • M2 dominio: αV249F: Non facing canale lumen
      • Aumentato canale openings in assenza of ACh
      • Aumentato affinità ACh per per la AChR in chiuso state
      • Prolungata o ripetuta apertura in presence of ACh
      • aumentata steady-state desensitization
      • Difetti produce cationic overload e degenerazione delle pieghe giunzionali
      • Mutazione in corresponding valine to phenylalanine in ε Subunità (V259F): Causa lenta-canale sindrome
    • Extracellulare fra M2 e M3: αS269I
      • ? Alters accoppiamento fra ACh legante e Il controllo del canale
  • βL262M mutazione: Più grave debolezza
    • Vicino canale gate
    • Aumentato ripiegature of postsinaptico membrane
    • Numero aumentato degli AChR

  • δS268F mutazione⁴

    • Ampliato of sinaptico cleft
    • Accumulazione of detriti in sinaptico cleft
    • Normale dopo-sinaptico morfologia
    • AChR #: lievemente ridotta

  • εL78P mutazione⁹

    • Ereditarietà recessiva
    • Fisiologia: Prolungata AChR canali ionici activations
    • Mutazione location: Extracellulare regioni degli AChR molecole
    • Gravità della malattia: Lieve
  • εL221F mutazione
    • Penetranza variabile
    • Fisiologia: Prolungata AChR canali ionici activations
    • Mutazione location: M1 regioni degli AChR molecole
  • εV259F mutazione
    • Clinica: Camminata ritardata; Nasale speech; Ptosi; Prossimale e face debolezza
    • Elettrofisiologia: RNS decremento (on 2a study); Anormale tremolio; No ripetitivo CMAP
    • Patologia muscolare: Endplate miopatia; Tubulofilamentous inclusione corpi
    • Mutazione in corresponding valine to phenylalanine in α Subunità (V249F): Causa grave lenta-canale sindrome
• Patofisiolgia: Generale
  • Prolungata apertura episodi degli AChR canale
  • attivati by esposizione to sinaptico ACh e serico choline
  • Cationic overload of giunzionale sarcoplasma: Causa endplate miopatia con perdita di giunzionale AChR
  • Depolarizzazione block: Dovuta a summation of prolungata potenziali di placca motrice

  • focalee attivazione del Caspases 3 e 9 a GIUNZIONI NEUROMUSCOLARIs²⁰

• Caratteristiche cliniche
  • Generale: Fenotipi variabili
    • Lieve: Insorgenza più tardiva
    • Gravi: Insorgenza infantile
  • Insorgenza: Infantile to 7a decade
  • Nervi craniali
    • Spesso risparmiati in più leggero casi
    • Ptosi
    • Oftalmoplegia: Casi più gravi
    • Debolezza facciale: Specialmente occhio closure
  • Debolezza e degenerazione
    • Cervicale: Flessori del collo
    • Scapular
    • avambraccio Extensors
    • Arti: superiore > inferiori
    • Respiratorio: Con malattia progressione; Insufficienza to breathe dopo anesthetic
  • Faticabilità
  • Spinale deformità: Con malattia progressione
  • Progressione: Lenta; Più con insorgenza più precoce
• Elettrofisiologia
  • stimolazione nervosa ripetitiva: Decremento in debole Muscoli
  • ripetitiva CMAP risposta al singolo stimolo: Esacerbata da edrofonio
  • Postsinaptiche recordings
    • Malattie dovuta a: Lenta closure degli AChR canali ionici
    • Miniature endplate correnti: Prolungata e Biexponentially decay
      • Staircase summation
      • Depolarizzazione block durante subtetanic stimolazione
    • Singola canale recordings
      • Dual popolazione degli AChR canali: Normale e Prolungata apertura episodi
      • mutante chanels aprire persino in assenza of ACh
• Patologia
  • Predominanza delle fibre muscolari di tipo I
  • Endplate miopatia
    • Vacuoli autofagici: Regioni neighboring GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI
    • Junctional folds: Gravi Danneggiamento
    • Apoptosi: Nuclei alle giunzioni neuromuscolari
    • Ridotti nervo terminale area
  • Alcuni pazienti con
    • Aggregati tubulari
    • Tubulofilamentous inclusioni
• Trattamento
  • Quinidine Sulfate
    • Dose: 200 mg 3 o 4 volte per giorno; po
    • serico concentrations 0.7-2.4 μg/ml
    • Meccanismo di azione: Blocker of aprire canale AChRs
    • Clinica risposta: Graduale miglioramento
  • Fluoxetine: 8o a 120 mg/giorno
  • Nessuna risposta to Inibitori AChE
• Vedi anche: Acquisite lenta canale sindrome

• Mutazioni: eterozigosi
  • eC128S
    • Previene formazione of conservate disulfide gruppo nel dominio extracellulare
    • Arrests Subunità assembly prima formazione degli AChR pentamers
  • e1254ins18
    • Ridotta AChR espressione
    • Mutazione aggiunge potenziale modes of controllanti a normale alto efficienza
    • effetti della mutazione on canale funzione
      • Lenta apertura della canali
      • Rapido closing del Canali
• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza < 2 anni
  • Può essere Più comuni nei maschi
  • Debolezza: Extraoculare, facciale e generalizzata
  • Decorso: Benigno; Debolezza persiste dentro età adulta
  • Trattamento: AChE Inibitori; 3,4 Diaminopiridina
• Elettrofisiologia
  • Decremento in facciali Muscoli
  • No exhaustion fenomeno
  • Breve aprire tempo degli AChR canale
• Muscoli
  • Postsinaptiche riduzione in numero of degli AChR
  • Allungati delle giunzioni neuromuscolari
  • Simplified dopo sinaptico folds
  • Compensatorio aumento in espressione of γ AChR Subunità
• AChR funzione: eterozigosi eC128S e e1254ins18
  • Alcune canali con brevi tempi di apertura
  • Altro canali con lunga tempi di apertura: Probabilmente AChRs contenente γ, instead of e Subunità
  • Mode swItching kinetics
    • 2 potenziale AChR modes, entrambi con inefficient gate
    • In entrambi modes canale opens più lentamente e closes più rapidamente del normale
    • Elettricamente silenti durante sinaptico risposta alla ACH

• AChR cambiamenti
  • Mutazioni

    • e Subunità : P121L; G-8R (Peptide segnale); S143L (Glicosilazione site); D175N

  • eP121L mutazione: Normale numero degli AChR alle giunzioni neuromuscolari
  • Ridotti affinità degli AChR per per la ACh: In aprire canale e desensitized states
  • affinità è generalmente ridotta in aprire e desensitized states degli AChR
  • Diminuita rate, numero e tempo degli AChR canale openings
• Microfisiologia (Patch clamp)
  • Infrequent (Ridotti) AChR openings durante ACh occupancy
  • effetti della mutazione on canale funzione
    • Brevi AChR attivazione
    • Resistance to desensitization
• Caratteristiche cliniche
  • Congenita
  • Debolezza: Generalizzata
  • Postsinaptiche difetto in AChR
  • Decremento on RNS
  • GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI anatomia: Normale
  • Trattamento
    • Diaminopiridina 3,4
    • ? Inibitori AChE (Mestinon)
• GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI morfologia: Normale

• Mutazioni: eterozigosi
  • α Subunità
    • αV285I (M3 dominio): Anormale controllanti proprietà
    • αF233V: basso expressor; Null mutazione

  • e Subunità

    • eR311W: Anormale controllanti proprietà; Lenta canale apertura speeds agonist dissociation
    • e553del7: basso expressor; Null mutazione
• Giunzioni neuromuscolari
  • Ridotti di numero degli AChR a GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI
  • Alcune endplate regioni hanno sparse o shallow giunzionale folds
  • Miniature endplate correnti: Brevi canale attivazione episodi
  • Proprietà del canale
    • Lenta apertura
    • Veloce closure
    • Ridotti affinità per per la ACh: 2.5x
  • M3 dominio of Subunità AChR: Regolano rates del Canale apertura e closing in volume-dipendente manner
• Clinica
  • Insorgenza: Nascita; Muscoli extraoculari paresi
  • Faticabilità: Since nella prima fanciullezza
  • Debolezza: Faccia; Collo flessori; tronco; Arti
  • Trattamento: 3,4 Diaminopiridina + Mestinon

• Mutazioni: eterozigosi α Subunità
  • αV132L (Cys-ansa (β-hairpin) dominio)
  • α381delC: basso expressor; Null mutazione
• Giunzioni neuromuscolari
  • Normale numero degli AChR a GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI
  • Endplate ultrastrutture normale
  • Miniature endplate correnti
    • Brevi canale attivazione episodi
    • Piccola ampiezza
  • AChR proprietà
    • Opening probabilità dopo interazione con ACh ridotta
    • basso affinità per per la ACh
    • Aumentato resistenza to desensitization
  • Cys-ansa of Subunità AChR: altamente conservate dominio
• Clinica
  • Insorgenza: Nascita
  • Faticabilità: Since nella prima fanciullezza
  • Debolezza: Diffusa; Respirator dipendente
  • stimolazione nervosa ripetitiva: 25% al 50% decremento
  • Trattamento: Parziale risposta to Mestinon

• Debolezza: Oculare, Collo e irregolare arti
• Postsinaptiche difetto in AChR canale kinetics
• Decremento in Mani Muscoli dopo-esercizio
• Sottili risposta to Inibitori AChE

Veloce-canale MG sindrome con Artrogriposi multiple congenita: Congenital⁷
  l Autosomica recessiva

• Mutazioni: eterozigosi δ Subunità
  • δ756ins2: Null mutazione
  • δE59K
    • Breve canale activations: Predict fast decay of endplate correnti
    • Dysfunction of fetal e adulti AChRs
• Caratteristiche cliniche
  • Movimenti fetali ridotti
  • Nascita: Contrattura delle giunture, Mano IP giunture
  • Debolezza
    • Insorgenza: Congenita
    • Craniale nervo: Scarsa alimentazione; Oftalmoplegia; Disfagia
    • Insufficienza respiratoria
    • Distribuzione: Braccia e gambe; Prossimale e distale
  • Fatica
• Laboratorio
  • Tensilon esame: Positive
  • SFEMG: Anormale, aumentati tremolio
• Trattamento: Anti-AChE medicazioni
• Altro Artrogriposi sindromi con familiare MG
  • MG congenita ricorrente: Anticorpi materni contro fetal AChRs
  • Sindrome pterigio multipla (Escobar): AChR γ-Subunità mutazioni
  • Mutazioni Rapsyn

• Genetica: Composizione heterozygosity
  • β1276DelEQE
    • Localizzate in lunga ansa citoplasmatico fra transmembranali domini M3 e M4
    • Distrugge interazione fra β &δ subunità
    • Impairs AChR assembly
    • Ridotta incorporazione degli AChR dentro superficie membrane: Più AChRs rimanere nel citoplasma
  • Esone 8 delezione: Aboliscono espressione of pentameric AChR
• Clinica
  • Insorgenza: Nascita
  • Debolezza: Gravi; Insufficienza respiratoria; Scarsa alimentazione
  • stimolazione nervosa ripetitiva: Decremento
  • Trattamento: Parziale risposta to acetilcolinesterasi (AChE) inibitori
  • Decorso
    • Statica debolezza
    • Sopravvivenza a least attraverso le infantili con supporto delle funzioni vitali
• Giunzioni neuromuscolari patologia
  • Più sottili endplate regioni
  • Endplate regioni distribuita over 3x aumento nelle fibre muscolari superficie
  • GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI ultrastrutture
    • Struttura: Normale presinaptico e dopo sinaptico
    • Dimensioni: Sottili terminali presinaptici; Sottili postsinaptico area
  • AChR #: Ridotti to 7% del normale
• GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI fisiologia
  • AChR canali: 89% normale; 11% con caratteristiche of fetal AChRs (contenente γ subunità)
  • Rilascio quantico per impulso: Normale
  • Miniature potenziali di placca motrice (MEPPs): Ridotti ampiezza
  • AChR apertura tempo: Normale MEPCs

MG congenita, Delta Subunità mutazioni con Ridotti espressione degli AChR e fast canale effects⁶

• Mutazione: P250Q missenso nel dominio transmembranale 1; Omozigote
• Epidemiologia: Arabia Sauditan pazienti
• Clinica
  • Insorgenza
    • Gravi debolezza alla nascita
    • Insufficienza respiratoria o insufficienza
    • Ipotonia
  • Generale: Sottili habitus; grossi Orecchie; Micrognazia; Palato ad arco alto
  • Debolezza
    • Oftalmoplegia: Niniziale complete
    • Ptosi: Moderate
    • facciale diplegia
    • Bulbare: Marcatamente debole lingual e masticatory Muscoli
    • Collo flessione: Molto debole
    • arti Muscoli: Moderate debolezza
  • miglioramento con età
• Laboratorio
  • Canale Malattie
    • Ridotti numero degli AChR alle giunzioni neuromuscolari
      • 16% al 34% del normale
      • Danneggiata δ/α Subunità associazione durante iniziale AChR assembly
    • Veloce canale effetti: Cambiamenti in controllanti e ACh legante
      • Hindered apertura della the doubly occupied chiuso recettore (A2R)
      • Rapido dissociation di acetilcolina dal A2R
      • Veloce decaying, basso-ampiezza endplate correnti
      • Abnormalely brevi canale apertura eventi
      • >NOTA: Simili mutazioni in e-AChR Subunità hanno lenta canale effetti
    • Presinaptiche: Numero of quanta rilasciata by nervo impulse
      • basso-normale gamma
      • Diversa dalla ala normale gamma in α, β e e mutazioni
  • Patologia
    • multipla grossi endplate regioni on each fibre muscolari
    • Alcune riduzione of 2° postsinaptico folds
    • Tipo II Atrofia delle fibre muscolari: Lieve
  • stimolazione nervosa ripetitiva: Decremento
  • Trattamento: Parziale miglioramento con combined pyridostigmine e Diaminopiridina 3,4
• Altro: AChR Delta Subunità mutazione sindromi

MG congenita, Mutazioni Rapsyn: Ridotti espressione degli AChRs⁸
  l Rapsyn ; Cromosoma 11p11.2-p11.1; Recessiva

• Nosologia: Vedi anche MG congenita con facciale Malformazioni
• Mutazioni in rapsyn
  • Localizzazione
    • Comune mutazioni
      • N88K: Presente nella maggior parte pazienti of Occidente europei etnica origin
      • E-box of RAPSN promotore (-38A to G): Omozigote in Vicino-Eastern Jews con Marcato facciali malformazioni
    • Tetratricopeptide ripetizioni (TPRs) of rapsyn: Subserve auto associazione; L14P, N88K, 553ins5
    • E-box: Regola trascriveional activities; -38A to G e -27C to G
    • Altro: R164C; L283P
  • Tipo: Missenso e Inserzione
  • In azione
    • Diminuiscono co-clustering degli AChR con rapsyn
    • Normale rapsyn auto-associazione
• Rapsyn proteina
  • 43-kDa postsinaptico proteina
  • funzione: Clustering degli AChR a the GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI
    • Rapsyn-dipendente clustering può essere independent del nervo
    • Effector of neural agrin
    • Nervi-derivato agrin agisce attraverso le MuSK to promote apposition del nervo terminali to AChR clusters
  • Struttura
    • Tetratricopeptide ripetizioni (TPRs): Subserve auto associazione; 7 ripetizioni
    • Coiled-coil dominio: Legami alla AChR
    • RING-H2 dominio: Associata con Distroglicano β; Collegamenti rapsyn to subsinaptico citoscheletro
• Clinica
  • Insorgenza: Nascita o Infanzia
  • Gravità
    • Lieve a grave
    • Può variare con stessa mutazione
  • MG alla nascita: Insorgenza precoce gruppo
    • Si possono avere stessa mutazioni come insorgenza più tardiva gruppo
    • Prenatal: Movimenti fetali ridotti
    • Ipotonia
    • Ptosi
    • Weak suck e Cry
    • Artrogriposi: La maggior parte di pazienti
    • Pietre miliari motorie ritardate
    • Episodici crises: Spesso con insufficienza respiratoria
    • Meno oftalmoplegia than AChR ε-Subunità mutazioni
  • Infanzia: Precoce insufficienza respiratoria
  • miglioramento con età
    • Camminare nella 2a anno
    • Ridotti contratture
    • Meno grave lunga term disabilità than AChR ε-Subunità mutazioni con iniziale insorgere
  • Tarda infanzia e adulti: Insorgenza tardiva gruppo
    • Insorgenza: 13 a 48 anni
    • Occhi: Ptosi senza oftalmoparesi
    • Debolezza
      • Da lieve a moderata
      • Diffuse o Prossimale
      • Masticatory Muscoli
      • Faccia forza può essere normale
      • Normale iniziale motor pietra miliare
    • Fatica
    • bocca (-38A to G mutazioni): mandibolare prognatismo; Malocclusion; Palato ad arco alto; Crowded teeth
• Laboratorio
  • Patologia
    • Fibre muscolari di tipo I preponderanza
    • Diminuita Colorazione alle giunzioni neuromuscolari per
      • Rapsyn
      • AChR: 8% al 48% of controllo
    • Normale AChE
    • Postsinaptiche morfologia
      • GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI estese over aumentati lunghezza delle fibre muscolari
      • Numero aumentato of fine plate regioni
      • Simplified dopo sinaptico membrane: Ridotti postsinaptico area e secondary clefts
  • stimolazione nervosa ripetitiva
    • Decremento
      • 50% al 80% dei pazienti
      • Normale: Più frequente in
        • Congenita insorgere pazienti
        • Muscoli con forza normale
      • Anormale: La maggior parte di insorgenza più tardiva pazienti
    • Altro
      • Decremento dopo esercizio o subtetanic potentiation
      • SFEMG anomalie: La maggior parte di pazienti
  • Post sinaptico fisiologia
    

    dal M. Sadeh MG congenita con facciale Malformazioni

    • MEPPs: Sottili
    • AChR funzione: Normale
    • ACh rilascio: Normale
• Trattamento: Combined
  • Anti-AChE medicazioni: Incomplete beneficio
  • 3,4 Diaminopiridina
• Modelli animali
  • Zebrafish, Danio rerio
  • Topo rapsyn knockout
    • Assenza of inizio of postsinaptico differenziazione

MG congenita con facciali malformazioni ⁸
  l Rapsyn ; Cromosoma 11p11.2-p11.1; Recessiva

• Nosologia: Vedi MG congenita con rapsyn mutazioni
• Genetica: -38A to G mutazioni
• Epidemiologia: Inbred Iraqi e iraniane Jews
• Clinica
  • Extraoculare
    • Ptosi
    • No oftalmoplegia
  • Nervi craniali
    • Debolezza facciale
    • Disartria
    • Weak Masticazione
  • Faccia
    • mandibolare prognatismo
    • Palato: Arco alto
    • Faccia: Allungati
  • Trattamento: Inibitori AChE
  • Decorso: stabile e Benigno
• Elettrofisiologia
  • stimolazione nervosa ripetitiva
    • Decremento: Alcuni pazienti
  • EMG a singola fibra: Anormale tremolio

MG congenita, MuSK mutazioni: Ridotti espressione degli AChRs²¹
  l MuSK ; Cromosoma 9q31.3-q32; Recessiva

• Epidemiologia: Singola famiglia
• Genetica: Heteroallelic MuSK mutazioni
  • Frameshift mutazione: c.220insC
  • Missenso: V790M
• MuSK proteina funzioni
  • Tirosina chinasi recettore
  • Ruolo in aggregazione delle molecole in postsinaptico GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI membrane
    • AChRs
    • ErbB famiglia recettore tirosina kinases
  • Presinaptiche differenziazione: Assenza porta a aberrant innervazione
  • Mutato MuSK proteina: Aumentato degradazione rate
• Clinica
  • Insorgenza: Neonatale
  • Motorio
    • Respiratorio coinvolgimento: episodi durante 1a anno
    • Coinvolgimento bulbare: Durante infantili
    • Oculare
      • Ptosi
      • Sguardo in alto limitazione
    • Debolezza
      • Braccia > Gambe
      • Prossimale > distale
      • Collo estensori
    • Fatica
  • Decorso
    • miglioramento durante infantili
    • Esacerbazione durante gravidanza
  • Trattamento
    • Diaminopiridina 3,4: 50 mg per giorno
    • No beneficio: Acetilcolinesterasi inibitori
• Laboratorio
• Patologia
  • Nervi terminali
    • Aberrant branching
    • No 200 kD neurofilament subunità
  • Numerose AChR patches sulla superficie della singola fibre
• molecolare
  • Recettori dell'acetilcolina
    • ε-Subunità: Ridotti espressione alle giunzioni neuromuscolari
    • γ-Subunità: sovraregolata
  • MuSK: Ridotti alle giunzioni neuromuscolari; Aumentato in perijunctional regioni
• Storia familiare: fratelli e sorelle con congenita MG
  • Ipotonia neonatale
  • Insufficienza respiratoria
  • Paralisi delle corde vocali
  • Morte 1.5 anni
• Altro: Miastenia grave con serico IgG legante to MuSK
  • MuSK DNA polymorphisms: Riportate in paziente suffering dal MuSK-seropositive autoimmune miastenia grave

Debolezza + apnea episodica e Bulbare dysfunction¹⁹
  l Canale del sodio - α Subunità (SCN4A) ; Cromosoma 17q35; ? Dominante

• SCN4A Mutazione genetica
  • Missenso: V1442E
  • Associata mutazione: Probable polymorphism: S246L
• SCN4A, α-Subunità: Altre malattie
  • Paralisi periodica iperpotassica
  • Paralisi periodica ipopotassica
  • Paramiotonia congenita
  • Miotonia fluttuante
  • Miotonia permanente
  • Acetzolamide-rispondenti miotonia
  • Ipertermia maligna
• Epidemiologia
  • Uno paziente descritti: Non storia familiare
• Insorgenza
  • Infanzia
  • Episodici insufficienza respiratoria
• Clinica
  • Episodici attacchi
    • Improvvisa insorgere
    • Length: 3 a 30 mintues
    • Debolezza: Insufficienza respiratoria; Disfunzione bulbare
  • Debolezza
    • Generale: Faccia; tronco; arti
    • Oculare: Ptosi: Limitato movimenti oculari
  • Fatica: Rapido over minuti
  • Scheletro
    • Palato ad arco alto
    • abduzione deformità: Ginocchia; ankles
    • Lombare lordosis: Aumentato
  • CNS
    • Ritardo mentale: ? Correlata a apneic episodi
• Laboratorio
  • Normokalemia
  • CMAP decremento: Fino ai 85%
    • 10-Hz stimolazione per 5 min
    • 50-Hz stimolazione per 2 sec
    • 2-Hz stimolazione
      • No decremento in rested Muscoli
      • 50% decremento dopo 10-Hz conditioning stimolo per 1 min
  • Patologia muscolare
    • Fibre muscolari di tipo I assotigliate
    • GIUNZIONI NEUROMUSCOLARIs: Normale terminali presinaptici e Postsinaptiche folds
  • MRI: Lieve Atrofia cerebrale
• Micro-elettrofisiologia
  • AChRs alle giunzioni neuromuscolari: Normale numero e funzione
  • fibre muscolari potenziale di membrana: Normale
  • MEPP ampiezza e quantico content della EPP: Normale
  • Insufficienza of potenziali di azione stimolazione by normale EPP
    • Depolarizzazione della membrana to -40mV: Fails to trigger Potenziali di azione
  • Na canali
    • Normale densità
    • Trapping of mutante canali in fast-inactivated state

• Familiare arti-cingoli Myasthenia ¹¹
    l Dok-7 (C4ORF25) ; Cromosoma 4; Recessive²⁵
    l LG-MG con tubular aggregati ; Recessiva
    l Sporadica

  • Dok-7 mutazioni
    • Solitamente mutazione shift
    • 19 unrelated famiglie
    • Comune nella differenti etnica origins: europei o indiane
  • Dok-7 proteina
    • Richiesta per neuromuscolare synaptogenesis e mantenimento delle giunzioni neuromuscolari
    • Induce attivazione of MuSK e clustering degli AChR
  • Caratteristiche cliniche
    • Insorgenza
      • Familiare sindromi: Infanzia o Adolescenza; Normale alla nascita
      • Acquisite LG miastenia: Insorgenza 14 a 42 anni
    • Debolezza
      • Prossimale
        • Braccia e gambe
        • tronco e Collo
        • Simmetrica
        • Difficoltà camminare
      • Faccia: Weak; Ptosi
      • Extra-oculare Muscoli: Normale
      • Fatiguable
    • Altri caratteristiche muscolari
      • Deperimento muscolare
      • Disagio: Crampi; Dolore
    • Trattamento: ? Inibitori AChE
      • Può beneficio Alcuni pazienti con arto-girdle MG sindromi
      • No beneficio in pazienti con Dok-7 mutazioni
    • Occasionali caratteristica sistemiche
      • Contratture
      • Cardiaco repolarization difetto
    • Decorso: Poche fluctuations
  • Laboratorio
    • CK Serico: lievemente alto; 16o a 320
    • Elettrofisiologia
      • RNS: Decremento
      • SF-EMG: Spesso aumentati tremolio
      • fibre muscolari irritabilità: Alcuni pazienti
    • Patologia muscolare
      • Aggregati tubulari: Non presente in pazienti con Dok-7 mutazioni
      • Nuclei interni
      • Giunzioni neuromuscolari
        • Sottili dimensioni
        • Post-sinaptico folds: Ridotti
        • AChR funzione: Normale
        • Presinaptiche funzione: Normale
  
  
• MG immunitaria familiare
    l autosomica recessiva
  • Epidemiologia
    • + Storia familiare in 3% al 5% of MG
    • La maggior parte di comunemente stessa generazione: Sibs o cousins
  • Insorgenza
    • Più precoce than nonfamilial MG autoimmunitaria
    • Età 2 a 20 anni: Simili caratteristiche cliniche to non-familiare adulti pazienti
  • ? Più comunemente hanno no anticorpi anti-AChRi
  • Esclusa la: Temporanea neonatale MG; Ricorrente congenita artrogriposi
  
    l Vedi anche
  • Miastenia grave con thymus hyperplasia
  • Acquisite MG: Genetica Associata
  
  
• Riduzione in numero degli AChR alle giunzioni neuromuscolari e Paucità of secondaria sinaptico Clefts
  
  
• Difetti presinaptici in ACh sintesi, mobilization o accumulo

Recettore acetilcolina α Subunità ; Cromosoma 2q24-q32; Recessiva
 

Recettore acetilcolina β Subunità ; Cromosoma 17p13.1; Recessiva
 

Recettore acetilcolina δ Subunità ; Cromosoma 2q33-q34; Recessiva
 

Recettore acetilcolina e Subunità ; Cromosoma 17p13-p12; Recessiva
 

Rapsyn ; Cromosoma 11p11.2-p11.1; Recessiva

• La più Tipo comune of congenita MG sindrome
• Mutazioni AChR
  • Spesso recessiva
  • >Subunità: Solitamente e mutazioni; Occasionali α, β, o raramente δ, mutazioni
  • Può essere composizione eterozigote o omozigote
  • Tipi
    • Terminazione prematura of translation: Frame shifting; Sito di splicing; Codone di stop
    • Missenso in segnale peptide regioni (eG-8R)
    • Missenso in aminoacidi necessaria per assembly of pentameric AChR: eS143L; eC128S; eR147L
    • Missenso affecting entrambi AchR espressione e kinetics
    • Mutazioni puntiformi in promotore regioni of Subunità gene
  • e Subunità nonsenso mutazioni
    • e1101insT
      • Ridotti AChR espressione
      • Canale normale funzione
    • e1293insG
      • No canale funzione
    • Altro frameshifting mutazioni
    • Molte pazienti sono heteroallelic
    • Espressione of γ AChR (immature) alle giunzioni neuromuscolari: ? Compensatorio
• Mutazioni Rapsyn
• Morfologia
  • Endplate regioni: Aumentato Numero; Distribuite over larger superficie area delle fibre muscolari
  • La maggior parte di Giunzioni: L'integrità of dopo-sinaptico membrane folds è preservati
  • Occasionali Giunzioni: Endplate regioni sono simplified e sottili
  • AChR on giunzionale folds: Irregolare distribuzione; Ridotti Density
• Fisiologia
  • Ridotti amplitiude of miniature potenziali di placca motrice e correnti
  • alta quantico rilascio by nervo impulse: frequente
  • Fetal AChRs a GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI contenente γ instead of adulti e Subunità AChR
• Caratteristiche cliniche: Variabile
  • Gravi forma
  • Insorgenza: Nascita
  • Debolezza
    • Diffuse: Oculare; Bulbare; Respiratorio; Arti; tronco
    • Pietre miliari motorie ritardate
    • Insufficienza respiratoria: Frequente
  • Massa muscolare: Ridotti
  • Riflessi tendinei: Normale o ridotta
  • Scheletro
    • facciale deformità: Prognatismo; Malocclusion
    • Scoliosi
  • Intermediate forma
    • Insorgenza: Infantile precoce
    • Oculare paresi e Ptosi: Insorgenza 1a anno
    • Debolezza: Diffusa; Moderate disabilità
    • Fatica
  • Lieve forma
  • Normale motor pietra miliare
  • Lieve ptosi comuni
  • Oftalmoplegia: Parziale
  • Motorio: Clumsy; Scarsa a correre
  • sensibilità to neuromuscolare bloccanti agenti
• Trattamento
  • Inibitori AChE
  • Diaminopiridina 3,4: 1 mg/kg/giorno in dosi q 3 a 5 ore

• Epidemiologia: 2 pazienti riportato
• Genetica: Normale CACNA1A gene
• Clinica
  • Insorgenza: Nascita
  • Sviluppo motorio : Ritardata; Ipotonia
  • Debolezza: Bulbare e arto
  • Ritardo mentale
• Elettrofisiologia: stimolazione nervosa ripetitiva
  • Sottili iniziale CMAP
  • Rapido stimolazione: Aumenta fino a 5-fold
  • Lenta stimolazione: Decremento
• Giunzioni neuromuscolari
  • AChRs: Normale numero
  • MEPPS: Normale ampiezza
  • EPP: Sottili quantico content; Aumentato dopo 40 Hz RNS
• 3,4 Diaminopiridina trattamento
  • Migliora electrophysiologic difetti
  • Sottili clinical beneficio

MG congenita con ridotta quantico rilascio by nervo terminals¹⁶

• Insorgenza: Infanzia to 5 anni
• Clinica
  • Myasthenic sintomi
    • Debolezza
    • Muscoli extraoculari: Normale
  • Cerebellare: tronco e arto atassia; Nistagmo
• Elettrofisiologia
  • Decremental risposta on 2-Hz stimolazione: Non migliorato by stimolazione a più alti frequenze
  • Normale primi-evocata CMAP
  • Marcato decremento in numero of quanta rilasciata by 1-Hz stimolazione
• Trattamento: Alcuni pazienti migliorano con combined trattamento con pyridostigmine e 3,4-DAP

MG congenita con acquisita MG sviluppano in 4a decade¹⁴

• Epidemiologia +
  • Singolo paziente: HLA tipo DR3-B8-A1
  • fratelli e sorelle con congenita MG ma no acquisita malattia: Thymectomy condotti a 3 anni
• Congential MG
  • Mutazioni AChR

    • e-Subunità

    • Heteroallelic
    • Troncamento: Y15X; 70insG
  • Insorgenza: Nascita; Ptosi
  • Lenta sviluppo motorio
  • Debolezza
    • Gravità: Moderate
    • Distribuzione: arti, Oculare e Bulbare
    • Progressione: Nessuna
  • Laboratorio
    • Anticorpi anti AChR: Nessuna
    • SF-EMG: Lieve tremolio
  • Trattamento: Anti-AChE agenti (Piridostigmina)
• Acquisite MG
  • Età di insorgenza: 34 anni; Dopo gravidanza
  • Debolezza
    • Gravi
    • Aumento over 1 anno
    • Insufficienza respiratoria
  • Laboratorio
    • Anticorpi anti AChR: Presente; legame to adulti e fetal AChRs
    • SF-EMG: Aumentato tremolio
    • GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI patologia
      • Ridotti numero degli AChR
      • multipla endplate regioni on individual Fibre muscolari
  • Trattamento: Immunosopressione

MUTATIONS degli AChR SUBUNITS

• Sindromi di canali AChR lenti: Dominante
• basso-affinità, fast AChR canale sindrome
• Veloce canale, controllanti MG sindrome

• Sindromi dei canali lenti: Dominante
• Miastenia grave congenita: Gravi; Recessiva

• La più comune cause of congenita MG sindromi
• Ereditarietà
  • Recessiva: MG congenita sindromi con
    • AChR Carenza, Kinetic δ, basso affinità per per la ACh
    • Sindrome dei canali lenti
  • Dominante: Sindrome dei canali lenti
• Genetica
  • La maggior parte di pazienti composizione eterozigote
  • Ogni paziente con un null e un mutazione missenso
  • AChR disfunzione e fenotipo correlata con mutazione missenso
  • Maggioranza of Mutazioni AChR in congenita MG identificate in e Subunità.
  • e Subunità: Solo AChR Subunità con null mutazioni in congenita MG
• AChR cambiamenti
  • Anormale canale tempi di apertura: Vedi anche Sindromi dei canali lenti
  • Anormale ACh-AChR interazione: basso-affinità, fast-canale sindrome
  • Ridotti AChR espressione
    • Postsinaptiche riduzione in numero degli AChR alle giunzioni neuromuscolari
  • Breve AChR aprire tempo
• Compensation per e Subunità perdita: Permette alcuni GIUNZIONI NEUROMUSCOLARI funzione e sopravvivenza of paziente
  • γ Subunità può essere upregulated
  • Mutazioni fra M3 e M4 (e1267delG): Ritenzione dell'introne 11 in alcuni mRNA trascritte
    • Reaccumulo reading frame
    • Production of e Subunità a ridotta livelli
    • Parzialely rescues adulti AChR funzione
• Caratteristiche cliniche
  • Insorgenza: Congenita
  • Debolezza: Gravità variabile
    • Generalizzata: Prossimale e distale
    • Faccia
    • Ptosi
    • Oftalmoplegia
  • Fatica
• Elettrofisiologia
  • Decremento on RNS
  • Sindrome dei canali lenti anche ha ripetitivo CMAP risposta al singolo stimolo
• Patologia
  • Post-sinaptico ripiegature: Normale
  • Endplate morfologia: multipla regioni sottili distribuita over larger regioni delle fibre muscolari
• Sindromi varianti
  • MG congenita con acquisita MG sviluppano in 4a decade
  • Dominante famiglie: Vedi Sindrome dei canali lenti

• Tipi di mutazioni: Mutazioni puntiformi; Missenso e Troncamento
• Genetica Correlazione: Mutazione azioni
  • Sindromi dei canali veloci
    • Ridotti espressione degli AChR con fast canale proprietà
      • δ Subunità mutazione (P250Q): Recessiva
      • δ Subunità mutazione (L42P): Veloce canale (Breve tempi di apertura); Aumentato affinità per per la ACh
      • Caratteristiche generali: Ridotti AChR espressione; Sindromi dei canali veloci
    • Veloce canale sindrome con artrogriposi: Recessiva
  • Sindrome dei canali lenti: δS268F; Dominante

  • Distruzione degli AChR clustering: E381K (eterozigosi con null mutazione)²⁶

    • CHRND mutante proteina: Ridotti legante to rapsyn
    • Insorgenza precoce: Difficoltà ad alimentarsi
    • Ptosi
    • Debolezza: Moderate, Generale, prossimale > distale
    • Episodi ricorrenti of insufficienza respiratoria provoked by infezioni
    • Decremento on 3 Hz stimolazione
    • Moderate risposta to anticholinesterase trattamento

• Espressa in fetal, ma non adulti, Muscoli
• Malattia: Sindrome pterigio multipla (Escobar)

• Farmaci- indotte myasthenic sindromi
• paziente informazioni