WUSTL - Debolezze e miopatie congenite

Fondazione FONAMA

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Monday 05 May 2008

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

MIOPATIE e DEBOLEZZE CONGENITE

DEBOLEZZE CONGENITE
Apoptosi
Artrogriposi
Assenza di muscoli
Bastoncelli nemalinici
Banda A larga
Campodattilia Tel Hashomer
Cap
Carey-Fineman-Ziter Sindrome di
Centronucleare (Miotubulare)
Corpi citoplasmatici (sferoidi)
Corpi ialinici (accumulo di miosina)
Corpi zebrati Diarrea e sordità
Disproporzione dimensionale fra tipi di fibre
Distonia DOPA rispondente
Distrofia miotonica
Distrofia FSH
Distrofie muscolari congenite
Eccessiva autofagia
Filamenti sottili: Eccessivi
Miopatia con impronte digitali
Focale
IBM, contratture e oftalmoplegia
Miopatia di Bethlem
Miopatia perifascicolare, neonatale
Malattia del nucleo centrale
Malattie dello scheletro + Debolezza
Malattie metaboliche
Miopatia trilaminare
Mitocondriale
Multicore (Minicore)
Oftalmoplegia
Riducente il corpo
Ritardo mentale, collegato al cromosoma X
Sarcotubulare (LGMD 2H)
Sindromi miasteniche
Sindromi neuropatiche
Sindrome Williams-Beuren
Sindrome Woods-Neri-Norbury
Tipo 1 fibre assottigliate

DISTROFIE MUSCOLARI CONGENITE
Adduttori dei pollici e oftalmoplegia
Alterazioni strutturali mitocondriali
Atrofia del CNS e assenza di grossi assoni mielinizzati nel PN
Atrofia cerebellare
CMD: 4p16
Epidermolisi bollosa: Plectina; 8q24
Epidermolisi bollosa delle articolazioni: 8q24
Fukuyama: Fukutina; 9q31
Inclusioni desminiche: SEPN1; 1p36
Integrina α-7: 12q13
Iper-rilassatezza delle articolazioni: 3p23
Marinesco-Sjögren: SIL1; 5q31
Merosina (catena della laminina α2)
Deficiente (MDC1A): 6q22
Normale: Forma "pura"
Malattie dei muscoli-occhi-cervello
Walker-Warburg: POMT1; 9q34
Ipertrofia muscolare
Ritardo mentale
Insufficienza respiratoria (MDC1B): 1q42
Ipertrofia muscolare (MDC1C): FKRP; 19q13
Ritardo grave (MDC1D): LARGE; 22q12
Santavuori (Finniche): POMGnT1; 1p32
Spina rigida con CMD: SEPN1; 1p35
Ullrich
COL6A1; 21q22
COL6A2; 21q22
COL6A3; 2q37
Walker-Warburg: POMT1; 9q34
Walker-Warburg 2: POMT2; 14q24

Caratteristiche generali
Altre debolezze congenite

Batten

MUSCOLI ASSENTI o DEBOLI

Addominali
Depressor anguli oris
Diaframmatici
Estensori delle dita
Holt-Oram
Muscoli extraoculari
Blefarofimosi
Fibrosi congenita
Sindrome di Duane
Sindrome di Möbius
Ptosi
Palmaris longis
Pettorali
Peroneus tertius
Plesso-brachiale
Prune belly
Psoas (BAMBINO)
Sindrome cardiofacciale
Sindrome di Poland
Eminenza tenar
Trapezio

GENERALE

Ipotonia: Valutazione clinica
- Risposta alla trazione
  - Manovra: Afferrare le mani del bambino; Tirare fino alla posizione seduta
  - Neonati: Capo sfasato all'indietro; Cade in avanti improvvisamente quando viene raggiunta la posizione eretta
  - Normale a 1 mese: Minimo sfasamento del capo; Flessione gomiti, ginocchia, e caviglie
  - Prematuri < 33 settimane di gestazione: Assente
- Sospensione: Verticale e Orizzontale
- Valutazione della madre
  - Storia: Ritardo nel camminare o altre funzioni motorie; Deformità dello scheletro o delle articolazioni
  - Forza
  - Miotonia
Malattia del CNS è la più comune cause di ipotonia congenita
Caratteristiche comuni della presentazione della malattia neuromuscolare nell'infanzia
- Ipotonia
  - Postura con tono normale: Flessione delle ginocchia, anche e gomiti; Anche ruotate internamente
  - Postura con tono ridotto: Capo sfasato; Gambe e braccia estese
- Debolezza: Livelli simili nei muscoli facciali, appendicolari, e assiali
- Massa muscolare: Ridotta
- Sensibilità normale
Le meglio definite cause neuromuscolari di debolezza congenita includono
- Miopatie congenite
- Distrofie muscolari congenite
- Presentazione di distrofie congenite in adulti
  - Distrofia miotonica
  - Distrofia FSH
- Sindromi miasteniche
Diagnosi di sindromi con debolezza congenita
- Spesso basate su aspetti morfologici della biopsia muscolare
- Sindromi di debolezza congenita distinte clinicamente
  - Miopatia centronucleare (collegata al cromosoma X)
    - Limitazioni EOM
    - Insufficienza respiratoria
    - Alterazioni mentali
  - Miopatia nemalinica (infantile grave)
    - Debolezza facciale ed assiale
    - Palato stretto ad arco alto
  - Malattia del nucleo centrale
    - Ereditarietà dominante: Spesso
    - Storia di ipertermia maligna in famiglia
    - Debolezza prossimale
  - Distrofia muscolare congenita
    - Grave debolezza
    - Creatina chinasi: Alta
    - Miopatia con iniziale fibrosi
  - Atrofia muscolare spinale
    - Debolezza prossimale > distale
    - Lingua con fascicolazioni
    - Disfunzione respiratoria
    - DTR ridotta
    - Faccia risparmiata
  - Neuropatia ipomielinizzante congenita
    - Debolezza distale > prossimale
    - Perdita sensoria
    - DTR ridotta
  - Mielopatia cervicale
    - Quadriplegia, faccia risparmiata
    - Funzioni sfinteriche anormali

Malattia del nucleo centrale ± ipertermia maligna

l Recettore rianodina

; Cromosoma 19q13.1; Dominante o recessiva

Genetica
Proteina RiR
Clinica
Laboratorio
Patologia

Caratteristiche genetiche¹¹
- 22 mutazioni identificate
- La maggior parte di famiglie con nucleo centrale sono collegate a mutazioni del recettore rianodina
- Alcune mutazioni puntiformi producono la sola MH: La maggior parte nelle regioni terminale N
  - Arg614Cys: Comune (4% al 9%)
    - Producente anche la MH suina
    - Soglia più alta e contratture più piccole comparata ad altre mutazioni
  - Gly2433Arg: Comune (4% al 7%)
  - Gly341Arg: 5% al 6% delle famiglie britanniche ed irlandesi
  - Arg2454Cys: Basse soglie scatenanti
  - Altro: Gly248Arg; Arg552Trp; Arg614Leu; Val2168Met; Thr2206Met
- Alcune mutazioni con malattia del nucleo centrale e MH
  - Arg163Cys; Ile403Met; Tyr522Ser; Arg2434His; Arg2454His
  - Fenotipo grave e penetrante: Ile4898Thr
    - Genealogia messicana
    - Regioni transmembraniche/luminali del terminale C
    - Proprietà del canale
      - Permeabile
      - Attivato dalla concentrazione del Ca⁺⁺ 4 volte più bassa del normale
- Mutazione del recettore rianodina con malattia del nucleo centrale, Bastoncelli e MH: Y4796C
- Punto caldo della mutazione
  - Regione citosolica della proteina
    - Terminale N citoplasmatico: Mutazioni fenotipiche ipertermia maligna in queste regioni
    - Regioni citoplasmatiche centrali: Segmento genetico 6400-6700
    - Le mutazioni spesso avvengono nelle sequenze dinucleotidica CpG del filamento del DNA codificante o antisenso
  - Dominio transmembranale 3' (Esoni 93-105): 30% dei casi
    - Ipertermia maligna da IVCT
    - Ma nessuna complicazione clinica con l'esposizione ad agenti scatenanti MH
- Mutazioni: Altre
  - 2 differenti mutazioni nei codoni 614 (la stessa della 615 suina), 2163, 2454 e 2458
  - 1 Mutazione nel terminale C: Fenotipo grave
Proteina recettore rianodina
- 560 kDa
- Struttura tetramerica
- Proteine associate
  - Recettore diidropteridina
  - Proteina legante FK506
  - Calmodulina
  - Triadina
  - Calsequestrina
- Canale di rilascio del Ca⁺⁺ dei muscoli scheletrici
- Permette il rilascio del Ca⁺⁺ dal lumen del reticolo sarcoplasmatico dentro il sarcoplasma
- Terminale C 20% delle forme molecolari transmembranali del canale Ca⁺⁺
- Terminale N contiene maggior parte ligando legante siti
- Funzioni
  - Strutturali: L'estremità della struttura colma la lacuna fra reticolo sarcoplasmatico e tubuli t nei muscoli scheletrici
  - Accoppiamento eccitazione-contrazione
Effetti delle mutazioni sulla funzione della proteina: Più MHS + CCD con
- Maggiore sensibilità della proteina mutante RYR agli agomisti caffeina e alotano
- Risposta più alta al Ca⁺⁺ nel sarcoplasma
- Accumulo di Ca⁺⁺ nel reticolo endoplasmatico inferiore
- Ridotta dimensioni del Ca⁺⁺ accumulato rilasciabile
Caratteristiche cliniche: Numerose sindromi
- Congenita o insorgenza infantile
  - Genetica
    - Punto caldo della mutazione: Terminale C esoni 101–102
  - Gestazione
    - Movimenti fetali ridotti
    - Presentazione di Breech
  - Motorio
    - Ipotonia
    - Debolezza prossimale: Gambe > braccia
    - Faccia: Debolezza lieve
    - Movimenti extraoculari: Normale
  - Crampi
  - Scheletro: Lussazione dell'anca congenita; Scoliosi; Deformità nei piedi
  - Decorso: Non o lentamente progressiva
- Ipertermia maligna: Insorgenza nell'adolescenza
- Sindrome cingolo-arto: Insorgenza nell'adolescenza
  - Debolezza: Prossimale; Simmetrica
  - Ipertermia maligna
  - Decorso: Lentamente progressiva
- CK serico alto: Asintomatica
- Mutazione del recettore rianodina con malattia del nucleo centrale, Bastoncelli e Ipertermia maligna
  - Mutazione: Y4796C
    - Dominio di formazione del terminale C del canale
  - Epidemiologia: Famiglia francese
  - Clinica
    - Insorgenza: Infantile
    - Debolezza: Non-progressiva; Ipotonia; Camminata a 2,5 anni
    - Contratture: Caviglie
    - Decorso: Si cammina ancora nella 3a e 4a decade
  - Laboratorio
    - CK Serico: Normale
    - Biopsia muscolare: Cuori centrali; Bastoncelli in aree senza cuori
    - Esame di contratture in vitro: +
- Malattia del nucleo centrale con minicori transienti³⁰
  - Genetica
    - Ereditarietà: Recessiva
    - Omozigote mutazione missenso (P3527S)
  - Epidemiologia: Famiglie algerine, turche e tedesche
  - Clinica
    - Insorgenza: Infanzia; Ipotonia
    - Debolezza
      - Gravità
        
        Solitamente moderate
        
        Variabile all'interno delle famiglie: Alcuni pazienti con grave disabilità
      - Distribuzione
        
        Muscoli assiali: Collo; Flessori del tronco
        
        Cingoli pelvici
        
        Mani: Moderata debolezza; Degenerazione
        
        Faccia: Alcuni pazienti
      - Decorso: Stabile o lentamente progressivo
    - Articolazioni
      - Iper-rilassatezza: Coinvolgimento delle mani; Coinvolte anche altre giunture; dislocazioni del ginocchio e della rotula
      - Contratture: Alcuni pazienti; Lieve; Principalmente calcagni
  - Laboratorio
    - CK Serico: Normale
    - Cardiaco: Normale
    - MRI: Preferenzialmente coinvolti gluteo massimo e quadricipiti
  - Biopsia muscolare
    - Infanzia: minicori multipli
    - Adulti: Cuori centrali; Perdita di fibre muscolari
    - Predominanza di fibre muscolari di tipo 1
- Sindrome con malattia del nucleo centrale o multicori
  - Genetica: Mutazione missenso Arg 4893Trp; eterozigosi
  - Ereditarietà dominante
- Malattia del nucleo centrale con acinesia fetale⁴⁵
  - Ereditarietà: Dominante o recessiva
  - Mutazioni
    - Recessiva
      - R614C (Spesso associata con MH) e G215E
      - L4650P e K4724Q
    - Dominante: G4899E (Madre meno gravemente colpita)
  - Clinica
    - Gravidanza
      - Acinesia fetale
        
        Differenziale Dx nelle Malattie NM:Miopatie nemaline e miotubulari; Pena-Shokeir
      - Artrogriposi: multipla
      - Idramnios
    - Post-natale
      - Ipotonia: Grave
      - Sofferenza respiratoria
      - Malformazioni multiple
    - Decorso
      - Morte in alcuni
      - Altre con debolezza stabile dopo prolungato supporto respiratorio
      - Oculare: Possono svilupparsi strabismo e ptosi
  - Patologia muscolare
    - Cuori centrali: Eccentrici
    - Tessuto connettivo endomisiale: Aumentato
- Malattia del nucleo centrale: Fenotipo lieve e ereditarietà recessiva
  - RYR Genetica
    - Mutazione missenso V4849I
    - Stessa mutazione trovata anche nella famiglia della ipertermia maligna dominante
  - Modello di malattia sovrapposto al fenotipo lieve della malattia multicore
Laboratorio
- CK
  - Alto in pazienti con centrale core e MH
  - CK può essere alto in alcuni portatori asintomatici (G341R)
- Esame di contratture in vitro per l'ipertermia maligna
  - Sensibilità: 97% al 99%
  - Specificità: 78% al 94%
MRI muscolare⁵²
- Caratteristiche del coinvolgimento muscolare
  - Segnali muscolari: Aumentato T1
  - Correlazione clinica: Modelli simili con differenti sindromi cliniche e mutazioni RYR1
- Cosce
  - Coinvolti: Vasti, Sartorio, Adduttore magno
  - Risparmiati: Retto, Gracile, Adduttore lungo
- Gambe basse
  - Coinvolti: Soleo, gaatrocnemio, peronei
  - Risparmiati: Tibiale anteriore
Malattia del nucleo centrale: Patologia muscolare
- Miopatia
  - Dimensioni variabili delle fibre muscolari
  - Aumentato tessuto connettivo endomisiale
  - Nuclei interni: Specialmente in pazienti più anziani
- Cuori: Zona interna; "cuore", nelle fibre muscolari
  - Alterata morfologia della banda Z
  - Ridotti o assenti nei cuori
    - Attività enzimatica ossidativa
    - Mitocondri
    - Alcuni cuori hanno anche perdita della struttura centrale miofibrillare
  - Cuori corrono per l'intera lunghezza delle fibre muscolari
  - Più in rilievo nelle colorazioni NADH e mitocondriale
  - Immunoreattività nei cuori³⁶
    - Proteine miofibrillari
      - Cristallina αB; Desmina; Filamina C
      - Modelli simili di immunoreattività visibili nei target
    - Proteine correlate al Ca⁺⁺
      - Depleta dai cuori: RyR1
      - Accumulate nelle, o attorno, alle lesioni
        
        Altre proteine del reticolo sarcoplasmatico: Calsequestrina, SERCA1/2 e Triadina
        
        Proteine dei tubuli t: Subunità α1 del recettore diidropiridina
      - Mutazione SelN correlata ai minicori: Normale distribuzione delle proteine correlate al Ca⁺⁺
- Marcata predominanza delle fibre muscolari di tipo I
- Correlazione clinica
  - Cuori ben formati + marcata predominanza del tipo 1
    - Sindrome miopatica: Spesso senza MHS
    - Mutazioni RYR1: 90% con 60% nel terminale C
  - Cuori variabili + Meno tipo 1 predominanza + Nuclei interni
    - Sindrome MHS: Solitamente forza normale
    - Mutazioni RYR1: 35%, Lato esterno del terminale C
Gestione: Evitare l'ipertermia maligna correlata all'anestesia

l Miosina - Catena spessa β cardiaca (MYH7)

; Cromosoma 14q11.2-q13; Dominante

Caratteristiche cliniche
- Cardiomiopatia ipertrofica familiare
- ? Forza normale
Biopsia muscolare
- Cuori centrali e predominanza di fibre muscolari di tipo I
- Altre cardiomiopatie ipertrofiche familiari hanno normale istologia dei muscoli scheletrici

Miopatie nemaliniche (Bastoncelli)

Caratteristiche cliniche: Generali

Caratteristiche di laboratorio: Generali
Patologia

Tipi ereditari
Actina α: 1q42
Tropomiosina α 3 (TPM3): 1q21
Tropomiosina β (TPM2): 9p13
Cofilina-2 (CFL2): 14q12
Nebulina: 2q21
Recettori rianodina (Bastoncelli + Cuori): 19q13
Troponina T1: 19q13
Miopatia + Movimenti lenti e cuori: 15q21
Miopatia con bastoncelli, lieve
Malattie sporadiche con bastoncini
Miopatia ad insorgenza infantile
Miopatia ad insorgenza adulta
Miopatia a bastoncelli da HIV
Fibre obiettivo (denervazione acuta)

Miopatia con bastoncelli: Debolezza distale e contratture

di A Connolly

Miopatia con bastoncelli: Caratteristiche cliniche generali ²²

Insorgenza
- Generale: Da congenita (90%) a età adulta
- Grave: Congenita; Mutazioni actina α, nebulina e troponina T1
- Lieve: Infanzia; Mutazioni actina α, nebulina, tropomiosina α 3 (TPM3), tropomiosina β (TPM2)
- Insorgenza adulta: Mutazioni non conosciute
Ereditarietà: Dominante, Recessiva e sporadica
Mutazione comune: Muscoli scheletrici Actina α
Casi ad insorgenza precoce: Comuni insufficienza respiratoria e difficoltà ad alimentarsi
Caratteristiche cliniche
- Motorio: Debolezza e ipotonia
- CNS: Coinvolgimento cognitivo in pazienti con più giovane insorgenza
- Cardiaco: Raramente sintomatiche dopo periodo neonatale
- Artrogriposi: Casi congeniti gravi
- Paraspinosa o debolezza posteriore del collo: Nei pazienti ad insorgenza adulta
Decorso
- Tendenza alle infezioni respiratorie e problemi di alimentazione minori con l'aumentare dell'età
- Camminare
  - Raro nella miopatia a bastoncelli congenita
  - Nella insorgenza infantile solitamente rimane la capacità di ambulare
Mortalità
- Morte dovuta a insufficienza respiratoria
- Inizialmente aumentata con: Insufficienza respiratoria; Artrogriposi; Fallimento nel conseguimento delle iniziali pietre miliari motorie
Caratteristiche variabili dai singoli geni
- Dominante o recessiva ereditarietà: Actina α; Tropomiosina α 3 (TPM3)
- Letale congenita o ad Insorgenza tardiva: Actina α; Tropomiosina α 3 (TPM3)

Miopatie con bastoncelli: Caratteristiche generali di laboratorio

Proteine mutate: Solitamente componenti strutturali dei filamenti sottili
Patologia muscolare: Malattie dei filamenti sottili
- Bastoncelli
  - Apparenza istochimica: Strutture rosso-blu scure visibili solo alla colorazione tricromica di Gomori
  - Distribuzione fra i tipi di fibre: Tipo I > II
  - Dimensioni: 1 a 7 μm di lunghezza
  - Composizione: Contengono actinina α + actina + altre proteine della banda Z
  - Ultrastrutture
    - Densità elettronica
    - A forma di bastoncelli
    - Emanate dalle bande Z
      - Inspessanti le bande Z, o
      - Estesi lungo lungo l'asse dei filamenti sottili
  - Localizzazione subcellulare: Originati dalle bande Z
    - Miopatia: Tendenti a formare grappoli sotto il sarcolemma e attorno ai nuclei
    - Fibre obiettivo: Centro dell'obiettivo
  - Processo patogenico sottostante
    - Formazione di bastoncelli 2° alla disfunzione contrattile
    - Probabilmente coinvolti i processi dipendenti dal carico
  - Spesso aumento nel numero con età
  - Diagnosi differenziale
    - Sarcoglicanopatie
    - Fibre obiettivo (Denervazione)
    - Tenotomia
    - Miopatia da neostigmina ²³
    - Miopatia da HIV ²⁴
- Fibre muscolari di tipo I: Sottili; Predominanti
CK: Normale (90%) o ± elevato nelle forme ad insorgenza adulta
EMG: Miopatica o neuropatica (Specialmente nei casi gravi)
Le mutazioni più comune: Nebulina; ACTA1

Miopatie con bastoncelli: Sindromi specifiche

:

l Miopatia con bastoncelli NEM1 : Tropomiosina α 3 (TPM3)

Cromosoma 1q21-q23; Dominante o recessiva

Proteina TPM3
- Muscoli: Espressa nelle fibre muscolari di tipo I
- 11 differenti forme: Espresse in molti tessuti incluso l'encefalo
- Vedi: Proteine delle fibre muscolari
Correlazione clinica-genetica
- Infrequente causa di miopatia nemalinica con bastoncelli
- Frequenza: < 3%
- Sindrome più lieve: Mutazione missenso; Ereditarietà dominante
- Sindrome grave: Codone di stop; Ereditarietà recessiva
Ereditarietà dominante
- Mutazioni: Met9Arg; Arg167His³⁸
- Insorgenza: 0 a 15 anni
- Clinica
  - Debolezza
    - Sviluppo: Ritardo motorio in alcuni pazienti
    - Distribuzione: Simmetrica; Gambe distali (dorsiflessori delle caviglie); Respiratorio
    - Progressione: Lenta; Debolezza prossimale; Carrozzina spesso a 40 anni
  - Riflessi tendinei: Ridotti
  - Acalasia: Coinvolgimento dei muscoli lisci
  - Cifoscoliosi
- Laboratorio
  - CK Serico: Normale
  - Patologia: Atrofia di tipo I; Bastoncelli nelle fibre di tipo I
Ereditarietà recessiva
- Insorgenza precoce, malattia grave
  - Mutazione: Omozigote; Stop al codone 31
  - Insorgenza: Nascita
  - Sviluppo motorio: Estremamente ritardato e compromesso
  - Cognitivo: Appropriato all'età
  - Morte: 21 mesi
  - Patologia
    - Bastoncelli: Solo nelle fibre di tipo I
    - Fibre muscolari di tipo I assottigliate
    - Perdita di tropomiosina α 3 dai muscoli
- Sindromi intermedie ³⁵
  - Storia familiare: Sporadica
  - Genetica
    - Composizione eterozigoti
    - Mutazioni: X285Ser; Sito di splicing al segnale di stop traslazionale specifico dei muscoli scheletrici
  - Proteina mutata: Contiene altri ulteriori 57 aminoacidi
  - Clinica
    - Insorgenza: Nascita; Ipotonia
    - Motorio
      - Camminare: 18 mesi
      - Carrozzina: 6 anni
      - Debolezza: Prossimale
    - Faccia: Lunga e stretta; palato ad arco alto
  - Patologia muscolare
    - Bastoncelli: Nelle fibre muscolari di tipo I
    - Tessuto connettivo endomisiale: Aumentato
    - Predominanza di fibre muscolari di tipo I
    - Nuclei interni
    - Fibre di entrambi i tipi sottili
    - Ridotta tropomiosina β nelle fibre muscolari
Sindrome variante: Disproporzione fra tipi di fibre congenita

l Miopatia con bastoncelli NEM2: Nebulina
Cromosoma 2q21.2-q22; Recessiva

Genetica
- Mutazioni
  - Sottili inserzioni, delezioni o mutazioni puntiformi
  - 3a fine del gene: Esoni 165 a 185; Parti di nebulina della banda Z
- Allelica con: Miopatia nebulinica distale
Insorgenza infantile: Da lieve a moderata
- Insorgenza: Nascita; Presenti alcuni movimenti
- Debolezza: Tronco; Distale nelle gambe (dorsiflessori delle caviglie) e facciale
- Difficoltà respiratorie
- Caratteristiche dismorfiche
  - HEENT: Palato ad arco alto; Micrognatia
  - Contratture: Dita
  - Gabbia toracica con deformità
  - Ipermobilità delle giunture
- Progressione: Lenta o nessuna; Può migliorare dopo iniziale dipendenza dal respiratore
- Patologia: Nebulina sempre presente
MRI muscolare ⁵³
- Fenotipo lieve
  - Coinvolgimento: Tibiale anteriore, Soleo
  - Risparmiati: Muscoli delle cosce
- Coinvolgimento fenotipico moderato
  - Retto femorale, Vasto laterale, tendine posteriore del ginocchio, gamba anteriore, soleo

l Miopatia con bastoncelli NEM3: Actina α (ACTA1; Muscoli scheletrici)

Cromosoma 1q42.1; Dominante o sporadica, Recessiva

Mutazioni
- ~15 Mutazioni missenso identificate
- Distribuite in tutti 6 esoni codificanti
- Alcune coinvolgono domini funzionali conosciuti della actina
Proteina actina (ACTA1)
- Actina α dei muscoli scheletrici
  - Normale adulti: Presente nei muscoli ma non nel cuore
  - Sviluppo: Diventa isoforma predominante nei muscoli al 3o trimestre di gestazione
- Sindromi dominanti: La ACTA1 mutante esercita un effetto dominante negativo
- Aggregazione può essere causata da
  - Colpo di calore
  - Leptomicina B (un inibitore specifico dei segnali di esportazione nucleare mediata dalla disponibilità di leucina)
  - Mutazione nei segnali di esportazione nucleare ricchi di leucina
Clinica
- Ereditarietà dominante
  - Insorgenza: Variabile all'interno delle famiglie
  - Clinica: Fenotipi variabili
    - Lieve
    - Grave
    - Altre mutazioni: Met132Val; Val163Met; Met269Arg
    - Funzione cardiaca: Normale
  - Patologia
    - Anormale differenziazione dei tipi di fibre
    - Accumulazione di glicogeno
    - Bastoncelli
      - Non correlazione fra abbondanza e gravità della malattia
      - Più nelle fibre muscolari sottili
      - Colorazione per actinina α 2
      - Bastoncelli tendono ad essere nelle fibre muscolari di tipo 1
      - Possono essere presenti in alcuni muscoli ma non in altri
    - Distruzione miofibrillare
    - Verticillamento dei filamenti sottili di actina
- Ereditarietà recessiva ⁶⁶
  - Genetica
    - Identificate mutazioni per troncamento; ? Missenso
    - Troncamento: Arg41X (francesi), Tyr364fsX (spagnoli), Asp181fsX10 (britannici)
  - Decorso
    - Debolezza
      - Grave nella maggior parte: Diffusa; Ipotonia
      - Insufficienza respiratoria
      - Difficoltà ad alimentarsi
      - Morte nel 1o anno: La maggior parte
      - Contratture (30%)
    - CK Serico: Lievemente elevato o normale
    - Muscoli
      - Morfologia: Bastoncelli nemalinici e corpi zebra
      - Actina: Assente actina α scheletrica; Aumentata actina α cardiaca
      - Lipidi: Aumentati
    - Sopravvivenza durante l'nfanzia in alcuni
- Pazienti con forma sporadica: Spesso mutazioni de novo
- Varianti: Miopatia nemalinica con bastoncini intranucleari ⁶²
  - Tutte le mutazioni coinvolgono ACTA1
  - Ereditarietà
    - Sporadica (La maggior parte) o dominante
    - Marcate variazioni fenotipiche nella famiglia
  - Insorgenza: Nascita (La maggior parte) a 55 anni
  - Clinica
    - Faccia stretta
    - Muscolatura sottile
    - Ipotonia
    - Debolezza: Diffusa
  - Laboratorio
    - CK Serico: Normale o lievemente elevata
    - EMG: Miopatica
  - Decorso
    - Morte nel 1o anno nel 40% dovuta a insufficienza respiratoria
    - Simile alle mutazioni ACTA1 senza bastoncini intranucleari
MRI muscolare
- Coinvolti segnali muscolari: Aumentato T1
- Coinvolti muscoli: Diffuso coinvolgimento di coscia e gambe
- Relativamente risparmiato: Gaatrocnemio
Vedi anche
- Miopatia congenita con eccesso di filamenti sottili
- Disproporzione congenita delle dimensioni dei tipi di fibre : Mutazioni dell'actina

l Miopatia con bastoncelli NEM4 : Tropomiosina β (TPM2)

Cromosoma 9p13; Dominante

Mutazioni
- Missenso Q147P e E117K
- Mutazioni in TPM2 causano anche: Artrogriposi distale 1
Proteina tropomiosina β
Frequenza: Rara
Insorgenza: Infanzia a fanciullezza
Clinica
- Debolezza: Prossimale > distale; Alcune con insufficienza respiratoria
- Contratture: Poche o nessuna
- Progressione: Lenta o nessuna

l Miopatia con bastoncelli NEM5 : Troponina T1 (Scheletro, Lenta; TNNT1)

¹³
Cromosoma 19q13.4; Recessiva

Mutazione: Nonsenso; E180X; Omozigote
Epidemiologia: Amish del vecchio ordine
Clinica
- Insorgenza
  - 1i mesi di vita
  - Tremori
    - Inizio entro pochi giorni dalla nascita
    - Distribuzione: Mascella e arti inferiori
    - Risolve 2 a 3 mesi
  - Ipotonia
  - Contratture: Spalle e Anche; Lieve
- Progressione
  - Contratture prossimali: Aumentano
  - Debolezza: Prossimale > distale
  - Petto carenato: Gabbia toracica rigida; Sviluppo con contratture prossimali
  - Cardiaco: Non 1° coinvolgimento; Insufficienza congestiva terminale
  - Morte per insufficienza respiratoria < 2 anni
Patologia
- Disproporzione delle fibre di tipo I
- Inizianti dalla banda Z
- Bastoncelli: Situati centralmente
- Distruzione miofibrillare
- Degenerazione delle miofibre

l Miopatia con bastoncelli con movimenti lenti NEM6 ²⁷
Cromosoma 15q21-q23; Dominante

Genetica: Non mutazioni TPM1
Insorgenza: Fanciullezza
Clinica
- Debolezza: Lieve; Prossimale e flessori del collo
- Movimenti: Lenti; Incapacità a correre; Scarsa correzione posturale rapida
- Progressione: Lenta
- Scheletro (alcuni pazienti): Palato alto; Deformità toraciche
Laboratorio
- EMG: Miopatica
- CT muscolare: Infiltrazione di grassi nei muscoli prossimali degli arti e troncali
- Biopsia muscolare
  - Predominanza di tipo I
  - Nuclei interni
  - Bastoncelli: Granulare; Diffusamente distribuita; Tutte le fibre
  - Strutture simili ai cuori
    - Contorni meno definiti che i cuori tipici
    - Ultrastrutture: Grosse regioni a bastoncini con perdita di struttura muscolare

l Miopatia con bastoncelli NEM7 : Cofilina-2 (CFL2)

⁶⁵
Cromosoma 14q12; Recessiva

Epidemiologia: 1 famiglia medio orientale, 2 fratelli e sorelle
Genetica
- Mutazione: Missenso, Ala35Thr; Omozigote
- Eterozigoti: Non affetti
Proteina cofilina-2
- Membro del gruppo delle proteine AC (ADF/Cofilina)
  - Regolazione delle dinamiche dei filamenti di actina: Fattori di depolimerizzazione dell'actina
  - Altri membri del gruppo: Cofilina-1 ; Destrina
- Isoforma specifica dei muscoli scheletrici
- Localizzata nei filamenti sottili
- Esercita effetto sull'actina, in parte, attraverso le interazioni con le tropomiosine
- Lega le actine G- e F in rapporto 1:1
- Maggiore componente dei bastoncini di actina intranucleari e citoplasmatici
Clinica
- Insorgenza: Ipotonia alla nascita
- Prime pietre miliari motorie : Ritardate
- Deambulazione: Presente per brevi distanze; Frequenti cadute; Incapacità a correre
- Non debolezza facciale o piedi cadenti
Patologia muscolare
- Bastoncelli nemalinici: 1 su 2 pazienti
- Minicuori: Poche fibre
- Predominanza delle fibre muscolari di tipo I
- Variabilità dimensionale delle fibre
- Corpi laminati concentrici
- Cofilina-2
  - Colorazione sarcomerica: Ridotta
  - Forme fosforilate: Assenti
- Colorazione falloidina: 4% delle miofibre contengono accumulazioni di filamenti di actina

l Miopatia con bastoncelli: Lieve ⁶⁴
Dominante

Epidemiologia: Famiglia svizzera
Insorgenza
- Età: Neonatale
- Ipotonia
Clinica: Decorso lieve
- Camminare: 18 a 24 mesi
- Debolezza: Assiale; e prossimale
- Difficoltà a correre
- La maggior parte senza limitazione nei normali ADL
Biopsia muscolare
- Predominanza di fibre muscolari di tipo 1
- Bastoncelli: 1% al 5% delle fibre muscolari; Aumenta con età

l Altre forme di miopatia a bastoncelli

Tipi ad insorgenza infantile: Gravi
- Sequenza della acinesia fetale
  - Insorgenza: 2o trimestre di gravidanza
  - Poliidramnia; Contrattura delle giunture (multipla); Ipoplasia polmonare
  - Non collegate a actina α, nebulina o tropomiosina α 3
- Nascita
  - Diffuse Ipotonia, debolezza e piccole attività spontanee
  - Insufficienza respiratoria
  - Cardiomiopatia: Dilatativa
  - Artrogriposi
  - Sopravvivenza: Da settimane a mesi
- Patologia: Bastoncini citoplasmatici e intranucleari
  - Possono essere necessarie le lente ad immersione in olio per visionarli
Miopatia con bastoncini ad insorgenza adulta: Eterogenea ⁵⁹
- Spesso senza storia familiare
- Insorgenza
  - 4a a 9a decade
  - Subacuta
- Clinica
  - Debolezza
    - Prossimale > distale
    - Debolezza del collo posteriore (50%)
    - Disfagia (50%)
    - Insufficienza respiratoria (40%): Occasionalmente caratteristica di presentazione
    - Asimmetria (30%)
    - Non debolezza facciale
  - Mialgia
  - Cardiomiopatia
  - Progressione
    - Alta mortalità nel 40%: Morte entro 1 anno
    - Lenta progressione per anni in altri
- Laboratorio
  - Biopsia muscolare
    - Bastoncelli
      - Immunocolorazione per actinina α o miotilina
      - Bastoncelli possono essere visti meglio con tricromia in sezioni di 3 μM
    - Fibre producenti bastoncelli hanno anche
      - Grossi nuclei vescicolari
      - Basofilia citoplasmatica focale
      - Sottili vacuoli
    - Infiammazione (30%)
    - Fibre muscolari necrotiche: Occasionali
    - Fibre muscolari lobulate (50%)
    - Predominanza di tipo I (20%)
    - Ultrastrutture: Bastoncelli < 1μM in lunghezza
  - Proteina M (50%): ? Prognosi sfavorevole
  - CK Serico: Normale o lievemente elevato
  - EMG: Miopatia irritabile
- Esclusa la
  - Sarcoglicanopatia
  - Miopatia nemalinica con bastoncelli da HIV
  - Miopatia nemalinica con bastoncelli ereditaria
- Trattamento: Incerto; ? Prednisone
Malattia del nucleo centrale, Bastoncelli e Ipertermia maligna

Miopatia centronucleare (Miotubulare)

Tipi
Dominante
Dinamina 2: 19p13
MYF6: 12q21
Recessiva
Collegate al cromosoma X: Miotubularina; Xq27
Portatori
Patologia

Miopatia centronucleare: Collegata al cromosoma X (MTM 1)
l Miotubularina ; Cromosoma Xq27.3-q28; Recessiva
- Caratteristiche genetiche
  - 15 esoni: Traslazione inizia dal codone nell'esone 2
  - Espressione genetica
    - Ubiquitaria
    - Trascrizione più piccola espressa selettivamente nei muscoli scheletrici e testicoli
  - Ha caratteristiche di funzione domestica
    - Alto contenuto GC del promotore MTM1
    - Non definite le strutture TATA-box o CAAT-box
- Mutazioni genetiche: Diffusione in modo non uniforme attraverso l'intero gene
  - Generale
    - 151 differenti malattie correlate a mutazioni identificate in 248 familie ¹⁰
    - Mutazioni largamente distribuite attraverso il gene
    - Punti caldi: 6 mutazioni ricorrenti
      - Codone 48 frameshift; P205L; R224X; R241C; 420insFIQ; R421X
      - Arg241 Cys: 2a mutazione per frequenza; Causa miopatia lieve (72%) o grave
    - Mutazioni nei maschi > femmine
  - Tipi di mutazioni
    - Mutazioni puntiformi: Missenso (55) e nonsenso (40); La maggior parte fra gli esoni 8 e 12
    - Delezioni o inserzioni piccole (50)
    - Grosse delezioni (15)
    - Mutazioni del sito di splicing (38)
      - IVS11, A-G, -10: La mutazione più comune; Causa grave miopatia
    - Mosaicismo della linea germinale identificato in alcune famiglie
  - Localizzazione delle mutazioni
    - Maggior frequenza negli esoni: 4 > 12 > 3 > 8 > 9 > 11
    - Regioni altamente conservate
    - ? Riflette l'importanza delle regioni mutate del gene sui domini funzionali
  - Correlazioni genotipo-fenotipo
    - Mutazioni per troncamento e sito di splicing
      - Solitamente associate con fenotipo grave
      - Alcuni fenotipi lievi con mutazioni molto distali
    - Mutazioni di delezione missenso e singolo aminoacido
      - Più alta prevalenza di fenotipi lievi (33%)
      - Tutti in siti di fosfatasi attiva o dominio SID hanno fenotipo grave
    - Alterazione della proteina
      - Prevedibilmente grave: 99% con fenotipo grave
      - Livello normale della miotubularina: Mutazione missenso o piccole delezioni o inserzioni
    - Grosse delezioni cromosomiche: Associate ad anormale sviluppo genitale
    - Alcune femmine portatrici sintomatiche
  - Molte mutazioni possono essere spiegate con
    - Riparazione del DNA mediata da metilazione dei modificati dinucleotidi CpG, o
    - Slippage della DNA polimerasi con brevi sequenze ripetute in tandem
- Caratteristiche della proteina
  - Localizzazione tissutale: Espressione ubiquitaria
  - Localizzazione cellulare: Nucleare
  - Struttura MTM
    - Contiene siti attivi della proteina tirosina fosfatasi (PTP)
    - Mostra similarità alla doppia specificità della serina/tirosina fosfatasi (dsPTPases)
  - Azione enzimatica: Defosforilazione del fosfatidilinositolo 3-fosfato
  - Associata con i domini SET (Suvar3-9, Enhancer-of-zeste, Trithorax
    - Domini SET: Nelle proteine contribuiscono ai meccanismi epigenetici della regolazione genetica
  - ? MTM1 gioca un ruolo nella maturazione delle fibre muscolari
  - Malattie della famiglia della miotubularina
    - Proteina correlata alla miotubularina-2: CMT 4B
    - SBF2: CMT 4B2
- Caratteristiche cliniche
  - Insorgenza: Infanzia
  - Polidramniosi: 50%
  - Scheletro: Grosso capo (70%); Faccia stretta (80%); Lunghe dita (60%)
  - Motorio
    - Grave ipotonia
    - Debolezza: Prossimale e distale; Simmetrica
    - Insufficienza respiratoria
  - Oftalmoplegia e Ptosi
  - Prognosi
    - Morte precoce: Media = 5 mesi
    - ? miglioramento dopo periodo neonatale
    - Debolezza non-progressiva
    - Sopravvivenza spesso dipendente dal respiratore (80%)
  - Caratteristiche sistemiche in alcuni sopravviventi > 1 anno
    - Stenosi pilorica
    - Sferocitosi
    - Calcoli biliari
    - Renale: Calcoli o calcinosi
    - Diatesi sanguinolenta: Rispondente alla vitamina K
    - Scheletro: Rapida crescita lineare; Avanzata età ossea
    - Disfunzione epatica
  - CK: Normale o lievemente elevato
- Mutazione della miotubularina: Portatori
  - Occasionali: Debolezza lieve facciale
  - Più grave ⁵⁶
    - Genetica
      - Mutazioni: R253X; c.1354–1G>A (Sito di splicing)
      - Inattivazione di X distorta: 1 famiglia
      - ? Altri meccanismi
      - Penetranza incompleta
    - Insorgenza
      - 1a decade
      - Debolezza delle braccia
      - Disturbi dell'andatura
      - Asimmetria scheletrica
    - Debolezza
      - Precoce: Braccia
      - Prossimale e distale: Con la progressione della malattia
      - Emidiaframma elevato
      - Progressiva dalla 3a alla 5a decade
    - Scheletro
      - Asimmetria
      - Cifoscoliosi
      - Piede equino (bilaterale)
    - CK Serico: Normale
    - Patologia muscolare
      - Fibre di dimensioni variate: Entrambi i tipi di fibre
      - Nuclei interni
      - NADH: Architettura interna normale
  - Insorgenza neonatale ³⁹
    - Mutazione: 605delT
    - Casi non familiari
    - Clinica
      - Ipotonia
      - Lassità delle giunture
      - Camminata ondeggiante
      - Debolezza: cingolo-arto; Facciale
      - Riflessi tendinei: Assenti
- Miotubularina topo knock-out ³⁷
  - Progressiva debolezza
  - Sviluppo di fibre muscolari
    - Inizialmente normale con nuclei periferici
    - Successivamente: Alterazioni degenerative e nuclei centrali
  - Patologia delle fibre muscolari
    - Variabile fra i muscoli: La maggior parte di nei bicipiti
    - Nelle fibre muscolari di tipo I e II
  - CK Serico: Lievemente elevato
  - Tessuti diversi dai muscoli: Risparmiati
Miopatia centronucleare: Autosomica recessiva
- Insorgenza
  - Infanzia, fanciullezza, adulti < 30 anni: ~1/3 ciascuno
  - Possibili sottogruppi ⁴⁹
    - Insorgenza precoce con oftalmoplegia
    - Insorgenza precoce senza oftalmoplegia
    - Insorgenza tardiva senza oftalmoplegia
- Clinica
  - Debolezza: Prossimale > distale
  - Oftalmoplegia: Pazienti con insorgenza precoce
  - Debolezza facciale
  - Solitamente sopravvivenza dopo l'infanzia
Miopatia centronucleare: Autosomica dominante
l MYF6 ; Cromosoma 12q21
- Epidemiologia: 1 paziente
- Mutazione genetica MYF6: Ala112Ser
- Proteina MYF6
  - Fattore di determinazione muscolare
  - Dominio elica--ansa--elica: Caratteristica comune dei fattori miogenici
- Clinica
  - Insorgenza: Tarda Infanzia - Adulti
  - Debolezza: Prossimale > distale
  - Crampi alle gambe
  - ± Oftalmoplegia, Debolezza facciale o scapolare
  - Mutazione MYF6 nella posizione della Distrofia di Becker: Converte la malattia nel fenotipo più grave
- Laboratorio
  - CK: Normale o lievemente elevato
  - Biopsia muscolare: Miopatica; Fibre ad anello; Nuclei centrali
l Dinamina 2 (DNM2) ; Cromosoma 19p13.2⁶⁰
- Epidemiologia: 11 famiglie
- Genetica
  - Mutazioni puntiformi: R465W; R369Q; R369W; E368K
  - Localizzazione: Dominio medio coinvolto nell'auto assemblaggio e localizzazione centrosomica della proteina
  - Allelica con
    - CMT, Dominante-intermediata di Tipo B: Mutazioni nel dominio plecstrina
- Proteina DNM2
  - Famiglia di grosse GTPasi
  - Parte dell'apparato di fusione e fissione cellulare
- Insorgenza
  - Età
    - Iniziali pietre miliari: Normali
    - Età solite: Adolescenza e adulti
    - ? Mutazione R465W con insorgenza più precoce
  - Sintomi
    - Dolore muscolare correlato all'esercizio
    - Debolezza: Difficoltà camminare e salire le scale; Cadute; Scarsi negli sport
- Clinica
  - Debolezza
    - Distale > prossimale: Estremità superiori tutte distali
    - Assiali: Flessori del collo; Addome
    - Oculare: Ptosi; Campo visivo verso l'alto ridotto (20%)
    - Faccia 40%
    - Respiratorio: Normale
    - Progressione: Lenta; 1 paziente in carrozzina in 6a decade
  - Contratture: Caviglie (90%); Dita
  - Altre alterazioni descritte in pazienti occasionali
    - Retinopatia
    - Cardiomiopatia: In femmine portatrici
- Laboratorio
  - CK Serico: Normale o lievemente alto
  - NCV: Ridotti CMAP; Alcune NCV lievemente lente
  - EMG: Miopatica; Alcune con attività spontanea
  - MRI: Precoce coinvolgimento delle gambe distale posteriore
    - Coinvolta: Soleo laterale, Gaatrocnemio; Posteriori coscia; Adduttore lungo; Bicipiti; Semimembranoso
    - Risparmiati: Sartorio, gracile e retto del femore
  - Muscoli
    - Nuclei centrali: Alcuni a catena
    - NADH: Alterazioni "simili a raggi"
    - Lesioni simil-core nei più preservati muscoli prossimali
    - Non multi-minicori
l Miopatia centronucleare: Fenotipi geneticamente indefiniti
- Sottotipo clinico 1: Tipica miopatia centronucleare dominante ⁴⁹
  - Epidemiologia: 2 famiglie
  - Età di insorgenza: Fanciullezza a età adulta
  - Clinica
    - Debolezza
      - Gravità: Lieve
      - Distribuzione: Diffusa; Prossimale e distale; Occasionale predominanza distale
      - Progressione: Lenta
      - Disabilità: Lieve; La maggior parte cammina sino alla 6a decade
    - Ptosi: La maggior parte
    - Contratture: Pazienti occasionali
    - Tremore: Posturale; Alcuni pazienti
  - Laboratorio
    - CK Serico: Normale
    - EKG: Normale
    - Funzione polmonare: Normale o ridotta
    - EMG: Miogenica
- Sottotipo clinico 2: Tipica miopatia centronucleare dominante con ipertrofia muscolare⁴⁹
  - Epidemiologia: 1 famiglia
  - Insorgenza: Adolescenza e adulti, Infantile rara
  - Clinica
    - Ipertrofia muscolare: Diffusa
    - Debolezza
      - Lentamente progressiva
      - Braccia distale
    - Oculare
      - Ptosi: Comune
      - Oftalmoplegia: Pazienti occasionali
    - Scheletro
      - Spina rigida: Lieve 40%
      - Contratture alle caviglie: 30%
      - Contratture delle dita: 14%
  - Laboratorio
    - CK Serico: Alto (2x a 4x) in alcuni pazienti
    - EMG: Miopatica
    - FVC: Può essere ridotta
Miopatia centronucleare: Biopsia muscolare
- Nuclei centrali
- Pallore centrale alla ATPasi
- Fibre di tipo 1 predominanti e sottili (50%)
- NADH: Distribuzione radiale dei filamenti sarcoplasmici
- 50% del portatori hanno nuclei centrali nelle fibre muscolari
- Fibrosi endomisiale: Più grave nei casi di recessiva
Miopatia centronucleare: Cane ⁵⁰
l Cromosoma canino 2

Distrofie muscolari congenite

DISTROFIE MUSCOLARI CONGENITE
Pollici addutti e oftalmoplegia
Atrofia cerebellare
CMD: 4p16
Atrofia del CNS e assenza di grossi assoni mielinizzati del PN
Inclusioni desminiche
Fukuyama: Fukutina; 9q31
Integrina α-7: 12q13
Epidermolisi bollosa delle articolazioni: 8q24
Marinesco-Sjögren: SIL1; 5q31
Merosina (catena della laminina α2)
Deficiente (MDC1A): 6q22
Normale: Forma "pura"
Alterazioni strutturali mitocondriali
Malattie dei muscoli-occhi-cervello
Santavuori (Finniche): POMGnT1; 1p32
Walker-Warburg: POMT1; 9q34
Ipertrofia muscolare
Ritardo mentale
Insufficienza respiratoria (MDC1B): 1q42
CNS normale (MDC1C): FKRP; 19q13
Ritardo grave (MDC1D): LARGE; 22q12
Epidermolisi bollosa: Plectina; 8q24
Spina rigida con CMD: SEPN1; 1p35
Ullrich
COL6A1; 21q22
COL6A2; 21q22
COL6A3; 2q37

Caratteristiche generali

dal A Kornberg MD

Distrofia muscolare congenita: Caratteristiche tipiche

Ereditarietà: Autosomica recessiva (AR)
Frequenza: Comune causa di malattie neuromuscolari AR
Insorgenza: Congenita o infanzia (< 1 anno)
Caratteristiche cliniche
- Debolezza: Diffusa
- Contratture
- CNS
  - Comune nelle forme gravi di CMD
  - Può essere subclinica
  - Disturbo della mielina o migrazione neuronale
Patologia muscolare
- Miopatica
  - Fibre di dimensioni variate
  - Aumentato tessuto connettivo endomisiale
  - Degenerazione delle fibre muscolari sottili dopo 4 anni
- Malattie delle molecole del tessuto connettivo
  - Laminina α2: MDC1A
  - Collagene, tipo VI: Ullrich
  - Malattie della glicosilazione ⁴⁸
    - Molecole marcatrici: Distroglicano α
    - Malattie specifiche
      - Sindrome Walker–Warburg (WWS): POMT1
      - Walker-Warburg 2: POMT2
      - Malattia muscoli–occhi–encefalo (MEB): POMGnT1
      - Distrofia muscolare congenita di Fukuyama (FCMD): Fukutina
      - MDC1C: FKRP
      - MDC1D: GROSSA

Distrofia muscolare congenita di Fukuyama

l Fukutina; Cromosoma 9q31-q33; Recessiva

Epidemiologia
- Comune nel Giappone: Incidenza è il 40% della DM di Duchenne
- Rara nei paesi occidentali
Genetica
- Mutazioni
  - 80% dei pazienti giapponesi hanno aplotipo simile
    - Inserzione retrotrasposizionale (3kb) delle sequenze ripetute in tandem (genotipo ancestrale)
    - Fino ai 100% dei pazienti giapponesi almeno eterozigoti per le sequenze ripetute in tandem (genotipo ancestrale)
  - Altre mutazioni
    - Pazienti giapponesi: Codoni di stop; Mutazioni puntiformi e piccole delezioni
    - Paziente turco: Omozigote 1 bp inserzione (nt504(insT)) nell'esone 5
  - Localizzazione: 3' fine non traslata del gene fukutina
  - Effetto della mutazione: Ridotta trascrizione della fukutina
- Correlazioni genetico-cliniche
  - Fenotipo più lieve: Omozigote per la retrotrasposizione
  - Fenotipo grave: Eterozigoti per la retrotrasposizione e mutazione puntiforme
    - Maggior coinvolgimento oculare
  - Omozigote per mutazioni puntiformi
    - Riportata sindrome simil-WWS
    - Può essere letale
- Allelica con
  - LGMD 2L
  - Cardiomiopatia
Proteina fukutina ¹⁷
- mRNA nel cervello
  - Espressa in livelli similari in adulti e encefalo fetale
  - Adulti: Neuroni corticali
  - Fetale: Precursori neuronali e cellule migranti
  - Localizzazione cellulare: Neuroni; Non negli astrociti
- Proteina
  - ? Più abbondanti nell'encefalo fetale
  - Probabilmente secreta
  - Muscoli scheletrici: Non rintracciabile con l'immunocitochimica
Clinica
- Generale
  - Cervello: Coinvolgimento più lieve che nelle Walker-Warburg o Muscoli-occhi-cervello
  - Occhi: Colpiti gravemente solo occasionalmente
  - Eterogeneicità clinica: Alcuni pazienti camminano ed hanno una sopravvivenza più lunga
- Caratteristiche cliniche: Casi gravi
  - Deficit motori
    - Insorgenza: Mesi a 1 anno
    - Ipotonia grave
    - Debolezza e degenerazione: Faccia e arti
    - Spasticità: Occasionali
  - Faccia
    - Diplegia
    - Guance grosse
  - Scheletro
    - Contratture
    - Cifoscoliosi
    - Cranio: Microcefalia; Asimmetria
  - CNS
    - Attacchi epilettici (50%)
    - Ritardo mentale: Grave; IQ 30 a 50
    - Idrocefalo: Progressivo
  - Oculare
    - Miopia
    - Ipoplasia e distacco retinici
    - Strabismo
    - Persistenza dei corpi vitrei primari e dell'arteria ialoide
    - Microftalmo
    - Atrofia del nervo ottico
  - Decorso
    - Progressiva disabilità
    - Morte: Spesso < 11 anni; Disfunzione respiratoria
- Caratteristiche cliniche: Casi più lievi o tipici
  - Tipici picchi della funzione motoria: Seduta senza assistenza
  - I casi più leggeri: Camminata senza assistenza
Laboratorio
- Patologia del CNS
  - Corteccia
    - Difetti migrazionali
      - Alterata migrazione neuronale radiale e tangenziale
    - Micropoligiria (lissencefalia di tipo II)
    - Assenza di laminazioni nella materia grigia
    - Interruzioni nella glia limitante e lamina basale
    - Fukutina mRNA in encefalo con CMD di Fukuyama
      - Assente nelle regioni di displasia sovramigrata
      - Moderata espressione nelle aree più normali
  - Materia bianca
    - Ipomielinazione
    - Scansione TC: Lucienze, specialmente frontale, risparmiate le regioni occipitali
  - Pazienti più vecchi
    - Percorsi cerebellari efferenti: Nucleo dentato, peduncolo cerebellare superiore e nucleo rosso
    - Nucleo talamico laterale
- CK Serico: Moderatamente alto
- EMG: Miopatica
- Patologia muscolare: Miopatica
  - Tessuto connettivo: Aumentato
  - Dimensioni delle fibre muscolari: Variabile
  - Nuclei interni
  - Coinvolgimento differenziale dei fasci muscolari
  - Lamina basale: Distrutta
  - Proteine muscolari
    - Distroglicano α: Grandemente ridotta nella membrana superficiale e nelle giunzioni neuromuscolari
    - Laminina α2: Ridotta

Distrofia muscolare congenita: Carenza di merosina (catena della laminina α2)

l Laminina α2; Cromosoma 6q22; Recessiva

Mutazioni nella catena della laminina α2
- Delezione, codone di stop e occasionale missenso
- La mutazione più comune (23%): Delezione di 2 paia di basi @ 2,096-2,097
- Malattia lieve: Mutazioni
  - Delezione interna alla frame: Proteina piccola (mancante del terminale N)
  - Mutazioni nella sequenza di consenso conservata nel sito di splicing donatore degli introni 37 e 63
- Mutazioni non comuni: In dominio globulare o bastoncino-simile
- Espressione della merosina
  - Grave: Subunità anormali da 300 kDa e 80kDa
  - Lieve o a insorgenza più tardiva: Subunità da 300 kDa spesso selettivamente ridotte
- Prole dei portatori: Eterozigoti più comuni della probabilità prevista
- Difetto nello stesso gene nel topo dy
Proteina laminina α2 (Merosina)
- Glicoproteina eterotrimerica
  - Catena spessa (400 kDa): Catena della proteina α2
  - Catena leggera (200 kDa): β1 e γ1
- Localizzazione
  - Membrana basale
  - Muscoli, cute, CNS e nervi periferici (Cellule di Schwann)
- Legami al distroglicano α nella lamina basale
- Laminina α2: Proteina da 400 kD
  - Post-traslazionalmente divisa all'interno in subunità da 300 kD e 80 kD
  - Subunità rimangono associate ai legami disulfidici
  - Dominio globulare attaccato al distroglicano α
Pieghe pettorali (freccia) con
grave debolezza alla spalla
Distrofia muscolare congenita: Caratteristiche cliniche
- Debolezze
  - Correlate con i livelli residui della proteina laminina α2
  - Assenza della proteina laminina α2
    - Debolezza grave
    - Distribuzione: Simmetrica; Prossimale + Distale; Faccia
    - Non-progressiva
  - Laminina α2 ridotta: Vedi sindromi varianti
- Muscoli: Degenerazione e ipotonia
- Camminare
  - Malattia grave: Mai
  - Malattia lieve: A 2-3 anni
- Contratture
  - Malattia lieve: Caviglie rigide
  - Malattia grave
    - Contratture a molteplici giunture
    - Anche; Ginocchia; Caviglie; Gomiti; Estensori del collo
    - Progressiva con l'aumentare dell'età
- CNS
  - Intelligenza spesso normale
  - Disfunzione motoria-percettiva in alcuni
  - Attacchi epilettici (20%)
- Neuropatia: Lieve; Occasionale; ± demielinizzazione
- Decorso
  - Contratture progressivamente gravi
  - Malattia grave: Morte 15 a 30 anni 2° insufficienza respiratoria
Laboratorio
- CK: Moderatamente alto
- MRI del CNS: Alterazioni della materia bianca (Segnale T2 aumentato); Corteccia solitamente normale
Malattie della laminina α2 : Patologia muscolare
- Colorazione merosina (laminina α2)
  - Solitamente assente: 95% con assenza di merosina hanno mutazione genetica
  - Perdita parziale di merosina: Disabilità più lieve o insorgenza più tardiva
    - Clinica: Disabilità più lieve o insorgenza più tardiva; Attacchi epilettici ad insorgenza tardiva
    - Patologia muscolare: Miopatia; Vacuoli orlati e infiammazione in alcuni
    - Specialmente ridotta la subunità da 300 kD
    - Correlate con la riduzione della catena della laminina β2
    - Occasionale perdita 2° in altre sindromi
      - CMD: MEB; Ipertrofia muscolare
      - Miopatia con merosina anormale: Non collegata al gene della merosina (6q22)
    - Normali i potenziali visivi evocati
- Patologia: Età-dipendente
  - Infanzia: Fibre di dimensioni variabili; Aumentato tessuto connettivo endomisiale
  - Neonatale: Può essere "predistrofica" con solo poche fibre muscolari degeneranti ed in rigenerazione
  - Infiammazione: Rara, eccetto nelle biopsie da pazienti molto giovani
  - Malattia lieve (perdita parziale di merosina)
    - Distrofica: Variazione nella dimensione delle fibre; Tessuto endomisialconnettivo aumentato
    - Altro: Nuclei interni aumentati; Occasionali rotture, fibre attorcigliate e ipercontratte
Malattie della laminina α2 : Sindromi varianti
- Laminina α2 ridotta (perdita del terminale N da 300 kD)
  - Genetica: Probabilmente allelica con le malattie della laminina α2
  - Insorgenza: Fino ai 12 anni
  - Debolezza
    - Debolezza lieve
    - Prossimale ± distale; Simmetrica
  - Si può avere ipertrofia del polpaccio
  - Decorso: ? Progressiva
  - Si può avere leucoencefalopatia
  - Patologia muscolare
    - Miopatia
    - Vacuoli orlati
    - Infiammazione in alcuni
    - Laminina α2 ridotta: perdita del terminale N da 300 kD
- Neuropatia ipermielinizzante; Ritardo mentale; Epilessia³¹
  - Genetica: Probabilmente allelica con le malattie della laminina α2
  - Insorgenza: Fanciullezza; Ritardo nello sviluppo
  - Clinica
    - Debolezza: Distale; Piedi > mani
    - Ritardo mentale: Moderato
    - Epilessia refrattaria: Assenze ± miocloni palpebrali; Attacchi epilettici parziali, tonici e complessi
    - Riflessi tendinei: Assenti
    - Non deperimento muscolare o contratture delle articolazioni
  - Laboratorio
    - CK serico: Alto; 530
    - Velocità di conduzione nervosa: Ridotta
    - MRI cerebrale: Diffuso coinvolgimento della materia bianca
    - Biopsia muscolare
      - Miopatia
      - Caratteristiche neurogene
      - Laminina α2 lievemente ridotta
    - Biopsia dei nervi
      - Laminina α2 virtualmente assente
      - Ipermielinizzazione ‘Globulare’: Localizzate nelle regioni paranodali
      - Lieve perdita di assoni mielinizzati
      - Non alterazioni di demielinizzazione-remielinizzazione
- LGMD 2I
  - Genetica: Mutazioni FKRP con ridotta laminina α2 nei muscoli
Modello di topo
- dy/dy
- dy^2J/dy^2J: Fenotipo più lieve; Subunità da 300kD selettivamente ridotta

CMD: Normale merosina

Merosina normale: Forma "pura" della MD congenita

l Recessiva

Geni e Sindromi
Caratteristiche cliniche
- Debolezza da lieve a moderata
- Decorso non progressivo; lieve disabilità
- Contratture
- Intelligenza normale
- Spina rigida
CK: Normale a moderatamente alto
MRI: CNS normale
Muscoli
- Alcuni pazienti hanno assenza di actinina α 3 nei muscoli
- Non identificati difetti genetici nell'actinina

MD congenita con mutazioni dell'integrina α-7

l Integrina α-7; Cromosoma 12q13; Recessiva

Alterazione del gene: Delezione di 98 paia di basi la più comune
Proteina integrina α7β1
- Subunità con specificità tissutale
  - α7: Specifica muscolare
  - β1: Espressa in molti tessuti
- Abbondanza: Integrina α7β1è l'integrina primaria nei muscoli
- Funzioni
  - Recettore della laminina
  - Collegamento transmembranale: Dal citoscheletro alla matrice extracellulare
  - Migrazione dei mioblasti
  - Formazione di
    - Giunzioni miotendinee
    - Membrane postsinaptiche
- Cambiamenti in altre miopatie
  - Aumentata nella Duchenne e Dm di Becker
  - Ridotta nelle MD congenite di Fukuyama e deficienza di laminina α2
Clinica
- Motorio
  - Ipotonia
  - Pietre miliari ritardate
  - Camminare a 2 o 3 anni
  - Debolezza prossimale
- Ritardo mentale in 1 paziente
Laboratorio
- CK lievemente elevato
- MRI: Encefalo normale
Patologia
- Variazione di dimensione delle fibre
- Ridotta colorazione per integrina α-7

MD congenita con iper-rilassatezza delle giunture ⁶³

l Cromosoma 3p23-21; Recessiva

Epidemiologia: famiglie franco-canadesi dal sudovest Quebec
Clinica: Simile a, ma più leggero della, CMD di Ulrich
- Insorgenza
  - Età: Nascita
  - Ipotonia con contratture
- Debolezza
  - Generalizzata
  - Camminare (100%): 1 a 3 anni
  - Progressione
    - Lenta
    - Carrozzina dalla 2a alla 4a decade
  - Respiratorio
    - Capacità vitale: Ridotta; Media 50%; Gamma 21% al 100%
    - Non progressione
    - Non insufficienza
- Articolazioni e scheletro
  - Contratture: Caviglie <(71%), ginocchia (21%), spalle (21%)
  - Iper-rilassatezza
    - Distale + Altro
    - Dita (93%), polsi (43%), dita dei piedi (43%), gomiti (43%), colonna cervicale
  - Scoliosi: Variabile; Lieve a grave
  - Non calcani protundenti
- Intelligenza: Normale
Laboratorio
- CK Serico: Normale a 1000
- Cardiaco: Normale
Patologia muscolare
- Dimensione delle fibre: Variazione
  - Fibre sottili: Arrotondate o spinose
  - Ipertrofia
- Nuclei centrali
- Tessuto connettivo endomisiale: Aumentato
- Predominanza delle fibre muscolari di tipo I
- Vacuoli orlati: In fibre muscolari sparpagliate
- Normali: Distroglicano α; Collagene VI
Eterozigoti: Iper-rilassatezza delle giunture

MD congenita con atrofia del CNS e assenza di grossi assoni mielinizzati nei nervi periferici

l Recessiva

Clinica
- Insorgenza: Neonatale
- Artrogriposi multipla congenita
- Ritardo psicomotorio: Grave e generalizzato
- Motorio
  - Ipotonia
  - Debolezza: Faccia; Assiale e arti
- Caratteristiche dismorfiche
- Decorso: Insufficienza respiratoria e morte nel 1o anno in alcuni
Patologia
- Ventricolomegalia
- Atrofia: Grave del cervello e cervelletto

MD congenita con atrofia cerebellare

l ? autosomica recessiva

Clinica
- Insorgenza: Da neonatale a 7 mesi
- Ipotonia: Generalizzata; Pietre miliari motorie ritardate
- Debolezza: Prossimale > distale
- Cerebellare: Atassia; Nistagmo; Disartria
- Ritardo mentale
Laboratorio
- CK: 900 a 5.000
- Muscoli
  - Variazione di dimensione delle fibre
  - Tessuto connettivo: Aumentato
  - Normale distrofina e merosina
- Cervelletto: Atrofia; Variante Dandy-Walker
- Materia bianca: Normale
Non-progressiva

Malattie dei muscoli-occhi-cervello ¹⁹

Fukuyama
Malattia muscoli-occhi-encefalo (Santavuori)
Walker-Warburg

Alterazioni generali del CNS: Corteccia "a ciottoli"
- Assenza o malformazioni del girale
- Corteccia disorganizzata di spessore variabile
- Deficiente migrazione neuronale
Sindromi Walker-Warburg
- Generale
  - Clinica: Sistemi con anomalie
    - Cervello
    - Muscoli
    - Occhi
  - Malattie genetiche
    - POMT1: 9q34
    - POMT2: 14q24
    - Fukutina: 9q31
    - FKRP: 19q13
    - 65% non identificate
l Mannosiltrasferasi O 1 (POMT1) ; Cromosoma 9q34.1; Recessiva
- Genetica: POMT1
  - Mutazioni
    - Missenso: Gly76Arg
    - Stop e frameshift: Gln303Stop; Gln385Stop; 2110InsG; 2167InsG
    - Trasversione: 1283T con A,
  - Eterogeneicità genetica
    - Mutazioni POMT1 identificate nel 20% delle famiglie Walker-Warburg: Tipiche sindromi WW
  - Allelica con: LGMD con ritardo mentale e ridotto distroglicano α
- Proteina mannosiltrasferasi O 1 (POMT1)
  - Mannosiltrasferasi O
  - Isoforma differente dovuta a splicing alternativo
  - Espressione ubiquitaria
  - Livelli di picco: Adulti testicoli; Muscoli scheletrici e cardiaco; Encefalo fetale
  - Funzioni
    - Sintetizza il mannosio O collegato al cuore oligosaccaride con POMgnT1
    - POMT1 catalizza il primo passo nella sintesi glicanica del mannosil O
- Proteine O-mannosilate
  - Proteine O-mannosilate nei mammiferi: Distroglicano α, N-CAM, tenascina-J1
    - I glicani O attaccati al distroglicano α giocano un ruolo nel riconoscimento molecolare della laminina-α2
  - Sequenze del mannosil O glicano
    - Galβ1-4GlcNAcβ1-2Man-OSer/Thr
    - Variante sialata sia nell' encefalo che nei muscoli: Neu5Acα2-3Galβ1-4GlcNAcβ1-2Man-O-Ser/Thr
  - Localizzazioni della glicosilazione collegata al mannosio O: Cervello, nervi periferici, glicoproteine muscolari
  - 30% di tutte le catene dello zucchero collegate ad O nell'encefalo sono basate sul mannosio O
  - Altre malattie della glicosilazione: POMGnT1, CMD di Fukuyama e FKRP, LARGE
- Epidemiologia
  - Distribuzione mondiale della sindrome WW
  - Mutazioni POMT1 identificate in famiglie turche ed europee
- Clinica
  - Più grave malattia CMD con glicosilazione
  - Motorio: Ipotonia
  - CNS
    - Attacchi epilettici
    - Ritardo grave
  - Occhi: Anomalie multiple anteriori e posteriori; Congenita
    - Anteriori
      - Catarrata
      - Piccola camera anteriore
      - Microcornea e microftalmia
      - Difetti delle lenti
    - Posteriori
      - Retina: Distacco, Displasia e neuroni indifferenziati
      - Nervo ottico e macula: Ipoplasia e atrofia
      - Coloboma
  - Altro: Difetti testicolari nei maschi
  - Decorso: Morte del feto o infantile
    - Solitamente < 1 anno
    - Gamma 0.1 a 3 anni
- Laboratorio
  - CK: Variabile; Pazienti con mutazione POMT1 > 1.500
  - Patologia muscolare
    - Lievi alterazioni distrofiche
    - Distroglicano α nel tessuto connettivo: Ridotta glicosilazione
    - Normale merosina
- Patologia CNS
  - Corteccia
    - Difetti migrazionali
      - Patologia: Eterotopia neuronale
      - Patofisiolgia
        
        Difetti nella neuroglia piale limitante
        
        Con conseguente eccesso di migrazione neurale durante la laminazione della neocorteccia
    - Sottile
    - Idrocefalo: Ventricoli dilatati
    - Lissencefalia: Tipo 2; Corteccia non classica con 4 strati; A forma di ciottoli
    - Encefalocele occipitale
  - Materia bianca: Mielinizzazione disorganizzata; Corpo calloso assente o sottile
  - Cervelletto: Afolia; Ipoplasia vermale o generale
  - Tronco cerebrale: Piramidali sottili o assenti
  - Midollo spinale: Colonne laterali sottili o assenti; Zone di entrata della radice anteriori aberranti
  l Mannosiltrasferasi O 2 (POMT2) ; Cromosoma 14q24.3; Recessiva
  - Epidemiologia
    - 6 famiglie collegate al loco
    - 3 famiglie con mutazioni identificate
  - Genetica
    - Mutazioni: Omozigote R638X; c.1005+1G>A (sito di splicing); T433X
  - Proteina POMT2
    - Trascrizione breve: Largamente espressa
    - Trascrizione lunga: Espressa solo nei testicoli
    - Subcellulare: Associata con reticolo endoplasmatico
  - Clinica: Simile ad altre sindromi WWS
    - Insorgenza
      - Età: Prenatale
      - Idrocefalo
    - Ipotonia
    - Oftalmiche: Catarrata; Microftalmia
  - Laboratorio
    - CK serico: Alto
    - MRI: Lissencefalia; Idrocefalo; Ipoplasia del ponte e cervelletto
    - Biopsia muscolare
      - Dimensione delle fibre: Variata
      - Tessuto connettivo endomisiale: Aumentato
      - Fibre muscolari basofile
      - Colorazione distroglicano α : Ridotta
Distrofia muscolare congenita di Santavuori (Finnica; Malattia muscoli-occhio-encefalo (MEB)) ²⁹
l β1,2-N-acetilglucosaminiltrasferasi collegata al mannosio O (POMGnT1) ; Cromosoma 1p32-p34; Recessiva
- Mutazioni genetiche POMGnT1
  - Tipi: Missenso, Nonsenso e frameshift
  - Fenotipo più grave con mutazioni nella direzione della 5’ fine del gene
- Funzione della proteina POMGnT1
  - Glicosilazione del mannosile O
    - Trasferisce la acetilglucosamina N residua ad un mannosio O collegato
    - Il mannosile O glicano è necessario per il legame fra distroglicano α e laminina
  - ? Ruolo in migrazione neuronale
  - Effetti delle mutazioni: Ridotta funzione enzimatica
- Epidemiologia
  - Focolaio della malattia: Finnici (effetto fondatore)
  - Altro: Famiglie turche, francesi, giapponesi e coreane
- Clinica
  - Gravità: Più lieve della Walker-Warburg
  - Motorio
    - Ipotonia: Congenita
    - Sviluppo: Lento
  - CNS: Grave ritardo mentale
  - Occhi
    - Rete trabecolare grossolana nella camera anteriore: Miopia (>-6 diottrie); Glaucoma
    - Displasia retinica
    - Catarrata giovanile
  - Morte
    - Età: 6 a 42 anni
    - Sopravvivenza più lunga che nella Walker-Warburg
- Laboratorio
  - CK Serico: Lieve innalzamento
  - Potenziali visivi evocati: Giganti
- Patologia muscolare
  - Infanzia: Degenerazione e rigenerazione delle fibre muscolari
  - Distrofia: Fanciullezza
    - Dimensioni delle fibre muscolari: Variata
    - Rigenerazione delle fibre muscolari
    - Tessuto connettivo endomisiale: Aumentato
  - Componenti del tessuto connettivo
    - Distroglicano α: Ridotto
    - Merosina: Ridotta (dal 10% al 20%)
    - Laminina-β2: Aumentata
- Patologia del CNS
  - Tronco cerebrale: Sottile
  - Cerebellare: Ipoplasia con assenza del verme inferiore
  - Corteccia: Disorganizzazione (a ciottoli); Difetti della linea mediana; Idrocefalo
  - Materia bianca: Anormale, specialmente diffusa nella giovane età < 1,5 anni

Distrofia muscolare congenita con epidermolisi bollosa familiare delle articolazioni

l Plectina

; Cromosoma 8q24.3-qter; Recessiva

Mutazioni genetiche sono piccole delezioni e duplicazioni
Proteina plectina
- Dimensioni: 500-kD
- Struttura: Contiene filamenti intermedi e domini leganti actina
- Famiglia: Plachine
- Espressione tissutale: Ubiquitaria; Il più alto negli strati squamosi epiteliali, muscoli ed encefalo
- Localizzazione subcellulare: Concentrata ai siti degli stress
  - NMJ: Membrane postsinaptiche
  - Muscoli: Sarcolemma e bande Z
  - Cute: Emidesmosomi
  - Cuore: Dischi intercalati
- Complessata con
  - Desmuslina : Associata con distrobrevina α
  - Desmina
  - Altro: Microtubuli, spectrina α, lamina nucleare B, integrina β4, proteine associate ai microtubuli
- Funzioni
  - Collegamenti citoscheletrici
  - Integrità meccanica delle cellule: Formazione del citoscheletro di desmina intermiofibrillare
  - Substrato per la caspasi 8 durante CD95- e necrosi tumorale fattore apoptotico mediato de recettore
- Malattia associata: Parziale, ma ridotta, espressione associata con malattia più leggera
Insorgenza
- Congenita
- Debolezza o ipotonia
- Lesioni cutanee: Vesciche
Clinica
- Cute: Vesciche; Dovute a trauma e calore
- Muscoli
  - Debolezza: Miopatia e sindrome miastenica
    - Distribuzione: Prossimale, distale, facciale e oculare
    - Decorso: Lentamente progressiva; Molti in carrozzina a 10 anni
    - Grado di debolezza può essere correlato con i livelli di espressione della plectina
  - Ipotrofia muscolare diffusa
- Sistemico
  - Contratture del gomito
  - Complicazioni respiratorie infantili
  - Alopecia
  - Denti cariati
  - Reti laringee
  - Restringimenti uretrali
- CNS: Atrofia cerebrale; Ventricoli ingranditi
Trattamento
- Diaminopiridina 3,4: Qualche miglioramento
- Piridostigmina: Non beneficio
Laboratorio
- CK serico: Alto; > 1.000
- Elettrofisiologia
  - Stimolazione nervosa ripetitiva: Decremento
  - EMG: Miopatica; Irritabile
  - Fisiologia della placca terminale
    - Rilascio quantico per impulso: Normale
    - MEPP: Sottili
    - AChR: Feto e adulti AChR alle giunzioni neuromuscolari
- Patologia muscolare
  - Miopatica
    - Necrosi e r