WUSTL - Neuropatie dolorose: diagnosi differenziale

Fondazione FONAMA

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Monday 29 September 2008

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

NEUROPATIE: DOLOROSE

Tipi
Insorgenza acuta
Amiotrofia diabetica
Ereditarie
Neuropatie idiopatiche
Immune
Neuropatie locali
Metaboliche
Mononeuriti multipla
Motorio
Tossici

Altro
Classificazioni assonali
Nocicettori
Dolore: Principi generali
Dolore farmacopea

Vedi anche
Prurito
Dolore muscolare
Principali

Da Roxane Institute

NEUROPATIE DOLOROSE: Diagnosi differenziale

Tossici
- Alcol
- Metalli: Tallio; Arsenico
- Farmaci:
Immunitario
- Insorgenza acuta
  - Guillain Barré
    - Dolore diffuso durante decorso acuto
    - Dolore distale con recupero incompleto
    - Immobilità
  - Acuto panautonomo
- Polineuropatia associat agli anticorpi anti-sulfatidici
- Malattia del tessuto connettivo
- HIV (DILS)
- Proteina M
- Gangliopatie: Sjögren; Paraneoplastica (Hu)
- Crioglobulinemia
- Vasculite
Ereditarie
- galattossidasi α (Fabry)
- Gangliosidosi GM2: A tarda insorgenza
- Neuropatia sensoria I: Dolori lancinanti
- Neuropatia motorio-Sensoria I e II: Deformità nei piedi
- Sindrome dei piedi brucianti
- Amiloidosi
  - Polineuropatia: Dolore e Parestesie nelle gambe
  - Sindrome del tunnel carpale: Dolore nelle mani
- Porfiria
- Sindrome delle gambe senza riposo: Alcune con coinvolgimento del PNS
  - Ereditarietà (Acromelalgia) : 12q
  - HSN 1
  - HMSN 5
  - CMT 2
  - Malattia Huntington simile 1
  - Anche: Insufficienza renale
Metaboliche
- Diabetiche
  - Acuta: Radicolopatia lombare o toracica; Sensorio distale
  - Cronica: Neuropatia a "fibre sottili"
- Alcolica: Acuta
- Pellagra (niacina)
- Beriberi (tiamina)
- Sindrome Strachan (neuropatia cubana)
- Post gastroplastica
- Ipertrigliceridemia
- Mal di montagna cronico
Idiopatica
- Sindromi polineuropatiche sensorio distale
- Eritromelalgia
Mononeuriti molteplici
Malattie del motorio con dolore
- Amiotrofia diabetica
- Polio
Infezioni
- Polio
- HIV
Malattie localizzate
- Lesioni dei nervi:
  - Trigemino
  - Plesso-brachiale
  - Plessopatia lombosacrale
  - Sindrome dell'apertura toracia superiore
  - Mediano
  - Tibiale posteriore (sindrome del tunnel tarsiale)
  - Radicolopatie: Estremità superiori ed inferiori
- Sindrome della bocca bruciante
- Amiotrofia diabetica
- Distrofia dei riflessi simpatici (sindrome del dolore regionale complesso)
- Infezioni: Herpes zoster
- Infiltrazione neoplastica: Dolore bruciante con disestesia in area della perdita Sensoria
- Sindromi dolorose localizzate post-chirurgiche
Insorgenza acuta del dolore e parestesia
- Porfiria acuta
- Tossici: Tallio; Arsenico; Peressillina; Alcaloidi della Vinca
- Guillain-Barré
- Spinale: Mielopatia; Radicolopatia

Sindromi polineuropatiche sensorie: Idiopatiche

Epidemiologia

Perdita di assoni: Specialmente assoni sottili
- Aumentati frequenza > 50 anni
- Femmine > Maschi: 2 a 1
Clinica: Sindrome cronica comune
- Età: 40 a 84 anni
- Insorgenza: Gambe
- Perdita Sensoria: Fibre grosse ± sottili
  - Perdita del Pin: Distale; La maggior parte di pazienti
  - Vibrazioni: Comunemente (50%) ridotta
  - Atassia Sensoria: Aumentano le cadute in alcuni pazienti
- Dolore: Alcuni pazienti
  - Distale > Prossimale: Può essere preminente in regioni prossimali
  - ± Parestesia
  - Bruciore
  - Aumentati di notte
- Motorio: Fatica; Occasionale debolezza distale nelle dita (flessione plantare; adduzione)
- Riflessi tendinei: Generalmente preservati; ± Ridotti distalmente
- Malattie dell'autonomo: Specialmente cholinergiche⁴
  - Dolore
  - Vasomotorie: Cute; Secretorio
  - Ipertensione
  - Impotenza
  - Ipoidrosi: Distale
- Progressione: Più prossimale nelle gambe; Nelle mani in alcuni
Clinica: Sindrome ad insorgenza acuta
- Età: 48 a 65 anni
- Perdita Sensoria: Prossimale e distale
- Dolore: Bruciore e iperestesia
- Decorso: Recupero parziale lento
- Patologia: Perdita di assoni prossimale e distale nella cute
Elettrodiagnostica
- NCV
  - Velocità di conduzione: Non rimarcabile
  - Potenziali di azione Sensoria: Solitamente normale o ridotti in ampiezza
  - Esame sensorio quantitativo: Anormale in ~60%
- EMG
  - Muscoli prossimali: Normale
  - Distale: Denervazione in alcuni pazienti
Laboratorio
- Trigliceridi: Più alti che nel controllo
- ? Aumentata frequenza di esami anormali della tolleranza al glucosio⁶
  - Non chiaramente più comune che nel campione di controllo corrispondente per età
  - GTT anormale può essere più comune nella polineuropatia con dolore
  - ? Relativa a
    - Disuso dei muscoli
    - Sindrome metabolica
Patologia
- Biopsia cutanea: Ridotta densità degli assoni epidermici
- Biopsia dei nervi
  - ± Ridotto numero degli assoni grossi e sottili
  - Infiammazione: Vasi epineurali in alcuni pazienti con grave dolore e assenza di SNAP¹⁰
Epidemiologia
- ? Storia di esposizione a tossine ambientali: Più comune nei pazienti neuropatici
- Storia familiare di neuropatia e deformazioni dei piedi: Più comune nei pazienti neuropatici
Diagnosi differenziale

Sindromi dolorose localizzate post-intervento chirurgico

Dissezione del collo post-radicale:
- Lesioni del plesso cervicale
- Sindrome delle spalle cadenti
Post-mastectomia
- Braccia posteriore, ascelle, e parete anteriore del torace
- Esacerbato dal movimento delle braccia
Post-toracotomia
- In diramazione dalla incisione con perdita Sensoria
- Indolenzimento puntiforme nella maggior parte dei punti mediali e apicali della cicatrice
- Distrofia dei riflessi simpatici
Post-nefrectomia
- Fianco, addome anteriore, e inguine
- Disestesie, intorpidimento e pesantezza
Post-amputazione arti
- Arto fantasma: Solitamente si manifesta dopo il dolore nella stessa sede di prima dell'amputazione
- Dolore del moncone
  - Nel punto della cicatrice chirurgica
  - Insorgenza: Mesi o anni dopo l'intervento chirurgico
  - Disestesie brucianti esacerbate dal movimento
Tumori dei nervi: Indotti da radiazioni
- Fibrosarcoma
- Dolorosa, massa in accrescimento in area irradiata precedentemente
- Specialmente con neurofibromatosi

Carenza di galattossidasi α (Fabry)

l α-galattossidesi; Cromosoma Xq22; Recessiva

Genetica: Mutazioni¹²
- > 245 mutazioni differenti identificate
- Missenso mutazioni puntiformi: 75%
  - Due maggiori tipi
    - Sito attivo: Riduce l'attività enzimatica; Punto caldo per le mutazioni
    - Piegamento: Riduce la stabilità della of galattossidasi α distruggendone il suo cuore idrofobico
  - Localizzazione: Tutto attraverso le molecole
    - Fenotipo grave: Mutazioni profondamente immerse nelle molecole
    - Fenotipo più lieve: Meno distruttive per il cuore idrofobico
    - D313Y: Variante essonica
      - 60% attività del tipo selvatico in vitro
      - Ridotta attività a pH neutrale: Risultato minor attività della Gal α
- Delezioni/inserzioni: 15%
- Sito delle mutazioni splice: 5%
- La maggior parte delle famiglie hanno proprie mutazioni
Funzione della galattossidasi α
- Separa il terminale galattosi dalla triesosside ceramide
- Fabry: La Ceramide triesosside si accumula nei
  - Neuroni del CNS
  - Gangli del PNS
  - Sistemico: Cuore, Reni
- Attività enzimatica residua nella Fabry: 1% al 17%
- Gravità della malattia correlata con l'attività enzimatica residua
- Con i più alti livelli di residua: Asintomatica; Malattia cardiaca selettiva
Caratteristiche cliniche: Maschi con la malattia⁸

Malattia di Fabry: Nervi periferici
Perdita di assoni non mielinizzati

Da L Scott
- Insorgenza: Tarda infanzia o Prima adolescenza
- Prevalenza
  - 1 ogni 366.000 maschi in UK
  - Frequenza alla nascita: 1 ogni 100.000
- Polineuropatia
  - Insorgenza
    - Dolore bruciante
    - Palmi e piante dei piedi
    - Precipitativi: Febbre o acqua calda; Attività fisica; Stress; Alcol
    - Età media alla diagnosi: 21 anni
    - Bambini: Piedi doloranti durante gli episodi febbrili
  - Dolore (77%)
    - Insorgenza: 10 anni
    - Localizzazione: Mani, piedi, addome +...
    - Episodica grave
      - Durata degli attacchi: Minuti a settimane
    - Cronica (89%)
      - Parestesie dolorose e bruciore
      - A vita (90%)
      - Aumenta con il tempo
    - Fatica (60%)
    - Trattamento
      - Neurontin
      - Poca risposta alle carbamazepine o oppiacei
  - Perdita Sensoria
    - Specialmente il freddo
    - Modalità a fibre grosse risparmiate
      - Se non c'è insufficienza renale
  - Autonomo
    - Ipoidrosi
    - Impotenza
  - Esami elettrodiagnostici¹¹
    - NCV: Spesso normale; Alcuni (25%) con sindrome del tunnel carpale
    - Risposte cutanee simpatiche: Preservate
    - QST: Sensazioni termiche anormali; Freddo peggio del caldo
  - Patologia: Perdita assonale
    - Fibre sottili: Precoce nella malattia
    - Pansensorio: Con insufficienza renale
    - Inclusioni osmofile
- CNS
  - Strokes (24%)
    - Vasi ectatici
    - Specialmente della circolazione posteriore
    - Insorgenza: Media ~40 anni
    - Alti livelli della a mieloperossidasi serical¹⁷
      - Aumentato il rischio di sviluppare una malattia cerebrovascolare
      - Non cambiamenti dopo la terapia sostitutiva enzimatica
    - Può avvenire dopo la terapia sostitutiva enzimatica
  - Personalità: Passiva; Depressione
  - Demenza (18%): Associata con CVAs
  - Udito¹⁶
    - Perdita (78%)
      - Sensorioneurale
      - Tutte le frequenze
      - Lieve a grave: Peggiora con
        
        Neuropatia
        
        Funzione renale ridotta
        
        Lesioni della materia bianca: Malattia cerebrovascolare
      - Coinvolgimento subclinico: Precoce
      - Attività enzimatica residua > 1.5%: Protettiva contro la perdita di udito
    - Acufeni (40%)
- Cute
  
  Angiocheratoma
  
  Cornea verticillata
  
  Retinal vessels: Tortuous
  
  From L Scott
  - Angiocheratoma (90%)
    - Lesioni delle vene sporgenti
    - Tendenza al sanguinamento
    - Comune all'ombelico e scroto
    - Insorgenza: Media 17 anni; Alla nascita si può avere eruzione ombelicale
  - Eruzione: Rosso porpora; Addome e regione sacrale
  - Telangectasia facciale
- Occhi
  - Opacità corneale: Cornea verticillata
  - Vasi congiuntivali e retinici tortuosi
- Insufficienza renale (30%): Insorgenza 36 anni
- Cardiovascolare
  - Cardiomiopatia
    - Ipertrofia ventricolare sinistra
    - Malattie da conduzione
    - Il cuore può essere selettivamente coinvolto
  - Malattia vascolare
    - Ictus
      - Vasi ectatici con coaguli
      - Embolica
      - Trattamento: Aspirina; Coumadina
    - Ipertensione
      - Trattamento: ACE inhibitors
    - Infarto miocardico
- Gastrointestinale (69%)
  - Dolore addominale: Episodica; Dopo i pasti
  - Diarrea episodica; Nausea e vomito
  - Intolleranza ai grassi: La maggior parte dei pazienti sono magri
  - Trattamento: Lipisorb
- Sistemico, Altro
  - Febbre episodica: < 20 anni
  - Edema (50%)
  - Faccia dismorfica (56%): Ispessimento delle labbra e della piega naso-labbiale
- Prognosi
  - Sopravvivenza
    - Media: 50 anni; Ridotta di 20 anni
    - Il declino inizia a 30 - 35 anni
    - Causa della morte: La più comune insufficienza renale o CVA
  - Sociale: Aspettative ridotte a scuola, sports, attività sociali
  - Difficoltà psicosessuali: Angiocheratoma genitale; Dolore genitale; Impotenza
Caratteristiche cliniche: Femmine portarici⁹
- Dolore periferico (10% al 70%): Specialmente con febbre o acqua calda
- Fatica
- Cute: Angiocheratomi, lievi (10% al 35%)
- GU
  - Disfunzione renale
  - Disfunzione vescicale
- Sintomi gastrointestinali
- Segni tratto lungo
- Occhi (70%): Cornea verticillata; Catarrata, post lenticolare
- Perdita di udito: Lieve
- Sopravvivenza
  - Media 70 anni: Ridotta 10 a 15 anni
  - Morte: Dovuta a
    - Malattia cerebrovascolare: La più comune
    - Insufficienza renale
    - Cardiomiopatia
Laboratorio

Osmophilic Inclusioni

From L Scott
- Proteinuria
- CSF: Normale
- MRI (T2)
  - Sottili lesioni nelle materie grigia o bianca
  - 37% sintomatiche
  - Età: > 26
Patologia: Inclusioni lipidiche
- Birifrangenza alla croce maltese
- EM: Inclusioni osmofile
- Localizzazione tissutale
  - Vasi (sottili): Cellule endoteliali e medie
  - Reni: Tubuli renali &aqmp; Glomeruli
  - Cardiaco: Fibre muscolari e di conduzione
  - Cellule perineurali
  - Neuroni autonomi spinali
  - CNS: Strutture corticali e del tronco cerebrale
- Localizzazione subcellulare: Inizialmente nei lisosomi
Diagnosi
- Misurare i livelli dell'enzima galattossidasi α
  - Meglio in fibroblasti coltivati
- Biopsia cutanea per inclusioni
Trattamento in trial: Rimpiazzo degli enzimi

Sindrome dei piedi brucianti¹

l Autosomica dominante

Clinica
- Insorgenza: 12 a 40 anni; Media 27 anni
- Dolore
  - Distribuzione
    - Simmetrica
    - Piante e alluci dei piedi: Progressione alle caviglie e il fondo delle gambe
  - Bruciore e Dolore sordo e ottuso
  - Aumentata con caldo; Ridotto con freddo
- Normale il tatto, dolore, temperature,e i sensi di vibrazione e posizione
- Forza normale; Non degenerazione
Laboratorio
- Elettrofisiologia: Normale, o lievemente anormale, studi di conduzione nervosa
- Biopsia dei nervi
  - Assoni non mielinizzati: Marcatamente ridotti
  - Assoni mielinizzate: Lievemente ridotti
  - Rigenerazione

Sindrome della bocca bruciante⁷

Epidemiologia
- Femmine (88%) > Maschi
- Età: Media età e anziani; Media 60 anni; Gamma da 3o a 82 anni
Clinica
- Dolore: Sensazioni di dolore e bruciore in bocca
  - Localizzazione: Lingua (100%); Palato duro (Anteriore) e interno delle labbra
  - Bilaterale (85%)
  - Non nella radiazione di un singolo nervo periferico
  - Temporale: Ridotti al mattino; Aumenta durante il giorno
- Gusto: Perso o alterato
- Bocca secca
- Non lesioni mucosali
Causa e Associata: Non forte relatione
- Anemie: Perniciose; Megaloblastiche; Carenza di ferro
- Diabete mellito
- Menopausa
- Farmaci: Diuretici; Antidepressivi; Clonazepamina
- Fumare
Laboratorio: Alcune anomalie in elettrofisiologia nel 89%
- Riflessi vivaci
  - Patologia del tronco cerebrale, o neuropatia trigeminale periferica: 20%
  - Aumentata eccitabilità: 20%
- Soglia sensoria quantitativa
  - Anomalie nelle fibre sottili: Anormalie nella soglia sensoria; 76%
  - Ipoestesia termica (15%)

Eritromelalgia (Eritermalgia)⁵

Definizione generale: Dolore bruciante intermittente nelle estremità distali
- Specialmente mani e piedi
- In risposta a stimolo di calore o esercizio
- Descritta e denominata da S. Weir MItchell nel 1878
Classificazione
- Primaria idiopatica
- Eritemalgia familiare
  l SCN9A ; Cromosoma 2q31-32; Dominante o sporadica
  - Genetica
    - Mutazioni¹³
      - Missenso
      - F216S, S241T, N395K, I848T, L858H,
        L858F, pro610Thr, R1150W
    - Casi sporadici: Mosaico nel padre
    - Allelica con
      - Incapacità congenita a sperimentare dolore
      - Malattia del dolore estremo parossimale
  - Proteina SCN9A (NENA; PN-1; Na_v1.7)
    - Canale sodio: Tipo 1; subunità α
    - Localizzazione
      - Nervi periferici
        
        Cellule nocicettive gangliari della radice dorsale: Neuriti distali
        
        Può accumularsi nei neuromi
      - neuroni simpatici
      - Non nei muscoli o cervello
    - Funzione⁵
      - Lenta inattivazione allo stato chiuso
      - Amplifica le depolarizzazioni sottili (generatore di potenziali): Produce correnti di soglia
      - Ruolo nel dolore infiammatorio
      - Proteine mutate: Aumento della funzione
        
        Spinta iperpolarizzante nell'attivazione dei canali
        
        Aumenta l'ampiezza della risposta alle lente, depolarizzazioni sottili
        
        Le cellule con espressione di proteine mutanti sono ipereccitabili
  - Insorgenza: Infanzia e adolescenza
  - Clinica: Dolore bruciante
  - ? Correlata alla: Sindrome dei piedi brucianti
  - Scartate: Fabry; Raynaud
- Secondaria a malattia associata
  - Insorgenza: Mezza età
  - Malattie associate
    - Trombocitemia (Malattie mieloproliferative)
      - La maggior parte tipiche
      - ? Correlata a aggregazione intravascolare di piastrine
        
        Occlusioni trombotiche delle arteriole e arterie sottili
        
        Infiammazione arteriolare mediata dalle piastrine e proliferazione intimale fibromuscolare
    - Diabete
    - Malattia del collagene vascolare
    - Farmaci
    - Altre neuropatie
- Localizzata: ? Variante ABC della sindrome del dolore regionale complesso
Età di insorgenza: Bambini e Adulti
Dolore
- Localizzazione
  - Precoce: Estremità distali; Gambe > Braccia; Dita dei piedi relativamente risparmiati
  - Bilaterale; Simmetrica
  - Può diffondersi alle mani, lobi delle orecchie e punta del naso
- Tipo: Bruciore e caldo
- Disestesie al tatto
- Fattori ambientali: Risposta opposta alla Raynaud
  - Esacerbata da: Calore; Rimanere in piedi; Esercizio
  - Sollievo da: Freddo; Sollevazione delle estremità
- Associata con lavaggio a caldo delle estremità
Cute: Rossa e calda negli arti
- Inizialmente: Durante gli attacchi
- Può diventare permanente
Scheletro: Dita ed unghie dei piedi corte
Decorso della malattia
- Episodica
- La gravità degli attacchi può aumentare con l'età
- L'area coinvolta negli attacchi può aumentare
Trattamento
- L'aspirina può produrree un rapido miglioramento di breve durata (1 ora): 2° le sindromi
- Controllo del dolore: Capsaicina + analgesia sistemica
- Raffreddando gli arti affetti
- Composizione del gel: 1% Amitriptilina HCl + 0.5% chetamina HCl in gel organico di lecitina pluronica¹⁵
  - Applicato 4x to 5x al giorno
- ? Anestesia epidurale
- Trattamento della malattia associata
Patofisiologia
- ? Assoni iperattivi riflessi nelle fibre nocicettrici C
- Patologia cutanea: non specifica; ? Riduzione nei plessi autonomi

Distrofia dei riflessi simpatici (sindrome del dolore regionale complesso)

Tinel 1918

Causalgia dopo
lesione del nervo mediano

Generale¹⁴
- Caratteristiche
  - Disagio: Dolore spontaneo o iperalgesia/iperestesia
    - Distribuzione: Non limitata al singolo territorio del nervo
    - Sproporzionato rispetto all'evento stimolantorio
  - Altre caratteristiche associate sugli arti affetti, specialmente distali
    - Edema
    - Flussi ematici cutanei (temperatura) o anormalità sudomotorie
    - Sintomi motori
    - Cambiamenti trofici
  - Sono escluse altre diagnosi
- Tipi
  - I: Nessuna lesione nervosa definibile
  - II: presenti lesioni nervose
Epidemiologia
- Caratteristiche dei pazienti
  - Femmine:Maschi 2:1
  - Età: Media 50 anni; Gamma da 15 a 80 anni
- Caratteristiche associate
  - Gravi eventi della vita (40%)
  - Storia di dolore cronico (40%): Schiena; Cefalea; Multiplo
  - ? Suscettibilità genetica
  - ? Eventi precipitanti
    - Fratture degli arti
    - Chirurgia generale
    - Lesioni ai tessuti molli
    - Chirurgia del tunnel carpale
    - Radicolopatia
  - ? Farmaci
  - ? Condizioni mediche
Caratteristiche cliniche²
- Insorgenza: settimane dopo l'evento precipitante
- Localizzazione
  - Estremità distali
  - Mani > Piedi; Ginocchia
  - Asimmetrica o unilaterale più comunemente
- Dolore
  - Carattere: Bruciore; Pungente
  - Continuo
  - Profondo 2x più comune che superficiale
  - Iperalgesia (100%)
    - Stimoli
      - Stimoli da impatto meccanico (Punta)
      - Può essere associata con sensibilizzazione centrale
      - Iperalgesia termica: Meno comune
    - Amplificazione dipendente dalla posizione
  - Allodinia: Più nelle sindromi croniche
  - Esacerbata da
    - Movimento: Specialmente abbassando gli arti
    - Stimolazione cutanea
    - Stress
    - Cambiamenti di temperatura
  - Dolore freddo
    - Più comune con lesioni nervose
    - Mantenuto per via simpatica
- Perdita Sensoria
  - Distribuzione: Guanto o Calza
  - Modalità: Dolore; Tatto
- Autonomo
  - Temperatura cutanea
    - Aumentata (80%) o Diminuita (20%)
    - Differenze di temperatura fra estremità: > 1°C
  - Iperidrosi (50%)
  - Edema (81%): Distale negli arti; Più comune all'inizio
  - Cambiamenti di colore cutanei
    - Arrossato: All'inizio del decorso
    - Cianotico: Sindromi croniche
  - Neopinefrina in RSD estremo: Ridotti
- Malattie del motorio
  - Senso di debolezza con funzioni motorie complesse (79%): "Ad iniziarle"
  - Difficoltà ad iniziare i movimenti
  - Limitata gamma dei movimenti: Polsi; Caviglie
- Movimenti involontari
  - Più comuni con lesioni nervose
  - Tremore (48%)
  - Scatti mioclonici irregolari, distonia o spasmo muscolare (30%)
- Riflessi tendinei: Aumentati; Nel lato affetto 46%
- Cambiamenti trofici (50%)
  - "Plus"
    - Precoce: Giorni dopo lesione
    - Aumentata crescita di capelli e unghie
  - "Minus"
    - Tarda
    - Ridotta crescita di capell e unghie
    - Atrofia della cute e dei muscoli
    - Contratture
- Caratteristiche tardive
  - Cute: Atrofica; Rossa
  - Ossa: Atrofia di Sudek
  - Estremità: Freddo; Pallor; Cianosi; Perdita di capelli
  - Dolore: Iperalgesia in cute anestetizzata
Laboratorio
- Associazione HLA-DQ1 : 69% vs 42% nei controlli
- Esame quantitativo sensorio: Pazienti con coinvolgimento del simpatico mantengono il dolore
  - Soglia del calore: Aumentata
  - Iperalgesia agli stimoli freddi dolorosi
- Raggi X: Osteoporosi
  - Irregolare
  - Tempo: Dopo 4 a 8 settimane
  - Frequenza 40%
- Scintigrafia ossea: Metabolismo aumentato
- MRI: "Edema" nei tessuti profondi
- CGRP serico: Aumentato nelle sindromi acute
- Malattie del sistema nervoso simpatico: ? Centrale
  - Alterata attività vasocostrittrice: Diminuita inizialmente; Aumenta più tardi
  - Anomalie sudomotorie
Patologia
- Nervi
  - Fibre C: Perdita (50% dei pazienti)
  - Assoni mielinizzati: Normali
- Muscoli
  - Capillari: Aumentato spessore delle membrane basali; Necrosi
  - Fibre muscolari di tipo 1: ridotte
Trattamenti
- Corticosteroidi: All'inizio del decorso della malattia
- Glutetimide e bloccanti del sistema nervoso simpatico: All'inizio nei primi mesi
- Gestione del dolore: Analgesici spesso danno un piccolo beneficio
  - Antidepressivi: Amitriptilina; Venlafassina; Fluossetina
  - Anestetici locali tipo antiaritmie: Flecainide
  - Oppiacei: Morfina
  - Altri farmaci
    - Agenti bloccanti Ca⁺⁺: Nifedipina
    - Fenossibenzamina
    - Corticosteroidi: Prednisone; Solumedrolo
    - Calcitonina
    - Bifosfonati
    - Gabapentin
    - Baclofen
      - Intratecale
      - Beneficio principalmente per le sindromi predominantemente nelle braccia
- DMSO topico: All'inizio del decorso della malattia
- Terapia fisica: Riduce le contratture
- L'amputazione degli arti riduce raramente il dolore
Fattori patogenetici probabili
- ? Sensibilità sovraregolata degli adrenocettori α per le catecolamine
- ? Risposta infiammatoria regionale al 2° O₂ derivato da radicali liberi o neuropeptidi
Varianti
- Eritralgia (Sindrome ABC):
  - Dolore spontaneo
  - Iperalgesia: Termica e meccanica
  - Patofisiologia: Correlata ai nocicettori C sensibilizzati
    - Attività ectopica
    - Secrezione antidromica di subsostanze vasoattive
    - Sindrome generalmente correlata: Eritromelalgia
- Sindrome CCC: Difettosi gli input specifici del freddo Aδ
  - Ipoestesia al freddo
  - Iperalgesia al freddo
  - Nocicettori C dolore con carattere bruciante paradossale
  - Cute fredda
  - Correlata a supersensibilità da parziale denervazione del simpatico e vasospasmo

Mal di montagna cronico³

Epidemiologia
- Nativi delle Ande che vivono ad alta quota
- Sesso e età predominanza: Maschi; Età 20 a 50 anni
- Occupazione: Miniere del Cerro de Pasco, in Perù
Clinica
- Generale: Malessere; Depressione
- Cefalee (simili a emicranie) (100%)
- Vertigini (50%)
- Affaticabilità; Sonnolenza; Coma (occasionale)
- Parestesie: Sindrome di bruciore piedi- mani
  - Dolore bruciante: Distale; Mani e Piedi
  - Perdita sensoria distale: Lieve; 30%; Estremità inferiori
  - Riflessi tendinei: Ridotti (30%)
  - Iperestesia (30%)
  - Correlata all'altitudine
    - Si risolve dopo 1 a 14 giorni a livello del mare
    - Ricadute con il ritorno ad alta quota alle mani ed alle gambe
- Forza: Normale
- Atassia: 20%
- Circolatorio
  - Cianosi
  - Congiuntiva soffusa, guance e lobi delle orecchie
  - Edema periferico
  - Ippocratismo delle dita di mani e piedi
  - Emorragie sottoungueale
  - Insufficienza cardiaca: Congestiva; Specialmente al lato destro
Laboratorio
- Policitemia (Hct > 64)
- Numero dei globuli rossi aumentato: Emoglobina > 21,3 mg/dl
- Ridotta saturazione dell'O₂: 70% o meno
Funzione respiratoria
- Non iperventilazione: Incapacitò dei centri respiratori di rispondere alla stimolazione della CO₂
- Risposta ventilatoria alla ipossia: Ridotta
- Disturbi della respirazione durante il sonno: Apnea e ipopnea episodiche
Neuropatia: Patologia
- Vasi: Ridotto spessore della lamina basale
- Demielinizzazione: Fogli mielinici sottili
- Assoni: Numero degli assoni mielinizzati e non mielinizzati molto spesso normali