WUSTL - Malattie mitocondriali

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Wednesday 22 October 2008

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

MALATTIE MITOCONDRIALI

Processi biochimici
Ossidazione degli acidi grassi
Fosforilazione ossidativa

Mitocondri
Caratteristiche generali
DNA Mitocondriale (mtDNA)
Caratteristiche generali
Le mutazioni
Proteine codificate dal nucleo
Caratteristiche generali
Le mutazioni

Malattie mitocondriali
Classificazione biochimica
Sindromi cliniche
Valutazione
Segni clinici
Laboratorio
Meccanismi generali
Tipi di mutazione
Mitocondriale
Proteine codificate dal nucleo
Difetti funzionali

Patologia

Istologia
Ultrastrutture

Mitocondri: Generale³³

Origine dei mitocondri

Cellule eucariote primordiali mancanti della capacità di usare l'ossigeno nel loro metabolismo
- Colonizzate da batteri aerobici
- Batteri aerobici intracellulari
  - Apporto del metabolismo ossidativo alle cellule
  - Evoluzione a mitocondri
Circa: 10⁷ anni fa

Caratteristiche strutturali dei mitocondri: 4 compartimenti

Membrana esterna
Membrana interna: Composta prevalentemente da cardiolipina
Spazio intermembrane: Fra le membrane esterna ed interna
Matrice: Regione racchiusa dalla membrana interna

DNA mitocondriale o (mtDNA)

I soli organelli oltre il nucleo con un proprio DNA
Struttura diversa dal DNA nucleare

Proteine mitocondriali

Collegamento esterno: MitoCarta

Biogenesi mitocondriale: Muscolo scheletrico

Stimolata da
- Differenziazione dei mioblasti in miotubuli maturi
- Dall'aumento della concentrazione del piruvato extracellulare
- Dall'aumento della domanda di energia che eccede la capacità ossidativa. Durante l'allenamento
Ridotta da:
- Cessazione dell'esercizio
- Invecchiamento
Fusione e fissione di molecole
- Morfologia di regolazione della rete mitocondriale
- Pro-fusione
  - MFN2: Malattie - CMT2A2, HMSN VI
  - OPA1: Malattie - Atrofia ottica di tipo 1
- Fissione
  - DNM1L: Malattia - Encefalopatia con difetto della fissione mitocondriale e perossisomale
Regolazione
- Attivatore del proliferatore perossisomale co-attivatore del recettore gamma 1α (PGC-1α)
  - Alti livelli nei muscoli scheletrici
  - Agisce attraverso la coattivazione dei fattori di trascrizione
    - PPAR
    - NRF: Fattori respiratori nucleari
    - ERR: Estrogen correlato recettore
  - Coattivazione dei perossisomi proliferatori attivanti i recettori (PPAR): Sovra-regolazione della ossidazione degli acidi grassi
  - Induce
    - la trascrizione dei geni della fosforilazione ossidativa: Coattivazione dei fattori respiratori nucleare (NRF) 1 e 2
    - Mitocondriali biogenesi
    - Fatty acido ossidazione
    - Brown grasso thermogenesis
    - Expression di clock geni: BMAL1 (ARNTL) & Rev-erb-alfa (NR1D1)
- Piruvato
  - Aumento della massa e della funzionalità mitocondriale
  - Non dipendente da PGC-1α
- Transcription fattore A, mitocondriale (TFAM; TCF6)
  - Activator di mitocondriale trascrizioni
  - Regulation di mtDNA copia numero

Funzioni dei mitocondri

Ossidazione del piruvato: Malattie
Ciclo di Kreb: Fegato
Metabolismo: Aminoacidi; Acidi grassi; Steroidi
Generazione di energia sotto forma di adenosintrifosfato (ATP): Via
- Catena di trasporto degli elettroni
- Sistema della fosforilazione ossidativa (Catena respiratoria)
- Localizzazione: Membrana mitocondriale interna
Gluconeogenesis: Liver & reni
Calcium omeostasi
Cell morte mediation: Apoptosis

DNA mitocondriale (mtDNA): Caratteristiche generali

Differenze dal DNA nucleare
Ereditarietà
Alterazioni del mtDNA
Le mutazioni
Meccanismi patogenici
Struttura
Trascrizione e traslazione

Struttura
- Molecola circolare a doppio filamento
  - Eccezione: anse D con triplo filamento (Contiene più di 7S DNA)
- 16,569 paia di nucleotidi
- Copie
  - Da 2 a 10 in ogni mitocondrio
  - Poliplasmia: > 1.000 in ogni cellula
- Corde
  - Corda spessa (H)
    - Ricca in guanina
    - 28 geni
  - Corda sottile (L)
    - Ricca in citosina
    - 9 geni: ND6; 8 tRNA
Funzioni: il mtDNA codifica 37 geni
- Peptidi
  - Codifica 13 subunità dei peptidi mitocondriali
  - Tutti i 13 peptidi sono nei complessi della catena respiratoria mitocondriale (OXPHOS)
  - I rimanenti più di 67 subunità OXPHOS sono codificate dal nucleo
- rRNA: 2
- tRNA: 22; Localizzate fra ogni 2 rRNA o geni codificanti proteine
- Regioni non codificanti: Anse di DNA a triplo filamento (D)
  - Prodotte dalla ulteriore sintesi di pezzi di DNA mitocondriale, 7s DNA
  - Contengono regioni che promuovono
    - Origine della replicazione delle corde H ed L
    - Contengono elementi per l'inizio della replicazione delle corde
- Altre proteine mitocondriali codificate dal DNA nucleare
- Geni mitocondriali Collegamenti esterni
Ereditarietà del mtDNA
- Materna
  - Solito modello
  - Il mtDNA dello sperma è attivamente degradato
- Paterna
  - Trasmissione del mtDNA nei muscoli scheletrici (ma non in altri tessuti) riportato ³⁴: ND2 mutazione
Trascrizione e traslazione del mtDNA
- Promotori: Controllati dal nucleo
  - 3 Promotori
    - H1: Corda H; Produce trascrizioni completamente simmetriche del filamento spesso del mtDNA
    - L: Corda L; Produce trascrizioni completamente simmetriche delfilamento sottile del mtDNA
    - H2: Sintesi dei 2 rRNA; Agisce con il fattore, mTERF
  - Promotore parte con la polimerasi del RNA mitocondriale + la specificità del fattore (mtTFA)
  - Promotore localizzato: Sulle anse D; Sole regioni non codificanti del mtDNA
    - 7% della lunghezza del mtDNA
    - Contiene elementi cis coinvolti nella replicazione e trascrizione del mtDNA
- Trascrizione: Larga
  - Produzione con le corde H1e L
  - Susseguente distacco in geni individuali
Alterazione del DNA mitocondriale
- Normale: omoplasmia; Tutte le copie del mtDNA sono identiche all'interno della regione codificante
- Eteroplasmia: Singole cellule contengono differenti popolazioni di mtDNA
  - Avviene con alcune mutazioni del mtDNA
  - Dovuta alla presenza di mitocondri differenti in una cellula,ciascuno contenente numerose copie di mtDNA
  - Produce alterazioni dei tessuti
  - Tessuti dopo la mitosi
    - Solitamente contiene livelli più alti di mtDNA mutato
    - Neuroni; muscoli scheletrico e cardiaco; tessuto endocrino
    - Le mutazioni del mtDNA
      - % vs normale nel mtDNA può variare ampiamente tra i diversi tessuti in un individuo
      - I carichi mutazionali possono cambiare nel tempo
      - I tessuti sono sensibili in modo diverso ai livelli di mutazioni del mtDNA?: In rapporto alla richiesta di energia ossidativa
  - Le mutazioni eteroplasmiche patogeniche: Gravità dei sintomi correlati
    - Crescente con una più alta proporzione di mtDNA mutato
    - La correlazione alla gravità non è necessariamente lineare
- Frequenza delle malattie collegate al mtDNA: da 6 a 17 per 100.000 persone
Differenze dal DNA nucleare
- Assenza di introni
- Sottili spazi intergenici: le sequenze codificanti della maggior parte dei geni sono contigue o separate da 1 o 2 basi
- Sequenze codone
  - Inizio e stop differenti & arginina, triptofano, isoleucina
  - Alcuni geni mitocondriali mancano del codone terminale: Inserzione invece del UAA al livello trascrizionale
- Replicazione del mtDNA
  - Tasso rapido
  - Mancanza di autocorrezione
  - Il tasso di mutazione è da 10 a 100x > che nel DNA nucleare
- Mancanza di un adeguato meccanismo di autoriparazione dei mitocondri
- Tipo di ereditarietà: ereditarietà materna del mtDNA
Replicazione del mtDNA: Meccanismi asincroni ed asimmetrici
- Sintesi del DNA
  - Partenza in origine della replicazione del filamento spesso (O_H)
  - Procedura unidirezionale: Dall'origine della replicazione alla filamento sottile (O_L)
    - a 2/3 del percorso attorno al genoma
    - Fra il settore dei geni 5 tRNA
  - Quando la O_L è a filamento singolo la sintesi del mtDNA parte in direzioni opposte
- Altri fattori nella replicazione del mtDNA
  - Primaria per la replicazione del filamento H: RNA piccolo sintetizzato dal promotore del filamento L
  - Transizione fra la replicazione e la trascrizione del mtDNA: Prodotta dalla ribonucleoproteina, RNasi MRP
  - Polimerasi della replicazione del mtDNA: DNA polimerasi γ (pol γ)
  - Proteina di legame mitocondriale a filamento singolo (mtSSB)
- Tutti i fattori coinvolti nella manutenzione, replicazione ed espressione del mtDNA: codificati dal nucleo
Collegamenti esterni

Malattie mitocondriali: Meccanismi patogenici generali⁷

Malattie mitocondriali: Tipi di mutazioni
- Le mutazioni del DNA mitocondriale (mtDNA): Caratteristiche generali
  - Effetti della mutazione
    - Spesso causa funzioni difettose nella catena respiratoria
    - Anormali enzimi della fosforilazione ossidativa
  - Effetto soglia
    - % di mtDNA mutato deve essere sopra una soglia per produrre manifestazioni cliniche
    - % di mtDNA mutato necessario per causare disfunzioni cellulari varianti a seconda delle richieste ossidative dei tessuti
    - I segni della malattia si manifestano specialmente nei
      - Tessuti con alto consumo energetico: Dipendente dal metabolismo ossidativo
      - Tessuti specifici: Cervello, cuore e muscoli
    - Segregazione mitotica
      - % di mtDNA mutato nelle cellule figlie può cambiare nel corso della divisione cellulare
      - Produce rapidi cambiamenti del genotipo che possono portare al superamento della soglia limite
    - Eteroplasmia distorta
      - La mutazione del mtDNA supera la soglia patologica in un tessuto
      - Esempio: A3243G può produrre solo cardiomiopatia; Miopatia con coinvolgimento delle prime vie respiratorie
  - Ereditarietà
    - Durante la fecondazione il mtDNA deriva unicamente dall'oocita
    - Ereditarietà materna: le mutazioni del mtDNA vengono trasmesse solo dalla madre
    - Le mutazioni vengono trasmesse a tutta la discendenza, Maschi e Femmine
    - Nel sangue della madre aumenta il mtDNA mutato ® Aumenta la probabilità di discendenti affetti
    - Il rischio di avere figli affetti differisce a seconda delle differenti mutazioni del mtDNA
      - Lo stesso livello carico mutazionale materno ® Incremento della frequenza di discendenti affetti
        Mutazione A3243G MELAS comparata alla mutazione A8344G MERRF
- Le mutazioni nel DNA nucleare codificanti componenti mitocondriali
  - Alcune mutazioni identificate causano difetti nella fosforilazione ossidativa
- Difetti di comunicazione intergenomica
  - Probabili mutazioni del DNA nucleare
  - Alterazione del controllo sulla replicazione ed espressione del genoma mitocondriale portano a
    - Delezioni multipla del mtDNA
    - Riduzione dell'ammontare del mtDNA
- Distribuzione della mutazione
  - omoplasmica: distribuzione simile della mutazione del mtDNA in tutti i tessuti
  - eteroplasmica: distribuzione variabile della mutazione del mtDNA in cellule o tessuti differenti
Malattie genetiche mitocondriali: effetti sulla sintesi proteica
- Malattie della sintesi proteica generale
  - Le mutazioni: Delezioni singole e mutazioni puntiformi nei geni rRNA o tRNA
  - Caratteristiche cliniche
    - Tipiche: Malattie multisistemiche
    - Altro: Miopatia
  - Laboratorio: Acidosi lattica
  - Muscolo: Proliferazione mitocondriale; COX negativo fibre rosse sfilacciate
- Le mutazioni nei geni codificanti proteine
  - Sindromi cliniche: LHON; NARP/MILS; Intolleranza all'esercizio
  - Ereditarietà: Materna o Sporadica
  - Proliferazione mitocondriale: Assente nella LHON e NARP; Presente con carenza del complesso III

Malattie mitocondriali: Anormalità Biochimiche e Genetiche della funzione mitocondriale

Trasporto dei substrati mitocondriali
Carenza di traslocatori ATP/ADP
Carenza di ATPasi
Carenza di carnitina-

acilcarnitina traslocasi
Carenza di carnitina
Carenza primaria
Carenza secondaria
Carnitina palmitol trasferasi
Difetti nell'importazione proteica
Portatori di soluti

Utilizzazione dei substrati
Malattie del piruvato
Difetti della β-ossidazione (Grassi acidi)
Sintesi chetonica
Liasi HMG-CoA
Sintesi HMG-CoA

Ciclo dell'acido citrico (TCA)
Carenza della aconitasi
Lipoamide deidrogenasi
Carenza di fumarasi

Difetto delle membrane lipidiche: Barth

Fusione e Fissione

Accoppiamento ossidazione-fosforilazione
ATP Sintetasi
Malattia di Luft

Catena respiratoria
Composizione
I. NADH-CoQ riduttasi
II. Succinato-CoQ Riduttasi Succinate deidrogenasi
III. CoQ-Citocromo C Riduttasi
IV. Citocromo ossidasi
V. ATP Sintetasi
Coenzima Q₁₀

Combined difetti

Lattato

Le mutazioni del mtDNA
Comunicazioni intergenomiche
Delezioni multipla del mtDNA
Deplezioni del mtDNA

mtRNA

Difetti dei geni nucleari
Tessuto-specifici
Generalizzati
Deplezione del mtDNA

Ciclo TCA

Malattie mitocondriali: mutazioni del mtDNA

mtDNA: Caratteristiche generali della malattia
- Laboratorio: Acidosi lattica
- Patologia: Proliferazione mitocondriale nei muscoli
  - Massicce
  - Produce fibre rosse sfilacciate
    - mtDNA mutati accumulati specialmente nelle fibre rosse sfilacciate
    - Fibre rosse sfilacciate sono tipicamente negative per l'attività citocromo c ossidasi
- Genetica
  - Relativamente poche mutazioni nei geni rRNA: tutte limitate a 12s RNA
  - Eteroplasmia: Soglia patogena delle mutazioni mtDNA
    - Cambiamenti nel fenotipo quando la soglia limite in un tessuto precedentemente non affetto viene superata
    - La soglia limite per malattia è più bassa in tessuti altamente dipendenti dal metabolismo ossidativo
      - Cervello, cuore, muscoli scheletrici, retina, tubuli renali, ghiandole endocrine
- Effetti delle mutazioni sulla sintesi delle proteine
  - Danneggiamento della sintesi di tutte le proteine mitocondriali
    - Riarrangiamenti del mtDNA, delezioni o duplicazioni
    - mutazioni nei geni tRNA
    - mutazioni nei geni rRNA
  - Alterazione dell'attività di specifici complessi della catena respiratoria
    - mutazione di singoli geni codificanti le sotto-unità dei complessi
Le mutazioni puntiformi nel mtDNA
- Identificate molte differenti mutazioni puntiformi nel mtDNA
  - Possono avvenire nei geni per i tRNA, rRNA o proteine
  - Più comune nei geni per i tRNA geni
    - Punti caldi
      mtRNA^{Leu [UUR]} (MTTL1) ; mtRNA^Ile (MTTI) ; mtRNA^Lys (MTTK)
    - Altre mutazioni mtRNA
      mtRNA^Leu (MTTL2) ; mtRNA^Ser (MTTS1) ; mtRNA^Ser (MTTS2) ;
      mtRNA^Trp (MTTW) ; mtRNA^Gln (MTTQ) ; mtRNA^Ala (MTTA) ;
      mtRNA^Tyr (MTTY) ; mtRNA^Glu (MTTE) ; mtRNA^Asp (MTTD) ;
      mtRNA^Thr (MTTT) ; mtRNA^Phe (MTTF) ; mtRNA^Pro (MTTP)
  - Le mutazioni puntiformi del mtDNA ristrette ai muscoli scheletrici
    - Associate con duplicazioni appaiate di 652 basi nell'ansa-D- (regioni di controllo) del mtDNA⁴³
  - Collegamenti esterni
    - Le mutazioni missenso
    - Le mutazioni rRNA o tRNA
- Clinica: Le mutazioni puntiformi associate ad una larga varietà di sindromi
- Tipi di geni con mutazioni puntiformi
  - Geni necessari per la sintesi di proteine mitocondriali
    - Soliti geni tRNA
    - Le mutazioni che generalmente danneggiano la sintesi di proteine mitocondriali
    - Le mutazioni che producono difetti in tutti i complessi della catena respiratoria ad eccezione del Complesso II che è codificato dal nucleo.
  - Geni codificanti proteine
    - Subunità della catena respiratoria
    - Le mutazioni che producono difetti in singoli complessi della catena respiratoria
- Esempio di mutazione del gene tRNA mtDNA: Mutazione da A-a-G al nucleotide 3243 (A3243G)
  - La mutazione mtDNA maggiormente presente
    - > 16/100.000 nella popolazione adulta (Finlandia)
  - Varie presentazioni cliniche
    - Sindrome di Leigh
    - MELAS
    - Oligosintomatiche
      - Sistemiche: Diabete, Bassa statura, Retinopatia pigmentosa
      - Nervose: Emicrania, perdita dell'udito, declino cognitivo,
        Infarto occipitale (Pazienti giovani)
  - Alti livelli del mtDNA mutato: Malattie più gravi
    - Leigh > MELAS > Oligosintomatica
- Esempio di mutazione nel gene del mtDNA codificante proteine: Nucleotide 8993 nel gene per ATPase6, da T-a-G e da T-a-C
  - Correlazioni generali
    - 8993C clinicamente più lieve che il 8993G
    - Carico mutante: Simile in tessuti differenti fetali ed adulti; Non variazioni relative all'età
    - La più grande percentuale del carico mutante aumenta con la gravità dei sintomi.
    - Effetto soglia: La gravità dei sintomi aumenta se il carico mutante raggiunge
      - dal 60% al 70% per la mutazione 8993G
      - dal 80% al 90% per la mutazione 8993C
    - Disturbi della traslocazione H⁺, nella regione chiave F₀ del complesso della ATPasi
  - Correlazione a sindromi
    - NARP con livelli medi di mtDNA mutato
    - Ereditate maternalmente sindrome di Leigh con alti livelli (> 95%) di mtDNA mutante

Delezioni e duplicazioni che avvengono nel mtDNA.

Caratteristiche
- Singole delezioni sono comuni
  - Larghe
  - coinvolgente sia tRNA che i geni mitocondriali codificanti proteine
- 50% dei pazienti con delezione singola condividono mutazioni comuni (4977-bp delezione)
- Epidemiologia
  - Frequenza di singole larghe delezioni in Finlandia: 1,6 per 100.000
Associazioni cliniche
- Grandi delezioni singole sono associate con
  - Kearns-Sayre
  - Miopatia oculare (sporadica)
  - Sindrome di Pearson
  - Alcune sindromi: MNGIE e sindrome di Leigh
- Molteplici differenti delezioni del mtDNA si hanno in singoli individui con
  - PEO autosomica dominante
  - Miosite con inclusione di corpi
  - Normale invecchiamento
- Disfunzioni tessutali
  - Si correla meglio al numero delle molecole del mtDNA cancellate
  - Correlazione minore con la locazione o l'ampiezza della delezione nel mtDNA
- Ereditarietà
  - Delezioni: Solitamente sporadiche
  - Duplicazioni: Possono essere ereditate maternamente
cambiamenti del mtDNA
- Rottura del DNA in punti diversi in malattie con delezioni del DNA singole o multipla.
- Pazienti con delezioni nel mtDNA hanno anche spesso duplicazioni del mtDNA
  - Duplicazione del corrispondente mtDNA nelle regioni cancellate

Perdite quantitative di intere molecole di mtDNA si riscontrano in alcune sindromi

regolazione del mtDNA
- Fattore di trascrizione nucleare (NRF-1) : Interagisce con numerosi geni nucleari codificanti proteine destinate ai mitocondri
- Il livello del DNA mitocondriale può essere regolato da una di queste proteine, fattore di trascrizione mitocondriale (mtTFA) .
Malattie
- Malattie ereditarie per delezioni mitocondriali: solitamente autosomica recessiva
- Anche tossine possono anche causare deplezioni del mtDNA: AZT

Specifiche malattie con mutazioni del mtDNA

Le mutazioni puntiformi mtDNA
Cardiomiopatia
Neuropatia ottica di Leber
Sindrome di Leigh
MELAS
MERRF
NARP/MILS

Singole delezioni o duplicazioni
Atassia, Leucodistrofia
Diabete: ereditarietà materna
Kearns-Sayre
Pearson
PEO: Sporadica

Delezioni multipla
Invecchiamento
Miosite
Inclusione di corpi
Fibre muscolari COX-
MNGIE
PEO
Wolfram

Delezione del mtDNA
Miopatia infantile
Fatale
"manifestazione tardiva"
Trattamento AZT

Diversi tipi di difetti del mtDNA
Sordità
Diabete
Oftalmoplegia esterna (PEO)
Sporadica
Materna
Dominante
Recessiva
di Leigh
Miopatia
Rabdomiolisi
Neuropatia sensoria
Malattie sistemiche

Intense SDH staining of a muscle fiber with mitochondrial proliferation

Intensa Colorazione SDH di
un fibra muscolare con
proliferazione mitocondriale

Collegamenti esterni: Le mutazioni del DNA mitocondriale

Proteine mitocondriali codificate dal nucleo

Caratteristiche generali
- Sintetizzate nel citoplasma
- Importate all'interno dei mitocondri
- Molecole della catena respiratoria destinate alla membrana mitocondriale interna
- 67 proteine codificate dal nucleo nella catena respiratoria
- ~ 1,000 peptidi mitocondriali non coinvolti nella catena respiratoria
Le mutazioni nucleari causanti malattie mitocondriali
- Ereditarietà: dominante o recessiva
- Caratteristiche cliniche generali
  - Età di insorgenza: Insorgenza infantile più comune che nelle malattie da mtDNA
- Elementi della catena respiratoria: strutturali
  - Le mutazioni si trovano solo nei complessi I e II: ? Complesso III-V mutazioni letali
  - Associazioni cliniche delle mutazioni
    - Gravi malattie neurologiche dell'infanzia: sindrome di Leigh, leucodistrofia
    - Neoplasmie: Paraganglioma; Feocromocitomo
- Proteine ausiliarie della catena respiratoria
  - funzione: sono necessarie per l'assemblamento o l'inserzione di cofattori
  - mutazioni : Possono causare difetti nei complessi I, III, IV e V
  - Malattia: Caratteristiche cliniche generali
    - Sindromi multisistemiche: Solitamente coinvolgono i muscoli
    - Non sono state descritte miopatie isolate
  - Malattie possono essere tessuto specifiche
    - SURF1: Cervello (sindrome di Leigh)
    - SCO2 e COX15: Cardiomiopatia infantile e malattia del cervello
    - COX10: malattia dei reni
    - SCO1: malattie del fegato
- Difetti nei segnali intergenomici: Le mutazioni colpiscono il mtDNA quantitativamente o qualitativamente
  - Quantitative: sindromi da deplezione del mtDNA
  - Qualitative
    - sindromi da delezioni multipla del mtDNA
    - Sindromi: Oftalmoplegia +...; MNGIE
      - Types di geni
        
        Products functioning a mtDNA replicazione fork
        
        POLG
        
        POLG2
        
        TWINKLE
        
        Products supplying mitocondri con desossinucleosidi triphosphate pools needed per DNA replicazione
        
        TK2
        
        DGUOK
        
        TP
        
        SUCLA2
        
        ANT1
        
        MPV17
- Altri tipi di disfunzioni mitocondriali causate da difetti nucleari
  - Struttura delle membrane Mitocondriali: Sindrome di Barth
  - Importazione proteine Mitocondriali: Sindrome Sordità-Distonia
  - Motilità Mitocondriale: Neuropatia ottica (OPA1); CMT 2A (MFN2; cinesina); SPG 10
  - Malattie neurodegenerative: Atassia di Friedreich; Paraparesi spastica (7; 13); malattia di Wilson
- Alterazioni non umane: Spesso si trovano mutazioni in subunità conservate a lungo e si trovano anche nel semplice complesso I del lievito
- Malattie mitocondriali con mutazioni nucleari
  - Miopatie
  - Encefalopatie
    - Leigh : SURF-1; NDUFS7; NDUFS8; NDUFV1; SDHA; Piruvato carbossilasi; PDHC
    - Infantile
    - Malattia di Wilson : ATP7B
    - COX10
    - Sindrome sordità-distonia : proteine DDP
  - Altre malattie sistemiche
    - Cardiomiopatia : SCO2
    - DIDMOAD
    - Atassia di Friedreich
    - Sindrome HHH
    - Neuropatia ottica
    - Paraganglioma
    - Anemia sideroblastica e Atassia
    - Paraparesi spastica: ^{7;
      
      13}
    - Sindrome Stuve-Wiedemann
    - Triosifosfato isomerasi
  - Malattie mitocondriali dovute a mutazioni in proteine non mitocondriali
    - MNGIE : Timidina fosforilasi
    - Malattia di Huntington : Huntington
- Geni nucleari che colpiscono molteplici enzimi mitocondriali
  - Lon proteasi
  - Proteine importate
    - Sindrome sordità-Distonia: Proteine DDP
    - Encefalopatia infantile : Cromosoma 2p14-p13
  - Sindromi da deplezione del mtDNA

Aspetti clinici generali delle malattie mitocondriali

Insorgenza
- Infanzia: Infantile con fibre COX- ; Encefalopatia ; Leigh
- Fanciullezza
- Adulta: CNS ; PEO
CNS
- Atassia
  - MELAS , MERRF ; NARP ; Sordità ; Leucodistrofia ; Leigh ; HAM ; Atassia di Friedreich
    - Altre
- Attacchi epilettici: MELAS ; MERRF ; MILS, Epilessia mioclonica
- Disturbi dei movimenti
  - Miocloni: MERRF ; HAM
  - Distonia: MELAS ; Leber ; Sordità-Distonia
- Spinale
- Emicrania: MELAS ; Miopatia
- Disturbi cognitivi
  - Necrosi striatale: Mutazione ATPasi6 (Leigh)
  - Ritardo: Leigh, Materna (MILS)
  - Regressione psicomotoria: MELAS ; Kearns-Sayre ; encefalopatia infantile
  - Demenza: MELAS ; MERRF ; Kearns-Sayre ; PEO 3 ; Citocromo b ; ND3
  - Encefalopatia episodica: MELAS ; MERRF ; Miopatia ; Infantile ; Leigh
- Displasia setto-ottica
- Encefalopatie
Miopatia
- Debolezza
- Rabdomiolisi: Sindrome recessiva
- Fatica : Associata con elevati livelli di lattato serico a riposo nella PEO
Polineuropatia:
- DNA mitocondriale: NARP; MNGIE; MERRF; Miopatia e Diabete
- Autosomica: HADHA; CMT 2A (MFN2); CMT 4A; Atassia di Friedreich; SCO2 (Motorio); POLG1; Atassia Sensoria; Alpers-Huttenlocher
Autonomo: MNGIE ; Wolfram
Oftalmologica
- Oftalmoplegia e Ptosi: Kearns-Sayre ; Oftalmoplegia esterna (PEO) ; MELAS (Rara) ; MNGIE
- Perdita di visione
  - Corticale: MELAS
  - Retinopatia pigmentosa: Kearns-Sayre ; NARP ; MNGIE ; Leigh ; MELAS
  - Neuropatia ottica: Leber ; OA1, Dominante ; NARP ; Leigh
Perdita di udito: Kearns-Sayre ; Altre
Sistemica
- Bassa statura: MELAS ; MERRF ; Kearns-Sayre
- Diabete
- Il cuore
  - Blocco di conduzione: Kearns-Sayre
  - Cardiomiopatia
- Gastrointestinale ed epatica
  - Pseudoostruzione: MELAS ; Ipoplasia capelli-cartilagine
  - Insufficienza epatica, infantile: SCO1
  - Sindrome epato-cerebrale
  - Epatoencefalopatia
  - Malattia di Alpers-Huttenlocher
Neoplasie
- Paraganglionoma: SDH subunità B, C, D
- Leiomiomatosi: Fumarato idratasi
- Cancro cellulare renale: Fumarato idratasi
- Linfoma delle cellule B: BCL2 sovra-espressione

Valutazioni di laboratorio delle malattie mitocondriali

Lattato e piruvato
- Sorgente:
  - Arterioso preferibile al venoso
  - Il CSF può essere anormale anche con il sangue normale
- Solitamente elevato nei bambini
- Rapporto lattato/piruvato
  - Se è più alto di (> 50:1): Suggerisce blocco metabolico nella catena respiratoria
  - normale e: Il blocco metabolico è a monte, per es. nel complesso della piruvato deidrogenasi
- Lattato elevato a riposo
  - Raro nella CPEO pura
  - Comune (80%) nelle mutazioni A3243G e A8344G
  - Suggerisce facilità alla fatica
- Valori normali non escludono malattie mitocondriali
  - Esempi: NARP ; MILS
  - Può diventare elevato con breve esercizio
CK serico
- Solitamente normale e o lievemente elevato
- Alto: Nella oftalmoplegia esterna cronica progressiva (CPEO) e ptosi; Debolezza degli arti
- Molto alto: Deplezione del DNA mitocondriale
Biopsia muscolare Caratteristiche distintive
- Colorazione per la succinato deidrogenasi (SDH)
  - Solite anomalie nelle malattie mitocondriali: Aumentata colorazione delle fibre muscolari
  - Colorazione più sensibile e specifica per la proliferazione mitocondriale nelle fibre muscolari
  - Specifica confermazione di disfunzione e proliferazione mitocondriale
  - Fibre muscolari con colorazione aumentata
    - Malattia mitocondriale: proliferazione mitocondriale
    - Altro: Fibre muscolari in rigenerazione
  - Forte reazione SDH dei vasi sanguigni: MELAS
  - SDH positiva fibre muscolari (rosse sfilacciate) con prominente accumulazione lipidica: Carenza di coenzima Q₁₀
- Colorazione tricromica di Gomori
  - Colorazione fibre muscolari "fibre rosse sfilacciate"
  - Molto meno specifica e sensibile per la proliferazione mitocondriale che la SDH
- Cambiamenti nella colorazione della citocromo ossidasi (COX)
  - Generale
    - Solite patologie
      - Assente o ridotta colorazione delle fibre muscolari: Ridotta attività COX; Può essere diffusa o in fibre sparpagliate
      - Aumentata colorazione delle fibre: proliferazione mitocondriale: Variabilmente presente dipendendo dalla sindrome
    - Sono stati identificati pazienti con malattie mitocondriali non rivelate dalla Colorazione SDH
  - Fibre COX- sparpagliate ± fibre rosse sfilacciate: suggeriscono
    - Una mutazione del mtDNA che colpisce la sintesi delle proteine mitocondriali
    - Le mutazioni nei geni COX I, COX II, o COX III
    - Mutazione eteroplasmica
  - Fibre muscolari con ambedue COX- positive ed aumento della colorazione SDH : Suggerisce mutazioni
    - MELAS : Molte fibre SDH+ sono COX+
    - Le mutazioni nei geni del mtDNA che codificano proteine, eccetto i geni COX
      - Citocromo b : Tutte le fibre SDH+ sono COX+
      - Geni ND
    - Vedi: Patologia
  - Riduzione COX: Diffusa, grave, fusi muscolari sottili e vasi sanguigni sottili
    - Miopatia infantile fatale o benigna
    - Mutazione omoplasmica
  - Riduzione COX: Diffusa, moderata, comprendenti fusi neuromuscolari sottili e vasi sanguigni sottili
    - Sindrome di Leigh con carenza di COX
  - Fibre rosse sfilacciate COX- con riduzione della sensibilità immunocitochimica della citocromo ossidasi II
    - Suggerisce mutazioni che colpiscono la generalità della sintesi delle proteine mitocondriali
  - Ridotta codifica del mtDNA delle subunità COX I e II in fibre muscolari carenti di COX-: Le mutazioni del mtDNA
  - Riduzione di tutte le subunità COX in tutte le fibre muscolari: ? Le mutazioni nucleari
- Sudan black: Increased lipidi in fibre muscolari
  - Lipid modello: Droplets ingranditi
  - Lipid aumento: Muscle fibre modelli
    - Scattered fibre con proliferazione mitocondriale (SDH+)
    - Selectively aumentato: Type I fibre muscolari
    - Increased in tutti fibre muscolari
- Infiammazione:
  - insolita nella maggior parte delle malattie mitocondriali
  - presente nella: Miosite con inclusione di corpi; PM/COX-
- Necrosi e rigenerazione delle fibre muscolari: insolita
- Microscopia elettronica⁵³
  - Solitamente non specifica o sensibile negli adulti con risultati istochimici non-diagnostici
  - Bambini
    - Possono essere evidenziate ultrastrutture da patologia mitocondriale nel 6% dei casi
    - Non ci sono dati riguardanti la specificità di questi cambiamenti morfologici per la malattia mitocondriale
  - Può essere di aiuto per confermare lievi cambiamenti patologici dell'istochimica
  - Non aiuta nella diagnosi differenziale
- Vedi anche: Patologia mitocondriale
Neuroradiologia
- Intensità bilaterali dei segnali in putamen, globo pallido, e caudato: Leigh
- Lesioni simil-ictus nell'emisfero cerebrale posteriore: MELAS
- Cambiamenti diffusi dei segnali nella materia bianca centrale: Kearns-Sayre
- Calcificazione dei gangli basali: Kearns-Sayre ; MELAS
Biochimica
- E' preferito il muscolo per la cultura dei fibroblasti
- E' preferibile il muscolo fresco al congelato
- Difetti parziali combinati degli enzimi respiratori contenenti subunità codificate dal mtDNA: Suggerisce mutazione del mtDNA
- Può essere normale con difetti del mtDNA
Genetica molecolare: Screening delle mutazioni
- Risultato positivo: Conferma la diagnosi
- Indagine per le mutazioni più comuni associate alla sindrome
  - per es. MELAS A3243G e T3271C
- DNA ematico: Adeguato per
  - Le mutazioni puntiformi nei geni tRNA: MELAS ; MERRF
  - Alcune mutazioni nei geni strutturali: NARP ; Leber
  - Larghe delezioni singoli del mtDNA con malattie sistemiche: Kearns-Sayre; Pearson
- DNA muscolare: Richiesto per
  - Delezioni multipla
  - Delezioni singole del mtDNA nella PEO ed altri disturbi localizzati
  - Le mutazioni puntiformi MELAS in oligo o relativi a-sintomatici
  - Alcune mutazioni puntiformi in geni strutturali
Trattamento
- Allenamento aerobico
  - Tolleranza all'esercizio: Aumentante
  - Lattato Serico: Riducente

MALATTIE MITOCONDRIALI: SINDROMI CLINICHE

Insorgenza in età adulta
Malattia di Alexander: NDUFV1; 11q13
Alzheimer/Parkinsonismo
Disturbi amino acidi: Le mutazioni nucleari
Atassie
Barth: Tafazzina; Xp28
Cardiomiopatia
Disturbi della carnitina
Ipoplasia cartilagini-capelli
CNS
Insorgenza infantile e fanciullezza
Sindromi
Distrofia muscolare congenita: Le mutazioni nucleari
Crampi
Sordità
Materna (mtDNA): Le mutazioni puntiformi
Sindromica (HAM; MELAS; MERRF): tRNA
Non-sindromica e amino-glicoside indotta: 12s rRNA
Le mutazioni nucleari
DIDMOAD: WFS1; 4p16
Sordità-Distonia: DDP proteine; Xq22
Diabete
Distonia
Encefalopatia

Occhi
Cecità
Atrofia girate
Atrofia ottica
   Wolfram
    WFS1; 4p16
    WFS2; 4q22
Oftalmoplegia, Esterna (PEO)
Dominante: Delezione multipla del mtDNA
materna : Le mutazioni puntiformi del mtDNA
Recessiva: Deplezioni del mtDNA; Delezioni multipla del mtDNA
Sporadica: Singola delezione del mtDNA
? Immune (Ipertiroidea)
Fatica e intolleranza all'esercizio
Atassia di Friedreich: Fratassina; 9q13
Difetti funzionali

Gastrointestinale
HAM: mtDNA tRNA Ser
Corea di Huntington

Ipoglicemia
CNS infantile: mtDNA e mutazioni nucleari
Sindrome di Kearns-Sayre: Singole delezioni del mtDNA
Neuropatia ottica di Leber: mtDNA NADH-deidrogenasi +
Sindrome di Leigh: Le mutazioni del mtDNA e nucleare

Leucodistrofia
Longevità
Malattia delle urine sciroppose
MELAS: mtDNA tRNA Leu + Altro
Menkes: ATPasi7a; Xq12
MERRF: mtDNA tRNA Lis e Ser

MILS
MNGIE: Timidina fosforilasi; 22q13
Lipomatosi multipla simmetrica: mtDNA tRNA Lis e nucleare
Mialgie
Mioglobinuria

Sindromi miopatiche
miopatie infantili
Fatale: Delezione del mtDNA
"Insorgenza tardiva": delezione del mtDNA
Miopatia infiammatoria
Miosite con inclusione di corpi: Delezioni multipla del mtDNA
Delezione del mtDNA delezione: "Tarda insorgenza"
Fibre muscolari PM + COX-: Delezioni multipla del mtDNA
NARP/MILS: mt ATPasi6
Neoplasmia
Sindromi neuropatiche

CMT 2A2: MFN2; 1p36
CMT 4A: GDA P1; 8q21
Neuropatia sensoria: Recessiva; Sporadica
Sindrome corno-occipitale: ATPasi 7a; Xq12
Paraganglioma
PGL1: SDH subunità D; 11q23
PGL3: SDH subunità C; 1q21
PGL + Feocromocitoma: SDH subunità B; 1p36
Parkinson
Pearson: delezione del mtDNA
Rabdomiolisi: mtDNA
Carenza di selenio
Paraparesi spastica
SPG7: Paraplegina; 16q24
SPG13: HSPD1; 2q24

SPG31: REEP1; 2p12
HHH: Trasportatore dell'ornitina; 13q14

Atrofia muscolare spinale: TK2; 16q22
Sindrome Stuve-Wiedemann: 1p34
Morte improvvisa infantile (SIDS): mtDNA tRNA Leu
Malattie sistemiche
Tossici
AZT (Zidovudina)

Rame
Germanio
Acido valproico: Attacchi epilettici improvvisi nella MELAS
Malattia di Wilson: ATPasi 7B; 13q14

Classificazioni delle malattie mitocondriali
Biochimica
Clinica
Genetica: mtDNA ; nucleare

NARP

Neuropatia; Atassia; Retinite pigmentosa
l ATPasi6

(Complesso V)

Genetica
- Ereditarietà: materna
- Carico mutazionale può essere differente in differenti tessuti
- Stesse mutazioni che nella sindrome di Leigh ad ereditarietà materna (MILS)
- Altri nella stessa famiglia possono avere la Sindrome di MILS
ATPasi 6 (Complesso V)
- Mutazione puntiforme del mtDNA: T8993G w la stessa della Kearns-Sayre
- % di mtDNA anormale: Correlata alla gravità clinica
  - Eteroplasmia dal 70% al 90%: Associata alla sindrome NARP
  - Eteroplasmia > 90%; Sindromi di Leigh e MILS e maggiore gravità clinica
- Altre mutazioni negli stessi geni (nt-8851 e nt-9176)
  - Degenerazione nigrostriatale, infantile, mitocondriale
    - Vedi anche: Necrosi striatale bilaterale famigliare, autosomica recessiva (19q13)
Meccanismo patogeno
- ? Inefficiente accoppiamento fra il trasporto protonico e la sintesi di ATP
- Ridotta velocità della sintesi di ATP
Caratteristiche cliniche
- Neuropatia sensoria: Vibrazioni ridotte
- Debolezza: Prossimale e distale
- Riflessi tendinei: Ridotti alle caviglie
- Retinite pigmentosa
  - Possono essere presenti caratteristiche
  - Ridotta visione notturna
  - Possono essere primariamente colpiti i coni o i bastoncelli
  - Retina
    - Maculopatia dei bulbi oculari
    - Pigmentazione del polo posteriore e perifericamente lieve
    - Bassa risposta retinica
    - Assotigliamento vascolare
  - Perimetria: Scotomi centrale e paracentrale
  - ERG: Ampiezza ridotta dell'onda fotopica b
- Atassia cerebrale
- Altro sul CNS
  - Demenza
  - Attacchi epilettici
    - Più comuni nella NARP ad insorgenza precoce
    - Ancora: Anomalie nell'EEG; Epilessia tonico-clonica
  - Ritardo nello sviluppo
  - Segni piramidali
  - Distonia
- Cardiaco: Maggiormente nelle sindromi MILS
Laboratorio
- Lattato Serico: Normale o lievemente elevato
- Patologia muscolare: Assenza di fibre rosse sfilacciate e di fibre COX-
- NCV: Perdita assonale, Sensoria > motoria
- Cervello MRI
  - Atrofia cerebrale
  - Atrofia della corteccia cerebrale con dilatazione del IV ventricolo
  - Nuclei lenticolari: Segnale T2 alto
- Patologia del CNS: Somigliante alla sindrome di Leigh⁶⁴
  - Necrosi cistica focale
  - Percorsi: Visione, Auditorio e Olfattorio
  - Sistema cerebrale: Oliva inferiore; nucleo dentato
  - Striato: Specialmente il putamen

MELAS

Mitocondriale Encefalomiopatia; Lattica Acidosi; Ictus (ictus)

Ereditarietà
- Materna
- Occasionale sporadica e mutazione non ereditata (tRNA Leu)
- Eterogeneità clinica
  - Raro trovare più di un caso di espressione MELAS nella stessa famiglia
  - Materna relativa spesso oligosintomatica o a sintomatica
Le mutazioni puntiformi del mtDNA
- Eteroplasmiche: Proporzioni del mtDNA mutante ~ 56% a 95%
- Geni
  - tRNA Leu (comune)
    - Mutazione comune
    - Mutazione A3243G: 80% delle sindromi MELAS
    - Altra mutazione MELAS loci:
      - T3271C presenta un largo spettro di età di insorgenza; Associata con artrogriposi distale
      - 3291
    - Altre sindromi con mutazioni tRNA Leu
      - Miopatia sensibile alla Riboflavina (T3250C)
      - Cardiomiopatia isolata (A3243G; A3260G)
      - Diabete (A3243G; C3256T)
      - Morte improvvisa infantile (SIDS)
      - MERRF simile con diabete, neuropatia ottica e retinopatia (C3256T)
      - Fatica
      - Rabdomiolisi (A3243G)
  - tRNA Leu 2 (MTTL2; CUN) : Dunque cardiomiopatia, PEO, anemia sideroblastica
  - Citocromo c ossidasi (subunità 3 del Complesso IV) : COX ridotto; Poche fibre SDH +
  - mtRNA Val (G1642A) : Dunque sindrome di Leigh
  - mtRNA Ser (MTTS1) : MERRF/MELAS sovrapposte
  - mtRNA Phe (MTTF)
    - Mutazione: G583A
    - Altre sindromi tRNA Phe
      - Mioglobinuria
      - Miopatia mitocondriale, a tarda insorgenza (G622A)
      - MERRF (G611A)
  - tRNA Liys (T8316C) : MERRF con altre mutazioni
  - tRNA His (T12417G)
  - tRNA Gln (A4332G) : Sindrome MELAS atipica con sordità
  - MTND5 (Complesso I): Sindromi MELAS + Leigh
  - MTND6 (Complesso I) : LHON è il fenotipo comune; Occasionalmente MELAS ad insorgenza precoce o Leigh con carenza del complesso I
  - Citocromo b (Complesso III) : La miopatia è il fenotipo più comune; Occasionalmente MELAS
- Consiglio Genetico: Mutazione A3423G
  - La % degli affetti risulta: Un maggiore carico mutazionale che nel sangue materno
  - Carico mutazionale dal 1% al 19%: 20% di probabilità di manifestazione della malattia
  - Carico mutazionale > 20%: 50% di probabilità di manifestazione della malattia
  - Piena espressione del fenotipo in più membri della famiglia: Rara
  - Parziale espressione del fenotipo in più membri della famiglia: Comune
Sindrome clinica
- Insorgenza
  - Media = 10 anni; Estensione = da 2 a 40
  - Attacchi simili all'emicrania: Cefalea e vomito
  - Occasionali attacchi epilettici
- Encefalopatia: Spesso episodica
  - Generalizzata
    - Cefalea e vomito (90%)
    - Perdita di coscienza (85%)
    - Attacchi epilettici (85%): Possono essere scatenati da Valproato
    - Demenza o ritardo mentale (50%-60%)
  - Eventi focali ("ictus")
    - Insorgenza
      - Tipica: < 15 anni
      - Solitamente: < 40 anni
      - Qualche caso fino a 63 anni
    - Distribuzione: Non conforme ai singoli territori vascolari
    - Difetto di visione corticale
      - Spesso 1a manifestazione focale
      - Cecità occipitale o emianopia
    - Emiplegia
    - Associata con
      - Ipereccitabilità neuronale: Scariche epilettiformi focali nei periodi acuti
      - Calcificazione dei gangli basali
    - MRI
      - T1-pesata segnali corticali iperintensi
      - Compatibile con necrosi laminare corticale ed edema citotossico
      - Distribuzione: Non conforme ai singoli territori vascolari
      - Diffusione ridotta
  - Perdita di udito (25%)
- Caratteristiche sistemiche
  - Retinopatia pigmentosa (10% a 40%): Più comune in relazione ai sintomi
  - Cardiomiopatia (15%)
  - Bassa statura
  - Diabete: Può essere come sindrome isolata
- Miopatia
  - Caratteristiche cliniche nel 50% con la mutazione A3243G
    - Alta incidenza nella 5a decade
    - Cumulativa nei 70 anni: 77%
  - Intolleranza all'esercizio: Qualche paziente senza debolezza
  - Debolezza
    - prossimale
    - Simmetrica
    - Da lieve a moderata
    - Facciale: Alcuni pazienti
  - Ptosi oculare; Oftalmoplegia esterna
  - Non associa a all'inattività
- Polineuropatia⁶¹
  - Clinica
    - Andatura: Squilibrata
    - Sensorio: Parestesie e Intorpidimento; distale
    - Riflessi tendinei: Ridotti
    - Braccia > Gambe
    - Più comune con: Miopatia, aumento dell'età, nei maschi
    - Asintomatica nel 50% dei casi
    - Esacerbata dal dicloroacetato
  - Laboratorio
    - NCV: Neuropatia assonale e Sensoria
    - Glucosio a digiuno: Può essere anormale
- Aspettativa di età con piena sindrome clinica ~ 2 a 4 decadi
  - Causa della morte: Collasso cardiopolmonare; Stato epilettico; Malattia polmonare
Laboratorio
- Acidosi lattica: Sangue e CSF
- EMG: normale e o miopatico
- CK Serico: Da normale a 2x alto (32%)
  - Comunemente più alto con: Acidosi lattica; diabete; disturbi del CNS
- MRI: Ictus
  - Multifocale, sopratutto lesiono corticali
  - Lesioni non confinate ai territori vascolari
- Biochimica
  - Disfunzione della catena respiratoria
  - Ridotta attività dei complessi I e IV
- Patologia⁶ (mutazione A3243G )
  - Muscoli : Anormalie nel 72% dei casi
    - Fibre rosse sfilacciate (RRF)
      - COX + e SDH + fibre: Più comuni che nella maggior parte delle altre miopatie
      - COX - fibre: Più comuni in pazienti con miopatia clinica
      - Poche RRF in mutazione del Citocromo C
      - Più con : Diabete mellito; epilessia; acidosi lattica
      - Mutazione eteroplasmica
        
        Fibre muscolari normali: Media = 50%
        
        Fibre muscolari rosse sfilacciate: Media = 88%; Similmente per COX- e COX+ RRF
    - Mitocondriale eteroplasmia nelle fibre muscolari
    - Proliferazione mitocondriale nei vasi sanguigni
  - CNS
    - Metabolismo cellulare anormale e
    - Angiopatia capillare mitocondriale: CNS ± Il cuore
    - ± cambiamenti nei vasi grossi: ? Patologia endoteliare
    - Cambiamenti regionali
      - Calcificazione dei gangli basali: 26%
      - Necrosi focale cerebrale; Atrofia corticale; Gliosi della materia bianca
      - Cervello: Atrofia corticale; Gliosi della materia bianca;
        Formazione di dendriti di Purkinjete a cactus con aumento dei mitocondri (60%)
    - Possibili meccanismi di danneggiamento
      - Ischemia 2° angiopatia mitocondriale
      - Citopatia 2° a disfunzione mitocondriale
Possibili trattamenti⁴⁴
- Dicloroacetato
  - Efficacia non ben dimostrata
  - Causa polineuropatia
- L-arginina (0.5 g/kg): Per gli episodi acuti di simil-ictus

MERRF

⁶⁶

(Mioclonica Epilessia; Fibre Rosse sfilacciate)

Ereditarietà: Materna
mutazioni puntiformi del mtDNA: Eteroplasmiche
- tRNA Lis : A8344G (Frequente); T8356C; G8363A; G8361A
  - Sindromi: MERRF o MERRF/MELAS sovrapposti
  - Ereditarietà più probabile: Alta frequenza mutazionale nella madre
  - Altre sindromi dal tRNA mitocondriale
    - Cardiomiopatia (G8363A)
    - PEO con miocloni (G8342A)
    - Sordità e Diabete (A8296G)
    - Lipomatosi multipla simmetrica (A8344G)
    - Sindrome di Leigh (A8344G)
    - Sindrome di Parkinson, neuropatia e miopatia (A8344G)
    - MELAS
    - MNGIE (G8313A)
- tRNA Ser (MTTS1)
  - Sindromi: MERRF/MELAS sovrapposti; Epilessia parziale continua; HAM
  - 7472-inserzione mutazione in tRNA^Ser(UCN): Si può avere MERRF o miopatia pura
- tRNA Ser (MTTS2) : MELAS/MERRF sindromi sovrapposte
- tRNA Leu
- mtRNA Phe
Insorgenza: Tarda adolescenza - Prima età adulta
Sindrome clinica: Vedi anche HAM sindrome
- CNS
  - Miocloni (60%)
    - Trattamento: Levetiracetam 1500 mg
  - epilessia (45%)
  - Disfunzione cerebrale:
    - Atassia
    - Disturbi nell'andatura
  - Demenza
  - Atrofia ottica (20%)
- Polineuropatia (20%)
  - Perdita Sensoria distale (modalità a larghe fibre)
- Perdita di udito (40%)
- Miopatia
  - Debolezza: Prossimale
  - Dolore muscolare: A riposo o relativo all'esercizio
  - Crampi
  - Affaticabilità
- Bassa statura (10%)
- Lipomata (10%)
Consulenza genetica: mutazione G8344A mutazione
- Carico mutante nel sangue materno < 35%: Rischio di trasmissione < 5%
- Prognosi: Relativa al carico mutante nel sangue
Laboratorio
- CK Serico: Normale
- Acidosi lattica: Variabile
- Patologia dei muscoli
  - Fibre rosse sfilacciate: COX -
  - Il muscolo può essere morfologicamente normale
  - Enzimi ossidativi: I complessi I, III e IV possono avere una ridotta attività

MNGIE¹⁰

Vedi anche: Varianti neuro-gastro-intestinali

(Miopatia e oftalmoplegia esterna; Neuropatia; Gastro-Intestinale; Encefalopatia)
l Timidina fosforilasi ; Cromosoma 22q13.32-qter; Recessiva

Timidina fosforilasi genetica: MNGIE
- Tipi
  - Molto comuni mutazioni senza senso
  - Inserzioni occasionali, delezioni o aggiunte cambiamenti negli introni
  - Locazione
    - > 12 Differenti mutazioni identificate
    - Più di 1 familiare con A3371C, G1419A
    - Più negli esoni 4 e 7
- Perdita della funzione della Timidina fosforilasi: Misurata nei leucociti
  - Pazienti MNGIE: Manca a tutti o è quasi assente la funzione TP
  - Portatori: ~ 35% dell'attività normale e; Gamma da 15% a 60%
Proteina timidina fosforilasi (Fattore di crescita delle cellule endoteliali, derivato dalle piastrine)
- Catalizza la fosfolisi della timidina a timina e desossiriboso 1-fosfato
- Gioca un ruolo nella omeostasi del pools nucleotide cellulare
- ? Ha effetti angiogenici
Caratteristiche cliniche: Omogeneità
- Insorgenza
  - Età: Solitamente < 20 anni (75%); Gamma da 5 mesi a 43 anni
  - Segni: Dismotilità gastrica (45%); Extraoculare (26%)
- Neuropatia viscerale (100%)
  - Diarrea
  - Costipazione
  - Pseudo-ostruzione intestinale episodica e gastroparesi
    - Nausea
    - Vomito
    - Calo di peso
    - Malassorbimento
  - Borborigmi 96%
  - Sazietà precoce
  - Diverticoli nel duodeno e nel digiuno
- Oculare
  - oftalmoplegia esterna (100%)
  - Ptosi (100%)
  - Degenerazione della retina (6% a 25%)
- Muscoli scheletrici
  - Habitus corporeo magro e cachessia: Perdita di peso (100%)
  - Bassa statura (70%)
- Neuropatia (87%)
  - Predominanza Sensoria: Perdita distale
  - Debolezza
    - Distale: inizialmente
    - Prossimale con la progressione della malattia
    - Simmetrica
  - Ariflessia (45%)
  - Perdita assonale
  - Caratteristiche Demielinizzante in alcuni pazienti³⁸
    - Velocità di conduzione: Ridotta (<80% del limite più basso del normale)
    - Blocco di conduzione e dispersione temporale in alcuni pazienti
  - Decorso
    - Progressiva nel corso di mesi
    - Possono avvenire spontanee fluttuazioni
- CNS
  - Perdita di udito (60%)
  - Intelligenza normale; Non demenza
  - Leucoencefalopatia (100%): Aumenta il segnale T2 nel MRI del cervello
- Decorso della malattia: Morte precoce, Media a 38 anni, Gamma da18 a 53 anni
Laboratorio
- Siero
  - Acidosi lattica (64%)
  - Livello della timidina plasmatica: Aumenta 20-volte
  - Livello della desossiuridina plasmatica: Aumenta
- Anormale ECG (18% a 35%)
- CSF: Proteine alte (89%)
- EMG
  - Solo neurogeno: 61%
  - Neurogeno + Miogeno: 39%
- Patologia muscolare
  - Cambiamenti mitocondriali nelle fibre muscolari
    - proliferazione mitocondriale
    - COX - fibre (90%)
    - SDH + fibre (60%)
    - Livelli degli enzimi ossidativi: Possono essere normali
    - Muscoli oculari: Alterazioni miopatiche
  - Cambiamenti neurogeni
- mtDNA³⁵
  - Delezioni multipla senza duplicazioni (62%)
    - Si hanno microdelezioni in
      - Punto di rottura omologo imperfetto (Similmente ma non identicamente alla sequenza del mtDNA)
      - Ripetizione diretta perfetta delle sequenze
    - Cinque maggiori specie delle deplezioni del mtDNA
    - Punti caldi del riarrangiamento del mtDNA
      - Gene della nicotinamide adenina dinucleotide deidrogenasi 5 (ND5)
      - Avviene in 4 di 5 specie di delezioni
    - delezioni nei tessuti: Maggior predominanza nei muscoli scheletrici; Non presente nell'intestino
  - Le mutazioni puntiformi somatiche: Alta frequenza di 5’-ATT a 5’-GTT
  - Anormalità del mtDNA possono essere prodotte da
    - Aumento di timidina intracellulare e la desossiuridina la può causare
    - Pool dei nucleotidi mitocondriali sbilanciato
    - Ricombinazione omologa
  - Deplezione del mtDNA: Variabile
    - da 6% a 20 % di mtDNA totalmente normale, specialmente nel fegato
    - ? Secondario a mutazioni puntiformi del mtDNA e delezioni multipla
- Biochimica: Attività della timidina fosforilasi < 5% del normale nei leucociti
MNGIE varianti: Sindrome MNGIM senza encefalopatia³⁶
- Genetica: No Timidina fosforilasi o dNT-2 mutazioni
- Insorgenza: 2a decade
- Clinica
  - Malassorbimento gastrointestinale
    - Diarrea
    - Borborigmia,
    - Dolore addominale
    - Pseudo-ostruzione GI
    - Perdita di peso
    - Necessita eventualmente di nutrizione parenterale
  - Occhi
    - Oftalmoplegia
    - Ptosi: Lieve
  - Debolezza
    - Diffusa
    - Associata con cachessia
  - Polineuropatia
    - Dolore
    - Disturbi dell'andatura: Atassia Sensoria
    - Perdita di assoni: Sensoria > Motoria
  - CNS: Normale
  - Decorso della malattia: Morte nella 4a decade di età
- Laboratorio
  - CK Serico: Normale
  - Lattato Serico: Normale
  - Plasma Timidina: Normale
  - CSF proteine: Alte
  - MRI: Cervello normale
- Muscolo
  - Fibre muscolari COX negative: 5%
  - Fibre rosse sfilacciate: Occasionali
  - Attività del complesso I–IV: 24% di normale i
MNGIE variante: Mutazione POLG

MNGIE variante: Sindrome neurogastrointestinale
l mtRNA Trp ; Sporadica
- mutazione
  - G5532A
  - Eteroplasmica
  - Presente in tutti i tessuti: Più alta nei muscoli (92%)
  - Bassi livelli di mutazione da 7% al 9% ritrovate in pazienti con madre e fratelli non colpiti
- Clinica
  - Insorgenza
    - Età: 1 anno
    - Precoce: Vomito ricorrente; crescita insufficiente
  - Ulteriori caratteristiche
    - Disagio agli arti
    - Occhi: Ptosi, oftalmoplegia, Retinite pigmentosa, restrizione del campo visivo, Cecità
    - Udito: Sordità neurosensoria
    - Muscoli: Danneggiamento
    - CNS: Regressione cognitiva, Attacchi epilettici
    - GU: Incontinenza
    - GI: Digestione difficile; costipazione; diarrea; coliti
    - Scheletro: Bassa statura
- Muscoli
  - SDH positive fibre: COX negative e -positive
  - Complessi I e IV: ridotta attività (< 20% di normale )
  - COX- fibre hanno il più alto livello di mutazione
- Laboratorio
  - Lattato: Alto nel sangue e CSF
  - MRI del cervello: Atrofia generale; Alterazioni nella materia bianca periventricolare

LHON ³⁰

(Leber; H-ereditaria; Ottica; Neuropatia)

Correlazioni Cliniche-Genetiche: Ereditarietà materna
- Rischio di ricorrenza: Fratelli 30%; sorelle 8%; nipoti (di zii) 46%; nipoti (di nonni) 10%; cugini maschi 31%; cugine femmine 6%
- Il 40% di pazienti con la mutazione comune (11778G-A) hanno una storia familiare negativa
- Grandi famiglie con ereditarietà materna : mutazioni G11778 e 14484 T>C
Genetica: Molte differenti mutazioni puntiformi del mtDNA
- Ogni mutazione ha una manifestazione clinica caratteristica in termini comparsa e di gravità
- Le manifestazioni di gravità includono
  - Penetranza
  - Dipendenza da una mutazione secondaria per l'espressione clinica
  - Tendenza a riavere episodi di perdita della vista (da 4% a 40%)
  - Coinvolgimento neuronale extraoculare
- Le mutazioni
  - Generale
    - 3 Le mutazioni avvengono nel 96% dei casi
      - Tutti i geni del Complesso I
      - Le mutazioni: 11778G-A (69%) , G3460A (13%) , 14484 T>C (14%)
    - Campione di mutazione
      - La maggior parte delle mutazioni dei pazienti sono omoplasmiche
      - Alcuni pazienti in ogni famiglia possono essere eteroplasmici
  - Subunità 4 della NADH-deidrogenasi (MTND4) : Complesso I
    - Mutazione: 11778G-A
      - Missenso: R340H
      - Mutazione LHON molto comune
      - Carico di mutazione nel sangue di un individuo: Correlazioni
        
        Alto carico di mutazioni: Grande frequenza di cecità nei maschi
        
        Frequenza di figli clinicamente affetti: Relativa al mtDNA mutante nel sangue materno
        
        Madre con < 80% meno facilmente della madre con 100%
        
        I cambiamenti nelle mutazioni si caricano da una generazione alla successiva
        
        Ampiamente determinate dalla deriva genetica casuale
      - Caratteristiche cliniche
        
        Sindromi molto gravi
        Nessuna percezione della luce
        Recupero visione nel 4% dopo 36 mesi
        Altre occasionali CNS
        
        sindrome atassica ad insorgenza adulta
        
        Paraparesi: Spastica
  - Subunità 1 della NADH-deidrogenasi 1 (MTND1) : Complesso I
    - Mutazione: G3460A
      - Missenso: A52T
      - Gravità moderata
      - Recupero in 22%
    - mutazione : G3376A
      
      Clinica: LHON; MELAS; LHON/MELAS sovrapposte
    - Altre mutazioni
      - G3733A; C4171A⁵⁰
      - Neuropatia ottica ischemica anteriore non arterica familiare (NA-AION): G4132A, Ala276Thr
      - MELAS
      - Intolleranza all'esercizio
      - SIDS
  - NADH-deidrogenasi subunità 6 (MTND6) : Complesso I
    - Mutazione: 14484 T>C
      - Missenso: M64V
      - Prognosi migliore
      - Recupero in 37% a 16 mesi
      - Comune nei Franco-Canadesi: Introdotta nel 17o secolo da una donna colonizzatrice⁴⁸
    - Mutazione: A14495G¹¹
      - Eteroplasmiche
      - Insorgenza: 17 a 30 anni
      - Miglioramento della acutezza visiva dopo evento in alcuni pazienti
    - Altre mutazioni causanti LHON ± Distonia
      - G14459A/A72V; C14482G/M64I; C14498T/Y59C; C14568T/G36S; T14596A/I26M
      - Punto caldo nella scissura idrofobica
  - Altre mutazioni
    - NADH deidrogenasi (subunità 1 , 2 , 4 , 5 , o 6 ); Complesso I
    - Citocromo c ossidasi (subunità 1 o 3 ); Complesso IV
    - Citocromo b; Complesso III
    - ATP Sintetasi; Complesso V
Caratteristiche cliniche: Generali
- Predominanza maschile
  - Nessuna relazione con geni legati al cromosoma X
- Insorgenza
  - Metà della vita: Tipica 30 anni; Gamma da1 a 70
  - Perdita della vista
- Perdita della vista
  - Caratteristiche cliniche
    - Assenza di dolore
    - Modello della perdita di vista
      - Centrale o Ceco-centrale
      - Può estendersi alla periferia
    - Gravità: Può deteriorarsi fino a 20/200 o meno
    - Progressione: Tipica 4 mesi; Gamma da 1 a 24 mesi
    - Intervallo di affezione fra un occhio e l'altro: ~ 2 mesi
    - Tendenza al recupero dipende dalla mutazione
    - Reazioni pupillari: Possono essere relativamente diversificate per grado di perdita della vista
  - Patologia oculare
    - Precoce
      - Microangiopatia del disco
      - Pseudo edema del disco
      - Tortuosità vascolare
    - Tarda: Atrofia ottica
- Altre caratteristiche: Alcune famiglie
  - Difetti nella conduzione cardiaca: Sindromi pre-eccitazione
  - Distonia spastica: Complesso I, subunità ND4 (MTND4)
  - Paraparesi spastica⁵⁵
    - Mutazione : complesso I, subunità ND4 (MTND4 ), 11778G-A; omoplasmica
    - Insorgenza: 3a decade, prima da perdita visiva in 1 paziente
    - Famiglia: Non presente in altri membri della famiglia
    - Gambe rigide: Molto dolenti
    - Disturbi sessuali ed urinari
    - Potenziali visivi evocati: Anormali
  - Distonia: NADH-deidrogenasi subunità 6 (MTND6, Complesso I)
  - Altre CNS: Malattie simili alla sclerosi multipla; Encefalopatia
Laboratorio
- Patologia muscolare⁴⁹
  - Preservazione delle miofibrille
- MRI: Il nervo ottico può evidenziarsi nelle immagini orientate T2

Sindrome di Kearn-Sayre

Storia famigliare
- Sporadica: La maggior parte dei pazienti
- Casi familiari: Rari; Insorto nella madre³⁷
Genetica
- Tipi di mutazioni del mtDNA
  - Singola larga delezione del mtDNA (2 a 8 kb)
    - Tipo di mutazione molto comune (80%)
    - Delezioni identiche nelle sindromi Pearson e PEO
    - Delezioni comuni
      - Più comune: 4977 paia di basi da 8488 a 13460; 13 paia di basi ripetute al punto di interruzione delle mutazioni
      - Pazienti Tai: 3558 delezione delle paia di basi; 10204 a 13761, o 10208 a 13765
    - Le maggiori delezioni presiedono
      - Promuovere la trascrizione delle corde spessa e sottile
      - Geni dell'RNA ribosomale 12S e 16S
      - Iniziare la replicazione del filamento spesso
    - Cambiamenti nel numero delle delezioni nel tempo
      - Aumentano nei muscoli
      - Ridotto nel rapido ricambio cellulare (ematopoietico)
  - Duplicazioni in coppia a larga scala
  - Anche in pazienti con mutazione NARP/T8993G
- Distribuzione eteroplasmica delle mutazioni
Caratteristiche cliniche
- Generali
  - Segni caratteristici: PEO; Degenerazione pigmentosa della retina; Blocco cardiaco; Miopatia mitocondriale
  - Segni espressivi parzialmente comuni
- Insorgenza: < 20 anni; Insorgenza tarda nei pazienti possono avere la sola PEO
- Oculare
  - Oftalmoplegia esterna
    - Progressiva
    - Limitazione , o assenza, dei movimenti in ogni campo dello sguardo
  - Ptosi
  - Degenerazione pigmentosa della retina (Retinite pigmentosa): Periferia della retina > Centro retina
- Disfagia: 50% degli adulti sintomatici
  - Rigurgito di liquidi
  - Problemi anche con i solidi
  - Perdita di peso
  - Associazione comune con acalasia cricofaringea¹⁷
  - Trattamento: ? Miotomia cricofaringea
- Miopatia
  - Debolezza (90%): Prossimale > Distale; Simmetrica
  - Occasionale affaticamento o dolore con esercizio
  - Decorso: Lentamente progressivo
- Polineuropatia (10%): Moto-sensoria
- CNS
  - Controllo respiratorio: Ridotto
  - Perdita di udito (95%)
  - Atassia (90%)
  - Demenza, o compromissione intelletto (85%)
  - Neuroni motori superiori: Spasticità; Aumento del riflesso tendineo
  - Ictus (8%)
- Caratteristiche sistemiche
  - Cardiache: Blocco di conduzione; Morte improvvisa
  - Endocrinopatie: Intolleranza al glucosio (15%) ; Ipotiroidismo; Ipoparatiroidismo (6%)
  - Scheletro: Bassa statura
- Laboratorio
  - Patologia muscolare
    - Fibre rosse sfilacciate (98%): COX + e COX -
    - Variazione nella dimensione della fibre muscolari
  - Acidosi lattica (80%)
  - TAC cranio: Calcificazioni dei gangli basali (5%)
  - Proteine CSF: Alte
- Prognosi: Morte comune nella 3a o 4a decade
Malattie correlate
- Sindrome do Pearson
  - Anemia sideroblastica: Crisi pancitopeniche
  - Insufficienza pancreatica: Diabete insulino-dipendente; Malassorbimento
  - Infanzia: Sotto peso alla nascita; Morte; Metaboliche e Acidosi lattica
  - Può precedere lo svilupparsi della sindrome di Kearn-Sayre se sopravvive dopo l'infanzia
- Aciduria 2-Oxoadipica e aciduria 2-Aminoadipica
  - Insorgenza: 2 anni
  - Acidemia organica
    - Episodi di chetosi e acidosi
    - Progressiva fino al coma
    - Risoluzione di caratteristiche cliniche e metaboliche
    - La sindrome di Kearn-Sayre può svilupparsi nella tarda fanciullezza

PEO + (Progressiva oftalmoplegia esterna)

Sporadica
Cambiamenti nel DNA mitocondriale
   Delezioni singole del mtDNA, o
   delezioni multipla del mtDNA
Kearns-Sayre: Larga delezione singola del mtDNA
PEO + Miopatia prossimale
Neuropatia atassica Sensoria
? Immunitaria (Ipertiroidismo)

Dominante
Cambiamenti nel DNA mitocondriale
   Delezioni multipla del mtDNA
Twinkle: 10q23
ANT1: 4q35
POLG: 15q25

POLG2: 17q
Ipogonadismo

Recessiva
Cambiamenti nel DNA mitocondriale
Delezione singola del mtDNA, o
delezioni multipla del mtDNA
MNGIE: Timidina fosforilasi; 22q13
POLG: 15q25
PEO + Cardiomiopatia
PEO + Miopatia e Parkinsonismo
Neuropatia sensoria

Vedi anche: Oftalmoplegia congenita

Materna
Cambiamenti nel DNA mitocondriale
mutazioni puntiformi del mtDNA
Può essere sporadica
tRNA^Leu(UUR)
MELAS
PEO
tRNA^Leu(CUN)
tRNA^Asn
tRNA^Glu: PEO-più
tRNA^Ala: PEO-più
tRNA^Tyr: PEO-più
tRNA^Lys: PEO-più
tRNA^Ile

Oftalmoplegia: Caratteristiche generali

Sguardo limitato in tutte le direzioni
Velocità dei movimenti degli occhi: lenta
Bilaterale
Associata con ptosi
Decorso: Lentamente progressivo
Patologia dei muscoli extraoculari⁴⁹
- Caratteristico danneggiamento a mosaico delle fibre muscolari
- Disorganizzazione delle miofibrille

PEO Sporadica

Sindromi con oftalmoplegia molto grave
- Kearns-Sayre: Singola grande delezione nel mtDNA
- PEO + Miopatia prossimale
- PEO
PEO cronica con poche caratteristiche sistemiche
- Mutazione
  - Singola grande delezione del mtDNA
  - Eteroplasmica
  - Localizzazione: Meno comunemente nel sangue che nelle sindromi multisistemiche
- Clinica
  - Età di insorgenza: > 20 anni
  - Oftalmoplegia
  - Sistemico: Blocco cardiaco in alcuni pazienti
Neuropatia atassica sensoria⁸
- Insorgenza
  - Età: da 10 a 31 anni
  - Andatura traballante
- Caratteristiche cliniche
  - Polineuropatia
    - Perdita sensoriale: Posizione raggomitolata; Vibrazione; Dolore lieve o ridotto e temperature
    - Sguardo disturbato: Atassia Sensoria; Romberg +
    - Motilità: Normale in maggioranza; Tarda debolezza distale
    - Riflessi tendinei: Assenti
  - Malattie dei nervi craniali
    - oftalmoplegia esterna: Insorgenza dopo neuropatia
    - Ptosi
    - Disartria
    - Debolezza facciale: Lieve
  - Miopatia: Lieve debolezza prossimale
  - Cervello: Normale
  - Progressione: Lenta su decadi
- Laboratorio
  - Elettrofisiologia
    - NCV sensoria: Perdita assonale (Ridotte o assenti ampiezze SNAP, Gambe > Braccia
    - Motoria NCV: Normale, o bassa ampiezza CMAP nelle gambe
    - EMG: Denervazione distale; Prossimale normale o miopatia
  - CK Serico: Lievemente elevato
  - Lattato Serico: Normale o Lievemente elevato
  - Biopsia muscolare
    - Cambiamenti miopatici: Lievi
    - Fibre rosse sfilacciate muscolari 50%
  - Biopsia del nervo: Perdita di assoni larghi e stretti
  - DNA Mitocondriale: Delezioni multipla
- Vedi anche: Neuropatia sensoria, Recessiva
tRNA^Glu : PEO
- Genetica
  - Nei casi riportati è sporadica
  - Mutazione
    - 1 inserzione di una coppia di basi, 4366A
    - eteroplasmica
    - Maggiore nei muscoli scheletrici; alcuni nei fibroblasti
- Clinica
  - Insorgenza: 5 anni; Debolezza; Ptosi
  - Nervi cranici
    - Debolezza facciale
    - Disfonia; Disfagia
    - Ptosi: Bilaterale; Simmetrica; Grave
    - Oftalmoplegia
  - Debolezza: Lieve; Estremità
  - Riflessi tendinei: Ridotto
  - Assenza di segni di malattia cardiaca, del cervello, o della retina
- Laboratorio
  - NCV: Normale
  - EMG: Miopatico
  - Patologia muscolare
    - Fibre rosse sfilacciate
    - Molte fibre muscolari COX- (89%)
    - Sintesi imperfetta delle proteine mitocondriali
    - DNA mutato: Muscoli scheletrici (87%); EOM (61%)
tRNA^Ala ¹⁶: PEO
- Genetica: mutazione T5628C
- Insorgenza
  - 6a decade
  - Ptosi
- Clinica
  - Storia familiare: Negativa
  - Movimenti degli occhi: Ridotti nelle direzioni orizzontali
  - Debolezza: Prossimale; Simmetrica; Lieve
  - Disfagia
- Laboratorio
  - Muscolo
    - Molte fibre muscolari COX negative ± Proliferazione mitocondriale
    - Biochimica: Parziale difetto del Complesso I
  - EMG: Miopatico
  - CK Serico: Normale
tRNA^Leu(UUR) : PEO
- Genetica: T3273C mutazione
  - Una delle 13 mutazioni riportate nei geni tRNA^Leu(UUR)
  - Altre tRNA^Leu(UUR) mutazioni causano PEO+: A3243G; A3251G; C3256T
  - Altre tRNA^Leu(UUR) mutazioni nel gambo anticodone
    - A3260G: Miopatia e Cardiomiopatia; MELAS
    - T3271C: MELAS
- Insorgenza
  - 5a decade
  - Ptosi
- Clinica
  - Storia familiare: Emicranie
  - Movimenti degli occhi: Ridotti L > R
  - Intolleranza all'esercizio
  - Bassa statura
- Laboratorio
  - Muscolo
    - Molte fibre COX-, Fibre rosse sfilacciate muscolari
    - Biochimica: Difetti parziali dei Complessi I e IV
    - mtDNA mutato: RRF con 99%; Fibre normali 88%
  - Lattato: Normale
  - CK Serico: Lievemente elevato
tRNA^Tyr ²⁰: PEO
- Genetica: mutazione T5885
- Insorgenza
  - 4a decade
  - Ptosi
  - Intolleranza all'esercizio: Dolore muscolare
- Clinica
  - Storia familiare: Negativa
  - Movimenti degli occhi: Oftalmoplegia
  - Intolleranza all'esercizio: Dolore muscolare
- Laboratorio
  - Muscolo
    - Miopatia: Variazioni delle dimensioni delle fibre; Aumento del tessuto connettivo
    - Molte fibre muscolari COX- con aumento della Colorazione SDh
    - Biochimica: Parziale difetto dei complessi I e IV
    - Carico mutazionale: fibre COX+ 20%; fibre COX- 79%
  - EMG: Miopatico
  - Lattato Serico: Anormale incremento dopo esercizio
  - CK Serico: Normale

PEO: Materna

Le mutazioni puntiformi del mtDNA
- t-RNA Leu : Vedi MELAS
  - Miopatia
  - Malattie psichiatriche
  - Morte improvvisa
- mt-RNA Asn
  - Sola oftalmoplegia
- Altre mtRNA
  - tRNA^Gln
  - tRNA^Ala
  - tRNA^Lys: PEO + Mioclone

PEO: Autosomica dominante

PEO autosomica dominante: Caratteristiche cliniche

Oftalmoplegia

Twinkle: 10q23
ANT1: 4q35
POLG1: 15q25
POLG2: 17q
Ipogonadismo

Lingua a tre creste

Sindromi da rotture del DNA mitocondriale: PEO autosomica dominante
- PEOA3 (PEO 1)
  l Twinkle (C10ORF2) ; Cromosoma 10q23.3-q24.3; Dominante
  - Genetica
    - Le mutazioni genetiche
      - Missenso più comune: Omozigoti (Ala359Thr) più gravi che gli eterozigoti
      - Fenotipo CNS grave con polineuropatia: duplicazione 39 bp
      - Localizzazione: Cluster nella regione della proteina coinvolta nelle interazioni fra subunità
      - Frequenza: 15% di Italiani con PEO con delezioni multipla del mtDNA
    - Muscolo: Delezioni multipla del mtDNA
      - Può accadere in modo simile in pazienti diversi
      - Nessuna correlazione stretta tra carico di delezione e gravità clinica
    - Allelica con: IOSCA
  - Proteina twinkle
    - Strutturalmente simile al gene fago T7 primasi/elicasi 4
    - Co-localizzata con il mtDNA nei nucleotidi mitocondriali (unità della segregazione del mtDNA)
      - Non dipendente da legami con il DNA
    - Le mutazioni non ha effetto sulla localizzazione Twinkle o multimerizzazione
    - funzione
      - Elicasi DNA, dipendente dal nucleotide adenina Essenziale replicazione dell'elicasi del mtDNA
      - Mantenimento del mtDNA: Regola il numero di copie del mtDNA
    - Azione mutagena
      - ? Altera le interazioni tra le subunità: ? Azione negativa dominante
      - ? Aumento della funzione: Altera il metabolismo nucleotidico
      - Non ha effetto sulla localizzazione Twinkle o multimerizzazione
    - Variante splice: Twinky
      - Presente diffusamente nei mitocondri
      - ? funzione
  - Epidemiologia: Molteplici famiglie con differenti origini etniche
  - Caratteristiche cliniche
    - Insorgenza: Media = dai primi 20' ai primi 30'; Variabile all'interno della famiglia
    - Occhi (100%): Ptosi bilaterale; PEO
    - Miopatia
      - Debolezza: Prossimale
      - Crampi
      - Insufficienza respiratoria: Occasionale
    - Malattie psichiatriche occasionali: Depressione; Tratti di svuotamento della personalità
    - Cataratta
    - Occasionale
      - Debolezza bulbare
      - Dolore muscolare
      - Atassia
      - Polineuropatia
  - Laboratorio
    - Patologia muscolare: Fibre rosse sfilacciate; COX- fibre
    - mtDNA mutato: Cervello > Muscolo e cuore
    - Chetoacidosi: Occasionale
  - Sindrome variante: SANDO con Neuropatia con atassia sensoria⁵²
    - C10ORF2 mutazione
    - Dominante
    - 2 fratello e sorella con mutazione missenso Lys319Glu
  - Sindrome variante: PEO + Parkinsonismo⁷³
    - Mutazione: R374Q
    - Alcune famiglie con la stessa mutazione non hanno il Parkinsonismo
  - Sindrome variante: Encefalopatia con deplezione del mtDNA⁷⁴
    - Epidemiologia: fratello e sorella
    - Genetica
      - Recessiva
      - Le mutazioni a composizione eterozigote: A318T e Y508C
    - Età di insorgenza:da 5 a 6 mesi
    - Clinica
      - Ipotonia
      - Atetosi
      - Neuropatia: Sensoria
      - Atassia
      - Deficit uditivo
      - Oftalmoplegia
      - Epilessia: Intrattabile
    - Laboratorio
      - Transaminasi seriche: Alte
      - Deplezione del mtDNA: Fegato e Cervello > Muscoli
      - Nervo surale: Numero ridotto dei larghi assoni mielinizzati
      - Midollo spinale: Perdita di assoni nella colonna posteriore del midollo spinale
- PEOA2 (PEO 2/PEO 3)
  l Adenina nucleotide traslocatore 1; (ANT1; SLC25A4) ; Cromosoma 4q35; Dominante
  - Le mutazioni genetiche
    - Tipo di mutazione: Missenso
    - Effetti della mutazione
      - Strutturali: Alterazione della elica-α della proteina
      - Altera il metabolismo ossidativo
      - mutazioni mtDNA
    - Altre malattie associate
      - Allelica con: Cardiomiopatia + Miopatia, recessiva
      - Distrofia FSH
        
        Localizzazione del gene: Vicino al locus FSH su 4q35
        
        Sovra-espressione di ANT1 nei muscoli con distrofia FSH
  - Proteina SLC25A4
    - Classe: Trasportatrice nel soluto mitocondriale
    - Adenina nucleotide traslocatore (ANT1)
    - Proteina maggiormente abbondante nella membrana mitocondriale interna
  - Epidemiologia: Famiglie italiane e greche
  - Insorgenza: da 20 a 35 anni
  - Clinica
    - Oculare: Oftalmoplegia e Ptosi
    - Gravità: Lieve fino a 10q collegata alla PEO
    - Debolezza: Variabile
      - Alcuni pazienti: Nessuna fatica o debolezza muscolare generalizzata
      - Occasionale: Disfagia, Disfonia, Facciale, Prossimale e Respiratoria
    - Cataratta: dopo 40 anni
    - Altri cambiamenti in alcuni pazienti
      - Ipoacusia neurosensoria
      - Gozzo
      - Demenza
      - Disturbo bipolare affettivo²⁸
  - Laboratorio
    - Siero: Acido lattico alto
    - Muscolo mtDNA: Delezioni multipla
    - Enzimi della catena respiratoria con le subunità codificate dal mtDNA: Lieve carenza di alcuni
- PEOA1 (PEO²⁵⁾
  l Polimerasi, DNA, Gamma (POLG1) ; Cromosoma 15q25; Dominante o Recessiva
  - Genetica
    - Le mutazioni dominanti
      - Tir955Cis la mutazione più comune
      - Altre: G923D; R943H; Arg953Cys; A957S; Asn468Asp; Ala1105Thr; S1176L; G268A; R1146C
      - Si possono avere alcune mutazioni dominanti (G923D; A957S)
        
        Bassa penetranza
        
        Fenotipo grave e più mutazioni del mtDNA se omozigote
    - Le mutazioni Recessiva: Solitamente missenso
      - Omozigote: Ala467Thr; Leu304Arg; Arg3Pro; G848S
      - Comparto eterozigote: T251I e R309L; P587L e R853W; T251I+P587L e M603L; D1184N e N468D
    - Altre mutazioni
      - Assenza del tratto delle dieci poliglutamine codificate da ripetizione CAG: Associata con infertilità maschile
  - Proteina POLG
    - Subunità catalitica per la polimerasi del mtDNA
    - funzione
      - Richiesta per la replicazione e la riparazione del DNA mitocondriale
      - Dominio Terminale C: DNA Polimerasi responsabile della replicazione del mtDNA
      - Dominio esonucleasi (eso) terminale N: Aumenta la fedeltà della replicazione del mtDNA
    - Localizzazione: Diffusi nei mitocondri
  - Epidemiologia
    - Causa comune (45%) della PEO familiare con delezioni multipla del DNA mitocondriale
  - Caratteristiche cliniche
    - Insorgenza: da 16 a 39 anni
    - Oftalmoplegia, esterna progressiva
    - Muscoli
      - Debolezza: Prossimale
      - Intolleranza all'esercizio
    - Neuropatia
      - Perdita Sensoria: Tremori
      - Riflessi tendinei: Spesso assenti
    - Endocrino
      - Iposviluppo di due caratteristiche sessuali: seni; peli pubici
      - Menopausa precoce: < 35 anni
      - Atrofia testicolare
    - Parkinsonismo⁴⁵
      - Aumenta in associazione con le mutazioni POLG dominio pol
      - Insorgenza: Dopo la PEO
      - Insorgenza: dalla 4a alla 8a decade
      - Scansione PET: Perdita dei neuroni dopaminergici
      - Risponde alla Levodopa
    - Grave malattia
      - Debolezza prossimale e atrofia: Possono essere gravi
      - Nervi cranici: Disfagia; Disfonia; diplegia facciale
      - Andatura anormale: Dovuta alla atassia spinale o alla debolezza distale
      - Depressione
      - Sindrome Extrapiramidale: Vista anche in sindromi Recessiva
  - Patologia
    - Muscoli
      - fibre fibre rosse sfilacciate
      - COX- e SDH + fibre: Numerose
      - multipla delezioni del mtDNA
    - Normale mtDNA numero di copie nei tessuti colpiti
  - Laboratorio
    - CK Serico: Lievemente alto
    - Lattato Serico: Lievemente elevato
    - EMG
      - Denervazione: distale
      - Miopatia: prossimale
  - Sindrome variante: Sindrome miopatia mitocondriale sporadica con delezioni multipla del mtDNA
    - Insorgenza: 20 ai 62 anni
    - PEO: Tutti i pazienti
    - miopatia: La maggior parte dei pazienti
    - Disfagia: 2 pazienti
    - Neuropatia: Moto-Sensoria; 1 paziente
    - Sindrome simil-MNGIE
    - Sindrome variante: SANDO (Neuropatia sensoria ereditaria)
      - Sensoria Atassica Neuropatia, Disartria e Oftalmoplegia
      - Ereditarietà recessiva
      - POLG1 mutazioni nel domino eso: Lys319Glu⁴⁷; W748S; A467T
      - Neuropatia e atassia Sensoria
      - Non Parkinsonismo
    - Sindrome variante: Neuropatia sensoria, PEO e tremore
      - Ereditarietà dominante
    - Sindrome variante: PEO + Grave neuropatia moto-Sensoria assonale e demielinizzante⁵⁸
      - Genetica
        
        mutazione : Omozigote G763R
        
        Ereditarietà: Recessiva
      - Clinica
        
        Insorgenza: 2a decade
        
        debolezza: distale > prossimale ; faccia
        
        Perdita Sensoria: distale gambe; panmodale
        
        Riflessi tendinei: Assenti
        
        PEO + Ptosi
        
        Disfonia bulbare; Disfagia
      - Laboratorio
        
        NCV: Perdita assonale
        
        Nervi Patologia: Perdita assonale; guaina mielinica sottile
        
        Muscoli: fibre fibre rosse sfilacciate; COX- fibre
        
        mitocondriale (Muscoli): Complessi I, III e IV parzialmente ridotti
  - Sindrome variante: MIRAS⁵¹
    - Mitocondriale Recessiva Atassia Sindrome
    - Epidemiologia: Comune nei finlandesi frequenza dei potatori 1:125 e negli europei
    - POLG1 mutazioni : W748S + E1143G in cis
    - Ereditarietà recessiva: Molti casi sporadici
    - Insorgenza
      - Gamma di età da 5 a 38 anni
      - Disturbi dell'equilibrio
      - Epilessia
    - Clinica: Eterogenea
      - Atassia: Andatura ed arti; Disartria; Nistagmo (60%)
      - Polineuropatia
        
        Riflessi tendinei in gambe: Ridotti o assenti
        
        Sensibilità alle vibrazioni: Ridotta
        
        Dolore: Alcuni pazienti
        
        Cambiamenti elettrodiagnostici (100%): Neuropatia sensoria; Perdita assonale
      - Muscoli: Riduzione della forza (30%); Crampi (25%)
      - Epilessia (50%)
      - Disturbi cognitivi (80%): Ritardo mentale; Psichiatrici
      - Movimenti involontari: Atetosi; Tremore
      - Obesità (70%)
      - Disturbi dei movimenti oculari: Principalmente CNS; Non PEO
    - Laboratorio
      - MRI: Atrofia cerebrale e alterazioni della materia bianca
      - Muscoli: Denervazione; rare alterazioni mitocondriali
      - EEG: Background anormale
  - Sindrome variante: Alpers
    - Genetica
      - Recessiva
      - Le mutazioni: Glu873Ter e A467T
    - Proteina POLG: Attività POLG residuale molto bassa
    - Clinica
      - Malattia neurologica progressiva
      - Insufficienza epatica
  - Sindrome variante: SCA + epilessia
    - Genetica
      - Recessiva
      - Omozigosi per Gln497His e W748S
    - Emicrania
    - Miocloni
    - Attacchi epilettici
  - Sindrome variante: Parkinsonismo senza oftalmoplegia esterna⁵⁷
    - Epidemiologia: 2 Sorelle
    - mutazioni : Eterozigote; G737R e R853W
    - Insorgenza
      - Età: 3a decade
      - Extrapiramidale: Parkinsonismo o Distonia
    - Clinica
      - Parkinsonismo
      - debolezza (50%): distale , lieve
      - EOM: Pieno
    - Laboratorio
      - Lattato Serico: Alto in un paziente
      - CK Serico: Normale
      - Muscoli
        
        COX- fibre muscolari
        
        Metabolismo ossidativo: Ridotti 50% gli enzimi con subunità mitocondriali
      - Studi sulla conduzione dei nervi: Polineuropatia
        
        Assonale
        
        Sensoria > Motoria
      - MRI: Moderata generalizzata atrofia cerebrale
  - Sindrome variante: MELAS
    - Le mutazioni: Eterozigosi missenso; R627Q, G848S
  - Diagnosi differenziale
    - Atassia di Friedreich
    - IOSCA
- PEOA4
  l POLG2 ; Cromosoma 17q; Dominante
  - Epidemiologia: 2 famiglie e singola generazione
  - Genetica: mutazione
    - Gly451Glu (c.1352GrA/p.G451E)
    - Eterozigote
  - POLG2 proteina
    - Componente del meccanismo della replicazione mitocondriale
    - Dimero contenente siti distinti per il legame POLGA, dimerizzazione e legame DNA
    - Proteine mutate: Promuovono delezioni nel mtDNA bloccando la forca di replicazione del DNA
  - Clinica: PEO+
    - Insorgenza: 40 anni
    - Oculare
      - Ptosi
      - Oftalmoplegia esterna
    - Muscoli
      - Intolleranza all'esercizio
      - Dolore
      - debolezza: lieve
        
        faccia
        
        Arti
  - Laboratorio
    - Tolleranza al glucosio: Danneggiata
    - Difetti di conduzione cardiaca: Blocco cardiaco di branca sinistro; bigeminia intermittente
    - Lattato: Alto
    - CK Serico: 664
  - Muscoli
    - COX- fibre muscolari
    - Attività degli enzimi ossidativi: Normale
- PEO 2
  - Malattia di localizzazione sbagliata al cromosoma 3p
  - Vedere PEO 3

PEO dominante: Altro

PEO + Ipogonadismo
l Autosomico dominante

Epidemiologia: Famiglie Svedesi
Clinica

Ipogonadismo: Maturazione sessuale ritardata, 1° Amenorrea, menopausa precoce; atrofia testicolare

Cataratta

CNS: Cervello atassia; Tremore; Parkinsonismo; Depressione; Ritardo mentale

Polineuropatia

Perdita vibratoria: Distale; Simmetrica

Riflessi tendinei: Ridotto

Muscolo

PEO

Bulbare: Disartria; Disfonia
Debolezza prossimale

Precipitato rabdomiolitico con alcool: 1 paziente

Ipoacusia

Piede cavo

Laboratorio

EMG: Miopatico

Biopsia muscolare

Fibre rosse sfilacciate

Citocromo c ossidasi, fibre muscolari negative

Delezioni multipla del mtDNA

PEO: Autosomica Recessiva

PEO + Cardiomiopatia
l Autosomica Recessiva
- Insorgenza: 1a decade
- PEO
- Cardiomiopatia: Dilatativa
- Debolezza prossimale
- Fatale nella 2a decade
- Patologia: Delezioni multipla del mtDNA; Fibre rosse sfilacciate
PEO + Miopatia e Parkinsonismo ²²
l Autosomica Recessiva
- Epidemiologia: Famiglia ebrea sefardita libanese
- Insorgenza
  - 30 a 74 anni
  - Ptosi o segni extrapiramidali
- Clinica
  - Extrapiramidale: Acinesia; Rigidità; Tremore a riposo
  - Occhi: Ptosi; Oftalmoplegia
  - Miopatia: Prossimale e Debolezza facciale: Occasionale distale debolezza delle gambe
  - Perdita di udito (50%)
- Laboratorio
  - Muscolo
    - Proliferazione mitocondriale: SDH +, fibre muscolari COX -
    - Biochimica: Ridotto Complesso III + Variati gli altri complessi
    - Delezioni multipla del mtDNA
Le mutazioni PEO: POLG
Neuropatia sensoria ereditaria¹
l Polimerasi, DNA, Gamma (POLG1) ; Cromosoma 15q25; Recessiva
- Nosologia: SANDO (Sensoria Atassica Neuropatia Disartria Oftalmoparesi)
- Genetica
  - Famiglie belghe: Comparto eterozigoti con mutazione A467T
- Insorgenza: 16 a 30 anni
- Clinica
  - Neuropatia: 1a manifestazione
    - Perdita sensoriale
      - Fibre larghe e piccole: Vibrazione; JP; Temperatura
      - Atassia Sensoria: Andatura atassica; Pseudo-atetosi
      - Perdita delle fibre piccole modalità può essere la prima caratteristica
    - Forza: Variabile
      - Normale, Debolezza distale o diffusa
    - Andatura: Instabile
    - Riflessi tendinei: Assenti
  - Segno tardivi
    - PEO: Ptosi; Oftalmoplegia
    - Altro nervi cranici: Disartria; Debolezza facciale
    - Epilessia mioclonica
  - Decorso
    - Progressiva
    - Morte: prima della 4a decade; Dovuta allo stato epilettico in alcuni pazienti
- Clinica variante: Sensoria neuropatia con Dominante POLG mutazione
  - mutazioni : Ala889Thr missenso in cis con Glu1143Gly polimorfismo
  - Sensoria neuropatia
  - Tremore
  - PEO
- Laboratorio
  - Elettrofisiologia: Perdita assonale
  - Lattato: Alto nel CSF e siero di alcuni pazienti
  - CK Serico: Normale o Lievemente elevato
  - CNS
    - Degenerazione dei tratti spinocerebellari e della colonna vertebrale
    - Lesioni talamiche in alcuni pazienti
  - Patologia muscolare
    - Fibre rosse sfilacciate: COX + e COX -
    - Può essere normale
  - Patologia nervosa
    - Perdita di assoni mielinati ed amielinati
    - Rigenerazione assonale
- Vedi anche
  - Neuropatia sensoriale atassica, Sporadica
  - PEO, Recessiva
  - SANDO, Dominante: Le mutazioni Twinkle
  - MELAS
  - Sindrome di Alpers

Miopatia, Mioglobinuria e Fatica: Malattie mitocondriali

Autosomica Dominante
Autosomica Recessiva
Materna
Sporadica

Mioglobinuria

Malattie mitocondriali: Miopatia sporadica e Sindrome da fatica

Miopatia con larghe mutazioni del mtDNA
- Kearns-Sayre: Singola larga delezione del mtDNA
- Duplicazione a larga scala in tandem del mtDNA
Miopatia con mutazioni puntiformi nei geni tRNA: Non segni agli occhi
- tRNA^{Leu (UUR)} (A3243G): Mioglobinuria; Altre presentazioni multipla (MELAS)
- tRNA^{Leu (UUR)} (T3250C): Riboflavina responsabile miopatia/ SIDS
- tRNA^{Leu (UUR)} (A3302G): Miopatia
- tRNA^Pro (G15990A): Miopatia, fanciullezza
- tRNA^Phe (T618C): Miopatia
- tRNA^Met (U4409C): Miopatia (Distrofica); Ritardo nella crescita; Intolleranza all'esercizio
Miopatia con mutazioni puntiformi nei geni tRNA: Presenza di segni agli occhi
- tRNA^{Leu (CUN)} (A12320G): Miopatia; Ptosi
- tRNA^Glu: PEO
- tRNA^Ala: PEO
- tRNA^Tyr
Intolleranza all'esercizio
- Miopatia, Intolleranza all'esercizio, Encefalopatia, Acidemia lattica
  l Citocromo c Ossidasi, subunità III (Complesso IV)
- Intolleranza all'esercizio, Debolezza prossimale ± Mioglobinuria
  l Citocromo b (MTCYB; Complesso III)
- Intolleranza all'esercizio ± Lieve Debolezza: Identificati numerosi geni mitocondriali
- Carenza di coenzima Q₁₀
Delezioni multipla del mtDNA
- Miopatie infiammatorie
  - Miosite con inclusione di corpi
  - Polimiosite con fibre muscolari COX-
- Miopatia con invecchiamento
Altro
- Carenza di selenio
- PEO

Sindrome specifica della miopatia mitocondriale sporadica

Miopatia, Intolleranza all'esercizio, Encefalopatia, Acidemia lattica
l Citocromo c ossidasi, subunità III (Complesso IV)
- COX III proteina
  - Forme catalitiche cuore della citocromo c ossidasi con subunità COX I e COX II
  - Associate a 10 subunità nucleari: Modificano o stabilizzano il complesso; Non trovate mutazioni
- Le mutazioni
  - Mutazione puntiforme G9952A a 3' dalla fine del gene
    - Codone di stop
    - Eteroplasmiche
    - Sporadica: Non ereditata materna mente
  - Delezione
  - Missenso: T9789C (S195P), Probabile eredita materna
- Insorgenza: Adulti ~ 20 anni
- Clinica
  - Muscolo
    - Debolezza: Prossimale
    - Mialgia e Fatica
    - Mioglobinuria
      - con delezioni e mutazioni missenso
      - Associate con esercizio prolungato
  - Sindromi del CNS
    - Encefalopatia: ricorrente
    - Emicrania
    - Paraparesi spastica, ritardo mentale e Oftalmoplegia
- Laboratorio
  - CK Serico: Alto
  - Lattato Serico: Alto
- Biochimica: Carenza isolata di COX
- Patologia
  - Attività della citocromo c ossidasi (COX): Ridotta nel 90% delle fibre muscolari
  - Poche fibre SDH positive
  - Accumulazione di lipidi nelle fibre di tipo I
  - Grave riduzione nella attività COX (dal 10% al 20% residuale)
  - Immunoistochimica: Ridotte subunità COX II e COX III nelle fibre COX-
- Varianti: Miopatia isolata
  - Mutazione somatica nonsenso: G9379A
  - Clinica
    - Fanciullezza: Grave debolezza
    - Decorso: Miglioramento nell'adolescenza fino alla quasi normalità
  - Patologia
    - Fanciullezza: Grave diffuse carenza COX; carico mutazionale 93%
    - 20 anni: Persistenti RRF (47%) e fibre COX+ (14%); Ridotto carico mutazionale (50%)
- Altre sindromi COX III
  - Mioglobinuria
  - Miopatie ereditate maternalmente
  - Disturbi simil-MELAS
Mioglobinuria e Intolleranza all'esercizio
l Citocromo c ossidasi, subunità I (Complesso IV)
- Genetica
  - Mutazione: G5920A
    - Nonsenso
    - Eteroplasmiche: Abbondanti specialmente nelle fibre muscolari COX negative
    - Sporadica: Non ereditata maternalmente
  - Vedi anche: Miopatie ereditate maternalmente
- Insorgenza
  - Fanciullezza
  - Intolleranza all'esercizio
- Clinica
  - Mioglobinuria: Ricorrente
  - Intolleranza all'esercizio: Fatica
  - Forza tra gli episodi: Normale
- Laboratorio a riposo
  - CK Serico: Normale
  - Lattato Serico: Normale
  - EMG: Normale
  - Esame in esercizio: Basso consumo di ossigeno nei muscoli
  - Biochimica: Carenza di COX; Lievi difetti nei Complessi I e III
  - Patologia muscolare
    - Immunocolorazione della Citocromo c ossidasi (COX)
      - Ridotta per i COX I e COX II codificati dal mtDNA
      - Normale per COX IV e VI codificati dal DNA nucleare
    - Fibre SDH positive: COX ridotto
    - Molte fibre muscolari con Colorazione COX ridotta
- Altre Citocromo c ossidasi, Sindromi cliniche subunità I
  - Anemia sideroblastica acquisita
  - Sordità, Atassia, Cecità
  - Malattia del motoneurone
Intolleranza all'esercizio, Debolezza prossimale ± Mioglobinuria
l Citocromo b (MTCYB; Complesso III)
- Genetica: Sindromi sporadiche; Vedi anche Mialgia famigliare
  - Muscolo: mutazioni specifiche nel mtDNA
  - Mutazione Tipi: Maggiori punti; G a A
    - Nonsenso: G15059A; G15084A; G15168A; G15723A; G15762A
    - Missenso: G14846A
    - Delezione: 24-bp; Nucleotidi 15498 a 15521
    - ? La frequenza delle mutazioni in questo gene è relativa al danno ossidativo
- Clinica
  - Insorgenza: Fanciullezza
  - Intolleranza all'esercizio
    - Progressiva con età
    - Sensazione di crampi, mialgie o fatica
    - Precipitanti: Normale attività giornaliera; Gomma da masticare
  - Debolezza
    - Arti prossimali: Lieve
    - Faccia: Occasionale
    - EOM: Normale
  - Mioglobinuria: In alcuni pazienti (28%)
  - CNS: Displasia septo-ottica; Ritardo; Encefalopatia e Attacchi epilettici
- Laboratorio
  - Lattato Serico: Alto
  - CK Serico: Normale a riposo
  - EMG: Lievemente miopatico
  - Muscolo Biochimica: Attività carente del Complesso III
  - Morfologia muscolare
    - Fibre rosse sfilacciate (5% a 22%); Tutti SDH + e COX +
    - Alcune mutazioni: Ridotta Colorazione del complesso III in alcune fibre muscolari
- Sindromi specifiche con mutazioni del Citocromo b (MTCYB)
  - Encefalopatia e Attacchi epilettici
    - Mutazione: G15242A
    - Trattamento: Menadione + Ascorbato
  - Displasia septo-ottica²¹
    - Mutazione: T14849C; Eteroplasmica
    - Clinica
      - Ritardo mentale
      - Motricità: Ritardo nel camminare; Intolleranza all'esercizio
      - Occhi: Retinite pigmentosa; Atrofia ottica
      - Cardiomiopatia: Ipertrofica; Wolff-Parkinson-White
    - Laboratorio
      - Acidosi lattica
      - MRI: Displasia setto-ottica; Ipoplasia cerebrale
  - Sindrome mialgica familiare⁵
    l Citocromo b (MTCYB; Complesso III)
    - Mutazione: Missenso T15747C; Omoplasmica
    - Mialgie
    - Patologia muscolare: Accumulo lipidico
    - Vedi anche: Sporadica Intolleranza all'esercizio
  - Intolleranza all'esercizio: A14846G
  - LHON
  - Cancro del colon
  - Cardiomiopatia
Intolleranza all'esercizio ± Lieve Debolezza⁹
- Le mutazioni in numerosi geni mitocondriali identificati
  l tRNA Trp : T5543C
  l Citocromo b (Complesso III) : A14846G
  l ND1 (Complesso I) : Inversione di 7 nucleotidi; Preserva la fase di lettura
  l ND2 (Complesso I) : 2 bp Delezione; Le mutazioni causanti anche LHON
  l ND4 (Complesso I) : G11832
- Genetica
  - Distribuzione delle mutazioni
    - Usuale: Eteroplasmica
    - ND2 mutazione: Omoplasmica
  - Ereditarietà paterna identificata con la mutazione ND2
- Caratteristiche cliniche
  - Insorgenza: Fanciullezza
  - Esaminazione
    - Debolezza: Lieve; Prossimale
    - Può essere normale
  - Esercizio: Dispnea; Tachicardia
- Laboratorio
  - Lattato Serico: Alto, specialmente con esercizio
  - Biochimica: Il muscolo lavorante non è in grado di estrarre l'O₂ disponibile
  - Muscolo: Fibre rosse sfilacciate - Alcune sono COX +

Miopatia mitocondriale: Materna; mutazioni puntiformi del mtDNA

Citocromo c ossidasi: Subunità 2
Mitocondriale mutazioni tRNA

tRNAs
- Leu (UUR) (A3288G): Crampi e Debolezza
- Leu 2 Miopatia isolata (A12320G)
- Pro prima decade; Miopatia pura (mutazione dell'anticodone G15990A)
- Met
- Ser Miopatia; Intolleranza all'esercizio (G7497A + altro)
- Gln prima decade; Debolezza; Ptosi; disfonia; Disfagia (4366insA)
- ? Glu con diabete (T14709C)
- Trp : Encefalomiopatia (G5521A)
- Asp : prima decade; Intolleranza all'esercizio e fatica (A7526G)
- Phe : insorgenza tarda (G622A)
Miopatia
- Debolezza
  - Distribuzione: Prossimale > Distale; Simmetrica; ± PEO
  - La forza può essere normale nella miopatia subclinica al EMG o biopsia
- Intolleranza all'esercizio
- Rabdomiolisi
- Riboflavina sensitiva: Mutazione tRNA Leu (T3250C)
- CK serico
  - Normale o alto
  - Aumenta specialmente con la mutazione tRNA^Met
- Lattato (serico): Aumenta a riposo o dopo esercizio
- Patologia muscolare
  - Miopatia
    - Variabilità delle dimensioni delle fibre
    - Tessuto connettivo: Aumenta specialmente con la mutazione tRNA^Met (U4409C)
  - Proliferazione mitocondriale: Fibre rosse sfilacciate (Colorazione GT); Colorazione SDH scura
  - Citocromo ossidasi - fibre muscolari (COX-)
    - Frequenza: Più del 50%; Aumenta con l'aumentare dell'età
    - DNA mutante più abbondante che nelle fibre normali
  - Microscopio elettronico
    - Morfologia mitocondriale anormale
    - Inclusioni paracristalline
    - Solitamente non diagnosticabile con il microscopio istochimico a luce normale
Sindromi sistemiche associate
- MELAS
- MERRF
- Encefalopatia
- PEO e morte improvvisa
- Cardiomiopatia
Citocromo c ossidasi, subunità II (COX II) (Complesso IV)
- Proteina COX II
  - Forme catalitiche cuore della citocromo c ossidasi con subunità COX I e COX III
  - Associate 10 subunità nucleari : Modificano o stabilizzano il complesso; Le mutazioni non trovate
- Sindromi cliniche: Generale⁵⁴
  - Sindromi varianti
  - Alto carico mutazionale: Associate con coinvolgimento multi-organico ed insorgenza precoce
  - Gravità: Minore rispetto a mutazioni recessiva nei geni nucleari codificanti l'assemblamento di COX
  - miopatia
    - Insorgenza: Dalla fanciullezza all'adolescenza
    - debolezza: Distale o prossimale predominante
    - Affaticabilità e Intolleranza all'esercizio
    - Può accadere isolatamente o con segni CNS
  - CNS: Atassia; Retinopatia; Atrofia ottica
- Associazioni genetiche
  - Mutazione generalmente eteroplasmica
  - Mutazione T7587C
    - Ereditarietà materna
    - Miopatia + CNS
  - Mutazione T7671A
    - 90% del DNA nei muscoli; 5% nel sangue
    - Sporadica
    - Miopatia
    - Meccanismi
      - Ridotto assemblaggio dell'enzima COX
      - Ridotto ancoraggio del COX II alla membrana mitocondriale
  - Mutazione G7970T mutazione (E129X)
    - Miopatia
      - Molte fibre COX-
        
        Grave riduzione dell'attività COX dal 10% al 20% residua
      - Lipidi nelle fibre di tipo I
      - Dimensioni delle fibre: lieve variazione
    - Cataratta
    - Perdita uditiva: Neurosensoria
    - Atassia
    - Aritmia cardiaca
    - Depressione
    - Bassa statura
    - acidosi lattica
  - G8009A: Si ritrovano mutazioni somatiche nel cancro colon-rettale
- Biochimica
  - Lievemente aumentato il lattato serico o CSF
  - Ossidativi enzimi: Selettive riduzione dell'attività della COX :
- Patologia muscolare
  - Carenza di COX nel 97% delle fibre muscolari: Tutte le subunità COX ridotte
  - Proliferazione mitocondriale: Aumentata Colorazione SDH
Miopatia, sordità e malattie del CNS⁴¹
l Mitocondriale tRNA^Ser(UCN) (MTTS1) ; Sporadica
- Genetica
  - Mutazione: A7480G; eteroplasmica
  - Altre sindromi con mutazioni tRNA^Ser(UCN)
    - MELAS/MERRF sovrapposta: T7512C; eteroplasmiche
    - Mutazione 7472insC
      - Sordità, atassia e miocloni (HAM)
      - Encefalopatia con carenza del citocromo c ossidasi
      - Miocloni, epilessia, atassia cerebellare e perdita progressiva dell'udito.
      - Miopatia dei muscoli scheletrici, isolata: con intolleranza all'esercizio; insorgenza nell'adolescenza
    - Mutazione G7497A
      - Miopatia
      - Intolleranza all'esercizio
    - Cheratodermia, palmoplantare, con sordità: A7445G
    - Perdita di udito neurosensoria: Ereditarietà materna; T7510C, T7511C e T7445C; Eteroplasmiche
- Insorgenza
  - Età: 8 anni
  - Andatura irregolare: Debolezza e contratture
- Clinica
  - Debolezza: Prossimale
  - Fatica: All'esercizio
  - Sordità: Neurosensoria
  - Atassia: Arti e tronco
  - Difficoltà di apprendimento
  - Atrofia ottica
- Laboratorio
  - Scansione TC: Atrofia generalizzata
  - EEG: voltaggio basso
  - EMG: Miopatia; neuropatia Sensoria assonale
  - Lattato: Alto nel siero e nel liquido cerebrospinale CSF
  - Biopsia muscolare
    - Miopatia: Variazione della dimensione delle fibre
    - Patologia mitocondriale: Proliferazione; fibre COX-
    - Biochimica mitocondriale: Complessi I e IV ridotti
    - Può essere normale nella fase iniziale della malattia
Miopatia, Ptosi e Disfonia
l Mitocondriale tRNA^Trp (MTTW) ; Sporadica
- Mutazione
  - G5521A
  - Eteroplasmica nel muscolo (98%)
  - Assente nei leucociti
- Clinica
  - Insorgenza: 50 anni
  - Occhi: Ptosi; Non oftalmoplegia
  - Miopatia
    - Debolezza: Prossimale; lieve
    - Affaticabilità
- Muscoli
  - Istochimica: SDH+, fibre muscolari COX-
  - Biochimica: Citocromo c ossidasi ridotta
Miopatia, Diabete e malattie del sistema nervoso centrale CNS⁴²
l Mitocondriale tRNA^Glu (MTTE) ; Materna
- Genetica
  - Mutazione: Missenso; T14709C
  - Distribuzione
    - Omoplasmica o eteroplasmica
    - Maggior parte dei tessuti
  - Correlazioni cliniche
    - Sintomi nei pazienti con livello di mutazione > 80%
    - Alcuni pazienti omoplasmici (sangue) sono asintomatici
- Clinica
  - Insorgenza
    - Età: dall'adolescenza all'età adulta; occasionalmente congenita
    - Affaticabilità
    - Debolezza
  - Miopatia
    - Debolezza
      - Prossimale
      - Muscoli oculari
      - Stadio avanzato: Insufficienza respiratoria
      - Alcuni pazienti sono descritti con fenotipo FSH
      - Progressione: Lenta
    - Affaticabilità
  - Polineuropatia: moto-sensoria; Lieve
  - CNS: Alcuni pazienti
    - Cerebrale: Atassia; nistagmo
    - Encefalopatia congenita
  - Diabete
- Laboratorio
  - EMG: Miopatia
  - NCV: neuropatia assonale moto-sensoria
  - Muscoli
    - Miopatia: fibrosi endomisiale; Variata dimensione delle fibre
    - Morfologia mitocondriale: Proliferazione; fibre muscolari COX-
    - Biochimica: Attività ridotta dei Complessi I e IV
  - Muscolo cardiaco: riduzioni focali COX, specialmente nel ventricolo sinistro
- Altre mutazioni mitocondriali dei tRNA^Glu (MTTE)
  - C14680A
    - Età: ragazzo di 14 anni
    - Clinica
      - Miopatia: Intolleranza all'esercizio, Debolezza (Facciale e Prossimale)
      - Atassia
    - Laboratorio
      - Acidosi lattica
      - CK serico: Alto
      - Biopsia muscolare: fibre muscolari SDH+ e COX-
      - Enzimi ossidativi mitocondriali: Complessi I, III e IV con attività ridotta
      - Carico mutante: Più alto nei sedimenti urinari e mucosa guanciale
  - T14687C
    - Età: ragazzo di 16 anni
    - Clinica: Retinopatia, grave miopatia con insufficienza respiratoria
  - G14710A
    - Età: donna di 41 anni
    - Clinica: Ptosi, PEO, retinite pigmentosa, emicrania, intolleranza all'esercizio per tutta la vita
  - G14724A
    - Età: bambino di 4 anni
    - Clinica: Miopatia mitocondriale, Leucodistrofia

Miopatia mitocondriale: Malattia Autosomica recessiva

Miopatia infantile fatale con grave delezione del mtDNA
Benigna "insorgenza tardiva" Miopatia con moderata riduzione del mtDNA
Citocromo c ossidasi I
Distrofia muscolare congenita con anormalità mitocondriali strutturali
Aciduria glutarica IIA (MADD)
Idrossiacil-CoA Deidrogenasi/3-Chetoacil-CoA Tiolaso/Enoil-CoA Idratasi
- Subunità alfa (HADHA): Proteina trifunzionale, subunità alfa
- Subunità beta (HADHB): Proteina trifunzionale, subunità beta
Carenza di deidrogenasi succinica: Difetto biochimico
- Carenza di SDH (Complesso II) carenza
- Deidrogenasi succinica + Aconitasi (Cromosoma ?)
Delezioni multipla del mtDNA
Miopatia con acidosi lattica e anemia sideroblastica
Sindrome da deplezioni del mtDNA
Ricorrente mioglobinuria
- Delezioni multipla del mtDNA
- Carenza di citocromo c ossidasi, subunità III: Complesso IV
Sindrome mialgica familiare : Citocromo b (MTCYB; Complesso III)
Miopatia con traslazione mitocondriale anormale
Carenza di ornitin aminotransferasi

Sindromi da delezione del mtDNA

Miopatia infantile fatale con grave deplezione del mtDNA Caratteristiche generali
- Ereditarietà: Probabilmente Recessiva
- Sindromi specifiche
  - TK2: Insorgenza da 8 a 24 mesi
  - DGUOK sindrome epatocerebrale: Insorgenza da 0 a 6 mesi
  - Succinil-CoA sintetasi (SUCLA2)
- Clinica
  - Insorgenza: dalla nascita ai 14 mesi
  - Morte: 60% < 1 anno
  - Clinica: Debolezza e Ipotonia
  - Storia familiare positiva in 50%
  - Acidosi lattica grave nella maggioranza dei casi
  - CK Serico: Lievemente, o preminentemente elevato a > 1,000
  - Alcuni con disfunzioni renali
- Muscolo
  - Fibre rosse sfilacciate in 88%
  - Citocromo ossidasi
    - Attività: Molto ridotta o assente nelle fibre extrafusali
    - Normale nei fusi muscolari e arterie
    - Assenza dei maggiori peptidi mitocondriali
    - COX VIIa,b selettivamente ridotto
    - Normali altri enzimi mitocondriali codificati dal nucleo
Miopatia con deplezione del DNA mitocondriale
l Timidina chinasi, Mitocondriale (TK2) ; Cromosoma 16q22; Recessiva
- Le mutazioni
  - Missenso: His90Asn; Ile181Asn; Ile22Met; Thr77Met; Asp11Gly
  - Essone 5: Punto caldo per mutazioni
- Proteina TK2
  - Localizzazione: Mitocondri
  - Espressione tissutale: Ubiquitaria
  - Nucleotidi fosforilati
    - Desossitimidina, desossicitidina e desossiuridina a forma monofosfato
    - Sorgente del fosfato: ATP
- Epidemiologia
  - Geografica: Mussulmani; askenazi; ispanici
  - Frequenza della mutazione TK2 nelle sindromi da deplezione del mtDNA 11%
- Insorgenza
  - Da 8 a 24 mesi
  - Andatura irregolare
- Clinica
  - Ipotonia
  - Debolezza
    - Prossimale > Distale
    - Progressive
      - Grave casi: Completa paralisi da 12 a 36 mesi
      - Morte in Fanciullezza
  - Insufficienza respiratoria: da 2 a 3 anni
  - Normale: EOM; Faccia; Cognizione
  - Nessun coinvolgimento di altri sistemi oltre a muscoli e nervi
- Laboratorio: Miopatia e cambiamenti simil-SMA
  - CK Serico: Alto; 900 a 4.000
  - Istologia muscolare
    - Parziale denervazione, cronica: Atrofia del gruppo simil-SMA
    - Ridotta Colorazione COX
    - SDH+, fibre muscolari COX-
    - Attività della catena respiratoria: Marcatamente ridotta
  - Mitocondriale Cambiamenti in Muscolo
    - Bassa attività: Complessi I, III, IV, V
    - Attività normale: Complesso II
    - Deplezione del mtDNA: da 16% a 22% del livello di controllo
  - Lattato plasmatico: Normale o elevato
  - EMG
    - Miopatico: In evoluzione precoce
    - Cambiamenti denervazioni: Sviluppata occasionalmente nei pazienti²⁷
Miopatia benigna ad "insorgenza tardiva" con moderata riduzione del mtDNA
l Recessiva piuttosto che sporadica
- Insorgenza < da 1 settimana a 5 anni
- Debolezza
  - Prossimale > Distale; Ipotonia
  - Altro: Insufficienza respiratoria; ± Disfagia; ± Oftalmoplegia
- Neuropatia (40%): Assonale ± Demielinizzante; Sensoria > Motoria; Può essere subclinica
- CNS: Epilessia; Encefalopatia
- MRI: Mielinizzazione ritardata; Variabile altri cambiamenti
- Decorso
  - Spesso non-progressiva
  - Sopravvivenza: < 15 anni; Polmonite; Insufficienza respiratoria
  - Occasionali miglioramenti spontanei; Normale a 2 anni
- Acidosi lattica (60%)
- CK Serico: Alto in 60%
- Patologia muscolare
  - Fibre rosse sfilacciate: Precoce COX-; Tardiva alcune COX+
  - Citocromo ossidasi
    - Precoce (da1 a 4 mesi)
      - Attività COX da 6% a 66%: Diagnostica < 30% dei controlli
      - COX VIIa,b e COX II selettivamente ridotti
    - Ridotto in modello a mosaico
    - Tarda: l'attività COX ritorna nuovamente normale
- Dimensione delle fibre: Variabile
- Occasionale: Degenerazione e rigenerazione; Infiammazione; Goccioline lipidiche nelle fibre

Altre sindromi mitocondriali recessive

Carenza di deidrogenasi succinica
- Caratteristiche cliniche
  - Fatica
  - Rabdomiolisi
- Difetti biochimici
  - Carenza di SDH (Complesso II)
  - Deidrogenasi succinica + Aconitasi
Sindrome mialgica familiare
l Citocromo b (MTCYB; Complesso III)
Miopatia con traslazione mitocondriale anormale²⁴
l Autosomica
- Epidemiologia: Due pazienti con sporadica
- Insorgenza
  - Fanciullezza
  - Motoria: Debolezza o affaticabilità
- Clinica
  - Debolezza
    - Prossimale > Distale
    - Affaticabilità
    - Decorso: Lentamente progressivo
  - Ipotonia
  - Oculare (50%): Ptosi e Oftalmoplegia
  - Bassa statura (50%)
- Laboratorio
  - Anemia sideroblastica (50%)
- Muscolo
  - Proliferazione mitocondriale: Tutte le fibre muscolari
  - Attività COX: Gravemente ridotta
  - Biochimica: Complessi I e IV (5% dei controlli); Complesso II+III (41% dei controlli)
  - Immunoblot: Complessi I, III e IV 90% ridotti; Complessi nucleari II e V normali
  - Difetti di traslazione mitocondriale: Generalizzati

Miopatia mitocondriale: Autosomica dominante

Miopatia con deplezione focale dei mitocondri
Sindrome da rottura del DNA m mitocondriale: PEO + Miopatia
Miopatia mitocondriale: Tipo lipidico
- Miopatia: Distribuzione Facio-scapolo-omerale (FSH)
- Malattia del cervello
- Diabete
Miopatia mitocondriale con Intolleranza all'esercizio¹⁹
- Insorgenza
  - Prima decade
  - Intolleranza all'esercizio
  - Debolezza delle gambe
- Clinica
  - Debolezza
    - Precoce: Prossimale; Gambe > Braccia
    - 2a decade: Flessore del collo; Spalle; Distale Gambe
    - 3a e 4a decade: Lieve debolezza facciale
    - Funzioni polmonari: Deficit restrittivo
    - Progressione: Lenta
    - Miglioramento soggettivo con trattamento con metilprednisolone
  - EOM: Non affetto
  - CNS: Normali cognizione, sensazioni, cervello
  - Sistemico: Bassa statura
- Laboratorio
  - CK Serico: 287 a 984
  - Lattato Serico: Alto
  - Piruvato Serico: Alto
  - EMG: Miopatico
- Patologia muscolare
  - Fibre rosse sfilacciate
  - Biochimica
    - Citocromo c ossidasi (Complesso IV): Ridotta
    - Succinato Citocromo c riduttasi (Complesso II e III): Ridotta
    - NADH deidrogenasi (Complesso I): Normale
Vedi anche: Oftalmoplegia esterna progressiva, Dominante

Sindromi mitocondriali sistemiche

Insorgenza in età adulta

Anemia
Atassia
Cardiache
Sordità
Diabete
Encefalopatie infantili
Lipomatosi simmetrica multipla
Atrofia ottica

____________________________________________________________________________

Encefalopatie infantili: Malattie mitocondriali
- Carenza fatale multisistemica del complesso I Deidrogenasi NADH (Ubichinone) Proteina Fe-S 4 (NDUFS4)
- Sindrome metabolica neonatale finnica BCS1L; 2q33
- Fumarato idratasi
- Carenza di lipoamide deidrogenasi (deidrogenasi α-chetoglutarica)
- Piruvato deidrogenasi
- Iperornitinemia-iperammonemia-omocitrullinuria (sindrome HHH)
- Leigh

Cardiomiopatia: Malattie mitocondriali

Le mutazioni del DNA mitocondriale
mtRNA
Altre
Le mutazioni del DNA nucleare

Cardiomiopatia: mutazioni del DNA mitocondriale
- Generale
  - Ad insorgenza nell'età infantile spesso
  - Patologia dei muscoli scheletrici con mutazioni del mtRNA: Fibre rosse sfilacciate (COX -)
- Cardiomiopatia infantile fatale, infantile Insorgenza
  l tRNA Ile
  - Genetica
    - Mutazione: A4317G; A4269G
    - Vedi anche: Altre mutazioni tRNA Ile
  - Insorgenza: Neonatale
  - Clinica
    - Il cuore: Dilatato ed ipertrofico
    - Altre: Alcune caratteristiche della MELAS; Bassa statura; Sordità
    - Morte dovuta ad insufficienza cardiaca: Dalla fanciullezza ai 18 anni
  - Altre sindromi tRNA Ile
    - Cardiomiopatia ipertrofica familiare (A4295G; A4300G)
      - omoplasmica
      - materna Ereditarietà
      - Muscolo cardiaco: Bassi enzimi ossidativi mitocondriali
    - Encefalopatia necrotizzante familiare progressiva (T4290C)
      - omoplasmica
      - Età di insorgenza: 6 ai 16 anni
      - Laboratorio: Ridotta tolleranza al glucosio, iperlipidemia, iperglicemia
      - Muscoli: Nessuna alterazione mitocondriale
    - Paraparesi spastica; Atassia; PEO; Ritardo (G4284A)
      - Eteroplasmica: carico mutazionale 55% al 90%
      - Sindromi varianti all'interno dalla famiglia
        
        Paraparesi spastica: Isolata
        
        Cardiomiopatia + Disturbi multisistemici
        
        Atassia, perdita uditiva, regressione mentale, PEO, diabete mellito
      - Biopsia muscolare: Istologia normale
    - Ipomagnesemia, ipokalemia, ipertensione, e ipercolesterolemia, mitocondriale (T4291C)
      - Ereditarietà materna
      - Mutazione omoplasmica
      - Variante fenotipica: ~50% penetranza di ogni caratteristica; Aumento dei segni con l'aumento dell'età
      - Prevalente aumento degli attacchi di emicrania, perdita di udito neurosensoria e cardiomiopatia ipertrofica
      - Biopsia muscolare: Fibre con aumentata Colorazione SDH
- Cardiomiopatia (ipertrofica)
  l tRNA Lis
  - Genetica
    - mutazione : A8296G (Trovata anche nel Diabete)
    - Altre mutazioni tRNA Lis : Vedi MERRF
  - Insorgenza: Neonatale
  - Morte nell'infanzia
  - Laboratorio: Alto Lattato serico e Piruvato
- Cardiomiopatia (ipertrofica)
  l mtRNA Leu (MTTL1)
  - Mutazione: A3243G
  - Fino al 10% della cardiomiopatia ipertrofica
  - Sindrome simil-Barth: Cardiomiopatia dilatativa
- Cardiomiopatia (dilatativa)
  l mtRNA Leu (MTTL2)
  - Mutazione: C12297T
  - Cardiomiopatia: insorgenza in età adulta; Dilatativa
  - Altre mutazioni MTTL2
    - Miopatia: Mutazione A12320G nei muscoli scheletrici
    - Encefalomiopatia: PEO+; mutazione G12315A, eteroplasmica
- Cardiomiopatia (dilatativa)
  l mtRNA His (istidina)
  - Genetica
    - Le mutazioni: Sostituzioni G12192A ± A16318T
    - Omoplasmica
  - Cardiomiopatia dilatativa
- Cardiomiopatia (ipertrofica)
  l mtRNA Gli
  - Genetica
    - Mutazione: T9997C
    - Eteroplasmica: Correlata con la gravità della cardiomiopatia
  - Cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva
- Cardiomiopatia (ipertrofica apicale) + Neuropatia⁷⁵
  l ATP sintetasi 8 (MT-ATP8) ; Mitocondriale
  - Epidemiologia: Sporadica; maschio caucasico
  - Genetica
    - Mutazione nonsenso: G8529A (Trp55X)
    - Omoplasmica
  - Proteina MT-ATP8: Complesso V
  - Clinica
    - Insorgenza
      - Età: Infanzia
      - Sviluppo motorio: Lento
    - Motorio
      - Pietre miliari ritardate
    - Cerebellare
      - Disturbi dell'andatura e dell'equilibrio
      - Linguaggio: Disartrico
    - Riflessi
      - Tendinei: Ridotti
      - Plantare: Estensore
    - Occhi: Oftalmoplegia esterna, lieve
    - Cardiomiopatia
      - Intolleranza all'esercizio
      - Fiato corto (dispnea) durante l'esercizio
      - Angina
      - Ipertrofia ventricolare sinistra, apicale
    - Neuropatia
  - Laboratorio
    - Muscoli
      - Complesso V: Complessi proteici e attività ridotti
    - Lattato: Alto nel CSF; Normale nel siero
    - NCV
      - SNAP: Assenti nelle gambe
      - CMAP: Ridotti in ampiezza nelle gambe
  - Sindrome variante: Encefalopatia indotta dall'acido valproico
    - Mutazione: C8383T
    - Decorso: Reversibile
- Cardiomiopatia Istiocitoide infantile
  l Mitocondriale Citocromo b ; Spesso Sporadica
  - Genetica
    - Mutazione : G15498A (Gly251Asp)
    - Altre malattie associate alle mutazioni MTCYB
      - Intolleranza all'esercizio
      - miopatia
      - Atrofia ottica di Leber
      - Cancro colon-rettale
      - Encefalomiopatia
      - Parkinsonismo
      - Obesità, suscettibilità
  - Insorgenza: < 2 anni
  - Femmine > Maschi
  - Clinica
    - Cardiache
      - Disritmia
      - Arresto cardiaco
    - Anormalità nel CNS e occhi
    - Decorso
      - Solitamente fulminante
      - Può simulare la sindrome da morte improvvisa infantile
    - Trattamento: Trapianto cardiaco
  - Patologia
    - Cellule nel miocardio simili a istiociti schiumosi granulari pallide
    - Proliferazione mitocondriale
  - Biochimica: Isolate carenza del complesso III
Cardiomiopatia ad insorgenza infantile : Le mutazioni nel DNA nucleare
- Cardioencefalomiopatia con carenza di citocromo C ossidasi
  l SCO2 ; Cromosoma 22q13; Recessiva
  - Le mutazioni
    - Tipi: Missenso e Nonsenso
    - Molti pazienti eterozigoti per la mutazione E140K: Malattia grave
    - Alcuni pazienti omozigoti per la mutazione E140K: Malattia moderatamente grave
  - Proteina SCO2
    - Gene assemblaggio COX: Permette l'incorporazione delle subunità 1 e 2 dentro l'oloproteina
    - complesso IV
    - Proteina mutata: Danneggiata dall'incorporazione di rame nell'oloenzima
  - Clinica: Eterozigoti per la mutazione E140K; Infantile fatale
    - Insorgenza: Infantile (dal 1o al 3o mese); Maschi = Femmine
    - Motorio: Ipotonia; Insufficienza respiratoria
    - Cardiomiopatia: Ipertrofica; Carenza di COX
    - Encefalopatia
    - Decorso: Fatale a 6 mesi
  - Clinica: Omozigoti per la mutazione E140K¹⁸
    - Età di insorgenza: da 3 a 6 mesi
    - Motorio: Ipotonia; Insufficienza respiratoria; Spasticità degli arti
    - Cardiomiopatia: Ipertrofica
    - Sindrome simil-Leigh
    - Oculare: Ptosi; Oftalmoplegia
    - PNS
      - ? Neuropatia motoria
      - EMG: Denervazione in alcuni pazienti
    - Encefalopatia: Lesioni specialmente della materia bianca
    - Sopravvivenza: 8 a > 24 mesi
    - Attività COX residuale: da 16% a 51%
  - Laboratorio
    - Muscoli
      - Carenza di COX (da moderata a grave)
        
        Attività COX (Complesso IV): Bassa; da 0% a 18% del normale
        
        Più ridotta nel COX I e II mitocondriale; che nel COX IV e Va nucleare
        
        Altri complessi e SDH: Normali
      - Fibre muscolari atrofiche
      - Può esserci un modello di denervazione simile alla SMA
    - CNS: Gliosi
    - Biochimica
      - Acidosi lattica
      - Aumenta l'assorbimento del rame nei fibroblasti
- Idroacil-CoA Deidrogenasi/3-chetoacil-CoA tiolasi/enoil CoA idratasi, subunità beta (HADHB)
  Carenza della proteina trifunzionale, tipo 2
  l
  Cromosoma 2p23; Recessiva
  - Cardiomiopatia
  - Miopatia
  - Disfunzione epatica
  - Encefalopatia
- Cardiomiopatia + Encefalomiopatia¹³
  l NADH-Ubichinone ossidoriduttasi Fe-S proteina 2 (NDUFS2) ; Cromosoma 1q23; Recessiva
  - Le mutazioni NDUFS2: Missenso; Omozigoti
  - Proteina NDUFS2: Complesso I; Extramembranosa vicino al dominio della membrana; ? Ruolo nelle proteine di trasporto
  - Insorgenza
    - Età: Dalla nascita ai 7 mesi
    - Ipotonia o mancata crescita
  - Clinica
    - Cardiomiopatia: Ipertrofica
    - Ipotonia: Assiale
    - Segni piramidali: Iperriflessia degli arti
    - Oculare: Atrofia ottica; Nistagmo
    - CNS: Encefalopatia progressiva; Apnea nel sonno
    - Decorso: Morte < da 2 a 3 anni
  - Laboratorio
    - Lattato: Alto in CSF e nel sangue
    - TAC cerebrale: Ipodensità nei gangli basali; Generalizzata atrofia
    - Ecocardiogramma: Cardiomiopatia ipertrofica
    - Biochimica: Carenza selettiva del Complesso I
    - Deficit di produzione di riboflavina rispetto l'adenosintrifosfato nei fibroblasti
- Carenza di trasportatore di fosfato mitocondriale ⁶²
  l SLC25A3 ; Cromosoma 12q23; Recessiva
  - Epidemiologia: 1 famiglia
  - Genetica: Mutazione
    - Missenso; Gly72Glu
    - Localizzata nel esone 3A con espressione specifica nel cuore e nei muscoli
  - Proteina SLC25A3
    - Trasportatore di fosfato inorganico all'interno della matrice mitocondriale: Serve nella sintesi dell'ATP
  - Clinica
    - Insorgenza: Primo giorno di età
    - Cardiomiopatia: Ipertrofica; Progressiva
    - Insufficienza respiratoria
    - Ipotonia
    - Decorso: morte nel primo anno di vita
  - Laboratorio
    - Lattato serico: Alto
    - Biopsia muscolare
      
      Accumulazione lipidica: Maggiore nelle fibre muscolari di tipo I
      
      Istochimica SDH e COX: Rete mitocondriale anormale; Nessuna proliferazione
      
      Attività degli enzimi della catena respiratoria: Nessuna anormalità significativa
      
      Sintesi di ATP difettosa: Richiede tessuto fresco per la misurazione
- ATP mitocondriale sintetasi (complesso V): Disturbi di origine genetica nucleare ⁶³
  - Epidemiologia
  - Difetto generale
    - Diminuito contenuto di enzimi strutturalmente e funzionalmente normali
    - Causa primaria: Difetto allo stadio precoce dell'assemblaggio degli enzimi; Coinvolge la formazione della regione catalitica F1
    - Difetto genetico: ATP12 in 1 caso; Altri indefiniti
  - Insorgenza
    - Età: Neonatale
    - Bassi peso e APGAR alla nascita
    - Nascita prematura (50%)
  - Clinica
    - Cardiomiopatia ipertrofica (70%)
    - Ipotonia (90%)
    - Epatomegalia (40%)
    - Capo: Dismorfismo facciale (30%); Microcefalia (30%)
    - Pazienti più grandi: Ritardo psicomotorio e mentale
    - Decorso: 50% morte nella 1a settimana
    - Caratteristiche diverse dal disturbo da geni mitocondriali per il complesso V
      - Vedi: NARP e MILS
  - Laboratorio
    - Plasma Lattato: Alto
    - Aciduria 3-metil-glutaconica
    - Complesso della ATP sintetasi ridotto al Western blot
Infantile Insorgenza cardiomiopatia: ? mutazioni
- Cardiomiopatia (Ipertrofica) e Cataratta (sindrome di Sengers)
  - Ipotonia
  - Acidosi lattica
  - Morte: Da neonatale alla prima età adulta
  - Biochimica
    - Carenza del Complesso I
    - Traslocatore 1 del nucleotide adenina (ANT1): : Livello in muscolo ridotto; Non mutazioni
- Cardiomiopatia (Ipertrofica); Cervello rigonfio e Macrocefalia
  - Familiare
  - Insorgenza: 1o mese
  - Laboratorio: Carenza del complesso I; Lattato alto
  - CNS Patologia: Vasi piccoli proliferazione e gliosi
Cardiomiopatia: Autonomica, Altre
- Cardiomiopatia con PEO
  - Dominante: multipla mtDNA Delezioni
  - Recessiva
- Dilatato Cardiomiopatia con Atassia (DCMA)
- Cardiomiopatia + lieve miopatia
  l Traslocatore del nucleotide adenina 1 (ANT1; SLC25A4) ; Cromosoma 4q35; Recessiva
  - Epidemiologia: Singolo paziente sporadico
  - Genetica: mutazione
    - Missenso: Ala123Asp
    - Omozigote
    - Allelico con : PEO autosomica dominante (PEOA2)
  - Proteina ANT1 (SLC25A4)
    - Mutazione : Causa la perdita della funzione
  - Clinica
    - Insorgenza
      - Età: Fanciullezza
      - Affaticabilità
      - Dolore muscolare
    - Cardiomiopatia: ipertrofico
    - miopatia
      - lieve
      - Intolleranza all'esercizio
      - No oftalmoplegia
    - Episodi di mal di capo: Spesso con nausea e vomito
    - Contratture: Caviglie
  - Laboratorio
    - CK Serico: Moderatamente alto
    - Acidosi lattica
    - Muscoli
      - Proliferazione mitocondriale; Fibre muscolari SDH- positve
      - Ultrastrutture: Mitocondri anormali contenenti inclusioni paracristalline
      - OXPHOS
        
        Parziale riduzione dei Complessi I, III, IV e V
        
        Citrato sintetasi: Alto
    - EMG: Miopatico
    - NCV: Normale
  - Patofisiologia della malattia
    - Può essere relativa all'eccesso di specie reattive dell'ossigeno (ROS)
Collegata al cromosoma X
- Sindrome di Barth : Allelica con Cardiomiopatia dilatativa familiare 3A
Materna
- mutazioni puntiformi del mtDNA: tRNA Leu , Lis , Gli e Ile
  - A3243G (tRNA Leu)
    - Fino al 10% della cardiomiopatia ipertrofica
    - Sindrome simil-Barth: Cardiomiopatia dilatativa
- Muscoli scheletrici Patologia: fibre fibre rosse sfilacciate (COX -)
Cardiomiopatia dilatativa
- Cardiomiopatie dilatativa ventricolo destro (ARVD): ? Malattia mitocondriale
- RNA di trasporto, mitocondriale, Iistidina (tRNA His) : G12192A ± A16318T Sub-sostituzioni omoplasmiche
Non-compaction di ventricolo sinistro

Selenium carenza

_________________________________________________________________________

Sordità: Malattie mitocondriali

Sindromica, ereditarietà autosomica recessiva
Wolfram (DIDMOAD): WFS1; WFS2
Sindrome sordità-distonia
Ereditarietà materna (mitocondriale)
Non-sindromica
Sindromica
Sindrome sporadica

Sordità: Materna e non-sindromica
- mutazione puntiforme del mtDNA: 12s rRNA
  - Mutazione: A1555G
  - Clinica: Aminoglicoside-indotta e sordità non-sindromica
  - Può essere più grave in associazione con l'allele mutante GJB2 (connessina 26) allele (eterozigote)
Sordità: Materna ± Sindromica
- Le mutazioni puntiformi: Del DNA mitocondriale
  - mtRNA^Leu (MTTL1) : Perdita di udito isolata o sindromica
    - Mutazione: A3243G
    - Frequenza
      - 7% dei pazienti con Perdita di udito neurosensoria matrilineare
      - Generale: 1%
    - più grave nei maschi
    - Insorgenza: Dall'adolescenza alla 5a decade
    - Progressione della sordità: Aumenta con l'età
    - Caratteristiche sindromiche
      - MELAS: Perdita di udito presente in molti pazienti
      - Diabete mellito
      - Cardiomiopatia
    - A3243G: Caratteristiche mutazionali
      - Eteroplasmiche
      - Si ritrovano più comunemente nei muscoli o nei follicoli piliferi
      - Meno comune nei leucociti con l'aumento dell'età
    - MERRF
    - tRNA Ser (MTTS1)
      - Mutazione A7445G
        
        Perdita di udito neurosensoria: Può essere omoplasmica
        
        Cheratoderma palmoplantare
      - 7472 insC (inserzione di 1 copia di basi) e T7512C
        
        Perdita di udito; Atassia; Mioclone (sindrome HAM)
        
        Caratteristiche neurologiche: Epilessia parziale continua; con alto livello di mutazione
        
        Patologia: Carenza di COX; Assenza di fibre rosse sfilacciate
        
        Biochimica: Carenza del Complesso IV
      - Meccanismo patologico: ? Le mutazioni producono insufficienza funzionale del tRNA-Ser mitocondriale
      - Collegata anche alla sindrome di sovrapposizione MELAS/MERRF
    - tRNA Ser (MTTS2) ::
      - Perdita di udito neurosensoria: Progressiva
        
        Accompagnano: Distorsione e disagio fisico come risultato del carico di rumore
        
        Acufeni persistenti
        
        Simile alla sindrome Usher, Tipo III ma con ereditarietà materna (dominante)
      - Retinite pigmentosa
      - Muscolo: Proliferazione mitocondriale
      - ECG: Deviazione dell'asse destro
      - Mutazione: 12258C>A; La stessa mutazione produce Atassia , Cataratta e sindrome diabetica
    - tRNA Leu: Con diabete
    - tRNA Lis : Con Diabete o Cardiomiopatia
    - tRNA Gln : Aumenta il rischio della perdita di udito neurosensoria e di emicranie¹⁴
- Larga delezione eteroplasmica (> 1 kb): Kearns-Sayre ; PEO ; Diabete
- Larga duplicazione parziale eteroplasmica (> 1 kb): Kearns-Sayre ; Diabete ; Atassia; Tubulopatia
- Sindrome di Wolfram: ? Forma mitocondriale
Sordità sindromica sporadica
- Singola Larga delezione del mtDNA: Con atrofia ottica, Diabete
- Citocromo c ossidasi (COX) 1 (Complesso IV)
  - Genetica
    - Codificata dal DNA mitocondriale
    - Le mutazioni: G6930A, Codone di stop; G6480A
    - Disgregante assemblaggio del complesso IV della catena respiratoria
    - Biochimicamente correlata con l'ammontare del mtDNA mutante G6930A
      - Differisce dall'elevato effetto tesaurizzante delle mutazioni puntiformi del tRNA mitocondriale
    - Altre mutazioni COX 1 trovate in pazienti con Anemia sideroblastica e Leber
  - Clinica
    - Insorgenza: 3 anni; Cataratta
    - Perdita di udito: 7 anni; Neurosensoria; Progressiva
    - Miopatia
    - CNS: Atassia; Epilessia mioclonica
    - Oculare: Perdita della vista; Atrofia ottica
  - Biopsia muscolare
    - Enzimi mitocondriali: 90% riduzione della COX; Normale SDH
    - Non fibre rosse sfilacciate
  - MRI
    - Cervello atrofia: Diffusa
    - Gangli basali: Iperintensità nodulare simmetrica stretta bilaterale
Sordità sindromica recessiva
- Sindrome Wolfram (DIDMOAD)
  - Maggiori caratteristiche diagnostiche
    - Diabete mellito insulino-dipendente
    - Atrofia ottica: Progressiva
  - Diabete Insipido, Diabete mellito, Atrofia ottica, Sordità
  - s'ottotipi
    - Wolframin (WFS1): Cromosoma 4p16
    - WFS2: Cromosoma 4q22-24
    - ? Mitocondriale
  l Wolframin (WFS1) ; Cromosoma 4p16; Recessiva (o Semi-dominante)
  - Le mutazioni del gene WFS1
    - ~24 mutazioni identificate: Nonsenso, Missenso..
    - Maggiori mutazioni nell'esone 8
    - Molti pazienti comparto eterozigoti
    - Frequenza dei portatori: 1/350
  - mtDNA
    - Delezioni multipla del mtDNA comune (più del 90%) nei tessuti affetti come il cervello
    - Poche delezioni nei muscoli o nei leucociti
  - Proteina Wolframin
    - Endoglicossidasi glicoproteina H-sensibile
    - Localizzazione
      - Subcellulare: Transmembranica; Reticolo endoplasmatico; Non nei mitocondri
      - CNS (Neuroni): Ippocampo CA1, Area amigdaloidea, Tubercoli olfattivi e Corteccia cerebrale Allocortex (Piani superficiali)
    - Espressione nel cuore, cervello, pancreas, fegato, reni, muscoli scheletrici
    - Le mutazioni: Perdita della funzione
  - Clinica
    - Prevalenza: 1:100,000 a 1:700,000
    - Insorgenza: 95% all'età di 15anni
    - CNS: > 60% alla 4a decade
      - sordità
      - Atrofia ottica
        
        Insorgenza media 15 anni, Gamma da 6 settimane a 30 anni
        
        Solitamente benigna dopo Diabete mellito
      - Oculare: Occasionale paziente con Sindrome di Parinaud
      - Cervello: Atassia; Nistagmo (50%)
      - Miocloni
      - Corticale
        
        Epilessia
        
        Ritardo
        
        Cambiamenti psichiatrici: Depressione; Psicosi; Sindrome organica mentale
      - Insufficienza respiratoria centrale: Alcuni pazienti
    - PNS
      - Disfunzione autonoma: Atonia del tratto urinario
      - Polineuropatia
    - Sistemico
      - Diabete mellito
      - Diabete insipido (Insorgenza da 5 a 10 anni)
      - Cambiamenti nel tratto renale: Vescica dilatata
    - Portatori eterozigoti: Predisposizione a
      - Malattie psichiatriche (?26x)
      - Diabete
  - Laboratorio
    - Ematologia: Anemia; Basso WBC; Poche piastrine
    - Ridotti
      - Vasopressina
      - Attività della tiamina pirofosfasi eritocitica
      - Attività della tiamina pirofosfochinasi
  - MRI: Atrofia cerebrale
  - CNS Patologia
    - Degenerazione dei nervi ottici
    - Perdita neuronale: Genicolata laterale; Punti basici; Nuclei paraventricolari e sopraottici
    - Distrofia assonale: Rigonfiamenti; ? Frequenza
  lWFS2: Cromosoma 4q22-q24 ; ERIS (ZCD2) Cromosoma 4q22-q24 Recessiva
  - Epidemiologia: Famiglie Giordane consanguinee
  - Caratteristiche tipiche
    - Diabete mellito
    - Atrofia ottica
    - Perdita di udito neurosensoria
    - Dilatazione del tratto urinario
  - Caratteristiche distintive
    - Diabete insipido: Lieve o assente
    - ? Ulcera peptica
  l ? Forma mitocondriale
- Sindromi sordità-distonia-demenza
  l Proteina DDP ; Cromosoma Xq22
  - Le mutazioni genetiche TIMM8A: Missenso; Stop; Delezione piccola
  - Proteina DDP (Translocasi 8 della membrana interna mitocondriale (TIMM8A)
    - Localizzazione: Spazio intermembrane mitocondriali
    - Omologia con le proteine mitocondriali Tim del lievito(Translocasi della membrana interna mitocondriale)
    - funzione: ? Importazione di metaboliti trasporto dal citoplasma alla membrana interna
    - ? Le mutazioni causano difetti nel sistema di importazione delle proteine mitocondriali
    - Altre malattie della proteina TIM: Cardiomiopatia dilatativa con atassia (DCMA)
  - Clinica: Sindrome di Mohr-Tranebjaerg; Sindrome sordità-distonia
    - Perdita di udito neurosensoria: Progressiva
    - Occhi: Miopia; Ridotta acuità visiva; Restrizione del campo visivo; Cambiamenti nella retina
    - CNS: Distonia; Carenza mentale; Cecità corticale
  - Clinica: Sindrome di Jensen
    - Occhi: Cecità; Atrofia ottica
    - Udito: Perdita di udito neurosensoria
    - CNS: Demenza; Calcificazioni nel CNS
    - Muscolo: Usura

________________________________________________________________________

Atassia: Malattie mitocondriali

Leucodistrofia: Sporadica
- Singola larga delezione del mtDNA
- Leucoencefalopatia con coinvolgimento del tronco cerebrale e del midollo spinale e innalzamento del lattato (LBSL)
MELAS; MERRF; NARP; Sordità; Leigh; HAM
Atassia di Friedreich
IOSCA
MIRAS
Atassia, Cataratta e Diabete mellito: Serina 2 tRNA (MTTS2)
- La stessa mutazione produce Sordità neurosensoria progressiva e Retinite pigmentosa
Carenza del coenzima Q 10
COX10 (Eme A:farnesiltransferasi)
Citocromo c ossidasi I
Citocromo c ossidasi II : Atassia; Distale Debolezza; retinopatia e Atrofia ottica
Dilatato Cardiomiopatia con Atassia (DCMA)
Piruvato Deidrogenasi : Atassia episodica; Sindrome di Leigh
Anemia sideroblastica e atassia Spino-cerebrale (XLSA/A)
Possibili sindromi dominanti: CAPOS; Atassia cerebrale, sordità e Narcolessia; SCA7

________________________________________________________________________

Diabete: Malattie mitocondriali

Miopatia: Mutazione puntiforme del mtDNA RNA Glu: Eteroplasmica o Omoplasmica
tRNA Leu : Vedi MELAS; mutazione A3243G
- Frequenza: 0.9% in DM non selezionate; da 2% a 5% in ereditarie
tRNA Lis
Kearns-Sayre
Singola larga delezione del mtDNA
Duplicazioni in tandem a larga scala del mtDNA: Trasmesse maternalmente; sordità
Sindrome Wolfram
Atassia di Friedreich
Atassia, Cataratta e Diabete mellito: tRNA Serina 2 (MTTS2)
Associazione al diabete di tipo 2 s associazione: Mutazione PPARG

________________________________________________________________________

Ipoglicemia: malattie mitocondriali

E3: Carenza di deidrogenasi lipoamide (α-chetoglutarica)
SCO1
HADHA
Carenza di HMG-CoA liasi
Desossiguanosina chinasi (DGUOK)
3-idrossi-3-metylglutarile-CoA sintetasi 2
Proteina di legame ubichinolo-citocromo C riduttasi

Anemia (Sideroblastica)

Anemia sideroblastica e Atassia
MELAS (MTTL2)
Sindrome di Pearson
Mioglobinuria e intolleranza all'esercizio (MTCO1)
Miopatia con acidosi lattica e anemia sideroblastica
Miopatia con traslazione mitocondriale anormale
Sordità sindromica

Miopatia con acidosi lattica e anemia sideroblastica (MLASA)

l Pseudouridina sintetasi 1 (PUS1)

; Cromosoma 12q24.33; Recessiva

Epidemiologia: Famiglie ebree di estrazione iraniana
Genetica
- Mutazione : Missenso; Arg116Trp
Clinica
- Insorgenza
  - Età: Fanciullezza e Adolescenza
  - Debolezza
- miopatia
  - Debolezza: Progressive
  - Intolleranza all'esercizio: Affaticabilità; Nausea e Vomito
  - Ptosi: lieve; Paziente occasionale
- Bassa statura
Laboratorio
- Anemia: Sideroblastica; Possono essere necessarie trasfusioni di sangue
- Acidosi lattica: A riposo
- Muscoli
  - Istologia: Dimensioni variabili delle fibre; Non presenza di fibre muscolari SDH+ o COX-
  - Biochimica: Ridotta attività degli enzimi ossidativi mitocondriali

Lipomatosi multipla simmetrica

Neuropatia ottica: Malattie mitocondriali

Leber
Atrofia ottica (OPA1)
l OPA1 proteina ; Cromosoma 3q28-q29; Dominante
- Proteina OPA1
  - Localizzazione cellulare: Mitocondriale
  - Localizzazione tissutale: Largamente espressa; Più abbondante nella retina; Anche cervello, testa, Il cuore, Muscoli scheletrici
  - Ruolo: Manutenzione del DNA mitocondriale
  - GTPasi collegata alla dinamina
- Clinica: Eterogenea
  - Insorgenza: 60% < 10 anni
  - Acuità visiva: Variabilmente ridotta
    - Progressivo decremento della acuità visiva
    - Difetto di visione dei colori: Sfumature blu-giallo
    - Perdita della sensitività nel centro del campo visivo
    - Pallore dei nervi ottici
  - Sordità: R445H mutazione
- Patologia e Biochimica
  - Degenerazione delle cellule dei gangli retinici
  - Muscoli
    - Fosforilazione ossidativa ridotta
    - Ridotta sintesi di ATP
? OPA4
l Cromosoma 18q12.2–q12.3; Dominante
:

Sindrome di Leigh

Caratteristiche cliniche
Caratteristiche di laboratorio
Tipi
Delezioni del DNA mitocondriale
Le mutazioni nucleari

Caratteristiche cliniche

Cause delle sindromi simil-Leigh³

Difetti Frequenza (%)

mutazione del mtDNA 18

PDHC 10

Complesso I 19

Carenza di COX 14

Complesso II + Altro 39
- Insorgenza: 1^o anno, o occasionalmente più tardi
- Ipotonia
- Episodica
  - Vomito
  - Atassia
  - Coreoatetosi
  - Iperventilazione
- Encefalopatia: Perdita delle pietre miliari verbali
- Motoria: Spasticità; Anormale ritmo respiratorio
- Segni al cervelletto ed ai gangli basali
  - Perdita di udito
  - Cervello: Atassia; Nistagmo
  - Distonia
- Oftalmologiche: Perdita della vista; Oftalmoparesi
- Neuropatia periferica
  - Spesso subclinica: Prevalenza durante l'esame della conduttività: 45%
  - Patologia: Ridotti assoni a o mielinizzati e non mielinizzati; ? Demielinizzazione
- I segni clinici possono manifestarsi con
  - Stress: Infezioni intercorrenti
  - Intolleranza ai carboidrati
- Decorso
  - Progressione: Regressione motoria ed intellettuale
  - Morte spesso entro 2 anni dall'insorgenza
Laboratorio
- Lattato: Alto nel CSF > Sangue
- Biopsia muscolare
  - Istologia normale
  - Carenza di COX: Tutte le subunità, codificate dal nucleo e dei mitocondri
- Patologia CNS
  - Focale, lesioni spongiformi bilaterali simmetriche
  - Localizzazione: Specialmente nel talamo e nel cervelletto
  - MRI: Lesioni del T2 iperintense simmetriche
Patofisiologia generale: Grave carenza nella produzione di ATP mitocondriale

Cause delle sindromi simil-Leigh³
Difetti	Frequenza (%)
mutazione del mtDNA	18
PDHC	10
Complesso I	19
Carenza di COX	14
Complesso II + Altro	39

Sindrome di Leigh (LS) ed encefalopatia infantile (IE): Tipi definiti geneticamente

Le mutazioni mitocondriali
MILS (LS): ATPasi6

MTND5

MTND6
tRNAs

COX III
delezioni mtDNA (LS)
Le mutazioni nucleari
Complesso I

NDUFS3 (LS): 11p11
NDUFS4 (LS e IE): 5q11
NDUFS7 (LS): 19p13
NDUFS8 (LS): 11q13
NDUFV1 (LS): 11q13
Complesso II
SDHA (LS): 5p15

Complesso III

BCS1L (LS): 2q33
Complesso IV
LRPPRC (LS): 2p16
Surfeit-1 (LS): 9q34
SCO2 (IE): 22q13
Metabolismo del piruvato
Piruvato carbossilasi (LS): 11q13
Piruvato decarbossilasi (LS)
Piruvato Deidrogenasi
Piruvato deidrogenasi E1-α (LS): Xp22
Diidrolipoil transacetilasi E2 (IE)

Piruvato deidrogenasi

   Piruvato deidrogenasi E1-α (LS): Xp22
   Diidrolipoil transacetilasi E2 (IE)
   Lipoamide deidrogenasi E3 (LS): 7q31
   proteina X
   Fosfo-E fosfatasi
Encefalopatia infantile: Altro

Sindrome di Leigh: Materna (MILS) e altre malattie del mtDNA
- mutazioni puntiformi del mtDNA
  l ATPasi6 (Complesso V)
  - Le mutazioni: Trovate anche nella NARP , nella Leber e nella necrosi striatale bilaterale familiare
  - Motoria: Ipotonia; Ritardo nello sviluppo 50% a 90%
  - Neuropatia periferica 30%
  - T8993G mutazione
    - Insorgenza: 4 a 5 mesi
    - Frequenza: Comune
    - Attacchi epilettici 67%
    - Retinite pigmentosa o Atrofia ottica 33%
    - Gravità aumenta
  - Mutazione T8993C
    - Insorgenza: Mediamente = 4 anni; Gamma da= 0.5 a 56 anni
    - Frequenza: Rara
    - Atassia 90%
    - Leigh giovanile con insufficienza respiratoria
  - T9176C mutazione: Presentazione variabile
    - Sindrome di Leigh
    - Insorgenza tardiva: Necrosi striatale bilaterale
  - La gravità dipende anche dal livello del DNA mutante(eteroplasmia)
  l tRNAs mitocondriale
  - Lis (A8344G); Trp ; Val ; Leu ; Ser
  l MTND5 (Complesso I)
  - Punto caldo per le mutazioni del mtDNA
  - Sindrome di Leigh
    - Mutazione : A13084T
    - Caratteristiche di Leigh e MELAS combinate
    - Progressiva
  - Patologia muscolare
    - Alcune biopsie hanno fibre con proliferazione mitocondriale: Tutte SDH+ e COX+
  - Si trovano mutazioni anche in
    - Generale: Le mutazioni in ND5 causano spesso malattie multisistemiche che coinvolgono i muscoli
    - Sindrome MELAS atipica
    - MNGIE
    - MERRF
    - LHON
  l MTND6 (complesso I)
  - Sindrome di Leigh
    - Mutazione : 14487 T>C (M63V); eteroplasmica
    - Insorgenza: dai 4 mesi ai 6 anni
    - Clinica
      - Attacchi epilettici tonicoclonici
      - Ritardo motorio
      - Ipotonia
      - Sordità
      - Caratteristiche piramidali
      - Segni extrapiramidali: Distonia
      - Episodici: Eventi nel tronco cerebrale encefalico con paralisi oculomotorie, strabismo e apnee ricorrenti
    - Laboratorio
      - Acidemia lattica
      - Lesione dei gangli basali
    - Progressiva
  - Le mutazioni trovate anche in
    - Atrofia ottica di Leber
    - MELAS
  l COX III (Complesso IV)
  - Sindrome di Leigh
    - Insorgenza: 4 anni
    - Paraparesi spastica + oftalmoplegia
    - Acido lattico: Alto nel siero
    - Muscoli: Difetti COX isolati
    - MRI: Lesioni simil-Leigh nel putamen
  - Le mutazioni trovate anche in
    - Atrofia ottica di Leber
    - Miopatia con intolleranza all'esercizio
    - Rabdomiolisi
    - Encefalopatia episodica
- mtDNA deplezioni
Le mutazioni nucleari: Leigh
- Complesso IV
  - Carenza di citocromo ossidasi (Complesso IV)
    l Surfeit-1 (SURF-1) proteina ; Cromosoma 9q34; Recessiva
    - Genetica: Mutazione SURF-1
      - Sottili riarrangiamenti: Predicono tutti la perdita della funzione del gene SURF-1
      - Avviene nel 75% delle sindromi di Leigh nei caucasici
      - Avviene raramente nelle sindromi di Leigh atipiche
    - Proteine: Localizzate sulla membrana mitocondriale interna
    - Biochimica: Ridotta attività COX a ~10% dei fibroblasti di controllo > Muscolo
    - Clinica: Specifica per le sindromi di Leigh tipiche
      - Insorgenza precoce
      - Encefalopatia: Regressione psicomotoria rapidamente progressiva
      - Generalizzata Ipotonia
      - Riflessi tendinei: Scattanti
      - Atassia: Del tronco
      - Malattie Oculomotorie: Nistagmo lento; Oftalmoparesi; EOM irregolare
      - Respiratoria: Apnea episodica e ipernea irregolare
      - Morte: Cedimento della ventilazione centrale
    - Laboratorio
      - Lattato: Alto
      - MRI: Lesioni simmetriche; Disseminate dai gangli basali al cervelletto
  - Citocromo ossidasi carenza: Tipo franco-canadese ³¹ (Complesso IV)
    l LRPPRC ; Cromosoma 2p16; Recessiva
    - Le mutazioni
      - Tipo: Missenso nei più; delezione 1
      - Comunemente omozigoti per A354V
    - Pentatricopeptide ripetizione contenente la proteina ricca di leucina (LRPPRC)
      - Proteina del legame mRNA
      - Probabilmente coinvolta nei processi di trascrizione con il mtDNA
    - Epidemiologia: Famiglie del Quebec (Saguenay-Lac-Saint-Jean)
    - Clinica
      - Insorgenza: Sviluppo ritardato; Ipotonia
      - Dismorfismo facciale: Lieve
      - Sindrome di Leigh
      - Mortalità: Dovuta ad episodi di grave acidosi e coma
    - Laboratorio
      - Acidosi lattica congenita
      - Lieve acidosi metabolica, cronica, bene-compensata
      - Bassa attività COX: Specialmente in Cervello e Fegato
      - Patologia
        
        CNS: malattia di Leigh di
        Fegato: Steatosi microvescicolare
- Complesso I
  - NDUFS4
  - NADH-ubichinone ossidoriduttasi proteina Fe-S 3 (NDUFS3)
    l Cromosoma 11p11.11; Recessiva
    - Epidemiologia: Singolo paziente
    - Genetica: Composizione eterozigote; Thr145Ile e Arg199Trp
    - Clinica
      - Insorgenza: 9 anni
      - Distonia: Assiale; faringeale
      - Nervo ottico: Atrofia
      - Motorio: Tetraparesi; insufficienza respiratoria
      - Progressione: Rapida; Malattia multisistemica
    - Laboratorio
      - MRI cerebrale: Segnale T2 alto nel putamen, materia bianca, tronco cerebrale encefalico
      - CSF Lattato: Alto
      - Biochimica muscolare: Carenza del complesso I
  - NADH: Proteina ubichinone ossidoriduttasi 23-kD subunità (NDUFS8)
    l Cromosoma 11q13; Recessiva
    - Insorgenza: Nascita
    - Nervoso: Ipotonia; Riflessi tendinei vivaci; Epilessia; Sonnolenza
    - Cardiomiopatia
    - Laboratorio
      - Lattato: Aumenta nel sangue e CSF
      - MRI: ipodensità della materia bianca, Putamen e Mesencefalo
      - Biopsia muscolare: Poche fibre di tipo I; Non fibre rosse sfilacciate
    - Patologia cerebrale
      - Cambiamenti spongiformi
      - Proliferazione dei capillari e turgore endoteliare
      - Demielinizzazione
      - Gliosi
  - NADH: Proteina ubichinone ossidoriduttasi Fe-S proteina 7 (NDUFS7)
    l Cromosoma 19p13; Recessiva
    - Insorgenza: 1o anno; Vomito ripetuto
    - Nervoso: Emiparesi; Ipotonia; Riflessi tendinei iperattivi
    - Morte: 1a decade
    - Piruvato e Lattato: Normale serico, urine e CSF
    - MRI: Lesioni simmetriche nel caudato, putamen e dentato
  - Carenza di flavoproteina ossiriduttasi NADH-Ubichinone 1 (NDUFV1) (Complesso I)
    l Cromosoma 11q13; Recessiva
    - Proteina: NADH- e sito di legame-FMN del Complesso I
    - Clinica
      - Insorgenza: 5 mesi
      - Vomito ripetuto
      - Strabismo
      - Ipotonia
      - Encefalopatia: Epilessia mioclonica; Regressione psicomotoria
      - Alcuni pazienti con la Malattia di Alexander
- Complesso II: Succitato Deidrogenasi, subunità A, Flavoproteina (SDHA; Fp) ²⁹
  l Cromosoma 5p15; Recessiva o Dominante
  - Genetica
    - Le mutazioni: Missenso
  - Epidemiologia: Descritti 4 pazienti
  - Clinica: Sindromi variabili
    - Insorgenza tardiva: Dominante
      - Mutazione: Arg451Cis
      - Insorgenza: 4a decade
      - Cardiopatia: Ipertrofica
      - Muscoli scheletrici: Miopatia
      - Cervello Atassia
      - Neuropatia ottica
    - Sindrome di Leigh: Recessiva
  - Biochimica della prima insorgenza della malattia
    - Attività del Complesso II
      - Ridotto da 50% a 75% del livello basso del normale
      - Normali gli altri complessi
    - Carnitina: Alta libera e totale
    - Lattato e Piruvato: Alto
    - Alti intermedi del ciclo di Krebs: Succitato > Fumarato e Malate
    - Chetone: Alto nelle urine
- Carenza di piruvato carbossilasi
  l Cromosoma 11q13.4-q13.5; Recessiva
  - Tipo neonatale
    - Insorgenza: Neonatale
    - Sviluppo neurologico ritardato
    - Atassia
    - Acidemia lattica cronica
      - Normale rapporto lattato piruvato
  - Fenotipo gravemente minorato
    - Insorgenza tarda infanzia
    - Aumenta Lattato:Rapporti piruvato e acetoacetato a 3-idrossibutirato
- Piruvato deidrogenasi complesso (PDHC)
  - Piruvato deidrogenasi complesso: Generale
    - Struttura
      - Complesso multi-enzimatico della matrice mitocondriale codificato dal nucleo
      - Composto da molteplici copie di 3 enzimi
        
        E1 (PDHA1)
        
        Eterotetramero delle subunità 2 alfa e 2 beta
        
        La subunità E1-alfa contiene il sito dell'attività della E1
        
        Diidrolipolo transacetilasi (DLAT)
        
        Diidrolipolo deidrogenasi (DLD)
    - funzione: Collegamento tra la glicolisi ed il ciclo dell'acido tricarbossilico TCA
    - Azione: Catalizza la conversione irreversibile del piruvato in acetil-CoA
- Piruvato deidrogenasi E1-α carenza Carenza di piruvato decarbossilasi
  l Piruvato deidrogenasi E1-α (PDHA1) Cromosoma Xp22.2-p22.1; Recessiva
  - Insorgenza: Precoce fanciullezza
  - Clinica
    - Attacchi epilettici
    - Iperventilazione
    - Atassia cerebrale: Episodica
    - Corioatetosi
    - Maschi: La presentazione dipende dalla gravità funzionale della mutazione E1-α
    - Femmine: La presentazione clinica può dipendere dal modello della inattivazione-X nel cervello
    - Trattamento: ? Tiamina
  - Laboratorio
    - Acidosi lattica
    - Intolleranza ai carboidrati
    - Elevato acido piruvico serico
    - Elevata alanina serica
    - Bassa proteina alfa-E1
- E3: Carenza di deidrogenasi lipoamide (α-chetoglutarico)
  l Cromosoma 7q31-q32; Recessiva
  - Genetica
    - Le mutazioni : Missenso o Troncamento
    - G229C mutazione negli Ashkenazi
  - Clinica
    - Insorgenza
      - Dall'infanzia all'età adulta
      - Più grave nell'insorgenza precoce
    - Vomito ricorrente e Dolore addominale
    - Ipotermia
    - Ritardo motorio
    - Mioglobinuria: Occasionale
    - Fatica all'esercizio fra gli episodi
    - Trattamento: ? Acido lipoico (orale); Dieta con ridotti aminoacidi a catena ramificata
  - Laboratorio
    - Acidosi lattica
    - Alto piruvato, lattato, α-chetoglutarato, aminoacidi a catena ramificata
    - Ipoglicemia: Intermittente
- Carenza di piruvato deidrogenasi fosfatasi
- Carenza della proteina di legame E3 della piruvato deidrogenasi
  l Piruvato deidrogenasi complesso, componente X (PDHX) ; Cromosoma 11p13; Recessiva
Vedi anche: Encefalopatia infantile

Errori quantitativi nel mtDNA (di deplezione del mtDNA)

Cause generali: Disfunzione di uno dei numerosi fattori codificati dal nucleo responsabili del
- Mantenimento dell'insieme del desossinucleoside trifosfato (dNTP), o
- Replicazione del mtDNA
Sindrome Autosomica recessiva
- Sindromi epato-cerebrali
  - Desossiguanosina chinasi (DGUOK): 2p13
  - MPV17: 2p21-p23
  - Grave acidosi lattica neonatale: SUCLG1; 2
- MNGIE Timidina fosforilasi; 22q13.32-qter
- Miopatia Timidina chinasi 2 (TK2); 16q22
- Encefalomiopatia e deplezione del DNA mitocondriale: Succinil-CoA sintetasi (SUCLA2); 13q12.2-q13
- Alpers sindromi: POLG; Twinkle
- Miopatia, Tubulopatia e Acidosi lattica: RRM2B; 8q23.1
- Vedi anche
  - Miopatia infantile fatale: DGUOK; TK2; SUCLA2
  - Miopatia infantile benigna
Malattie mitocondriali acquisite: Terapia con AZT (azidotimidina; Zidovudina)

AZT
- Moderata delezione del mtDNA (70% a 80%)
- Miopatia associata più grandi dosi di farmaci
- Segni muscolari
  - Debolezza prossimale
  - Mialgia
  - Degenerazione
- EMG: Miopatico; Attività spontanea
- CK Serico: Alto
- Miopatologia
  - Necrosi
  - Proliferazione mitocondriale: fibre SDH +
  - Numerose fibre muscolari COX-
  - Dimensione delle fibre variabile
  - ± Infiammazione
- Decorso:
  - Recupero dopo sospensione dei farmaci: Solitamente entro 3 a 4 mesi

Miosite con inclusione di corpi

Delezioni multipla del DNA
Delezioni differenti in ogni fibra muscolare affetta

Paragangliomi: Non-cromaffini, ereditari

Complesso della succinato deidrogenasi, subunità B, proteina solfuro di ferro (SDHB)
- Suscettibilità al feocromocitoma e Paraganglioma
  l SDHB; Cromosoma 1p36.1-p35; Dominante o Sporadica
  - Le mutazioni: Linea germinale; Troncata o Missenso
  - Sindromi: Ereditaria o tumore sporadico
Complesso della succinato deidrogenasi, subunità C, proteina integrale di membrana (SDHC)
- Proteina
  - Larga subunità (cibL) del citocromo b nel complesso II mitocondriale
  - Proteina integrale di membrana
- Paraganglioma ereditario (PGL3) : Non-cromaffine
  l SDHC; Cromosoma 1q21; Dominante
  - Mutazione: Troncamento puntato
  - Benigna vascolarizzazione tumorale nel capo e nel collo
  - Non imprinting materno
Complesso della succitato deidrogenasi, subunità D, Proteina integrale di membrana (SDHD)
- Proteina
  - Subunità piccola (cybS) del citocromo b nel complesso II mitocondriale
  - Proteina integrale di membrana
- Paraganglioma ereditario (PGL1) : Non-cromaffine
  l SDHD; Cromosoma 11q23; Dominante
  - Le mutazioni: puntiforme Missenso e troncata
  - Benigna vascolarizzazione tumorale nel capo e nel collo
  - Ereditarietà tumorale: Paterna, non materna
    - ? Imprinting materno del gene della malattia
    - Penetranza: Incompleta; Età-dipendente
NOTE: Le mutazioni in SDHA causano sindromi simil-Leigh
Collegamenti esterni
- Radiologia
- Descrizione generale

Altre sindromi e mutazioni mitocondriali

Sindromi mitocondriali: Ad insorgenza infantile e fanciullezza

Acidosi lattica neonatale grave
Aciduria glutarica, Tipo II
Alexander: GFAP; 17q21
Alpers
Atassia COX10: 17p13
Cardiomiopatia
Cerebro-oculo-facio-scheletrica (COFS; Pena-Shokeir 2): ATP12; 17p11
Carenza di coenzima Q10
COQ2; 4q21
PDSS2
Carenze combinate di complessi
EFT: 12q13
Epatoencefalopatia: EFG1; 3q25
MRPS16: 10q22
TK2: 16q22
Carenza del complesso I
Cardiomiopatia +: NDUFS2; 1q23
Encefalopatia: NDUFA1; Xq24
Encefalopatia della fanciullezza: NDUFS1; 2q33
Encefalopatia della fanciullezza: NDUFV1; 11q13
Encefalopatia della fanciullezza: Proteina mitocondriale indotta da MYC; 5q12
Multisistemica fatale: NDUFS4: 5q11
Neonatale letale: NDUFS6; 5pter-p15.33
Sindrome di Leigh: NDUFS7; 19p13
Sindrome di Leigh: NDUFS8; 11q13
Carenza di ATPasi mitocondriale
Carenza di HMGCS2: 1p13

Carenza di lipoamide deidrogenasi (Deidrogenasi α-chetoglutarica): 7q31
Carenza multisistemica fatale del complesso I: NDUFS4: 5q11
Diidrolipolo transacetilasi E2
Encefalopatia etilmalonica: ETHE1; 19q13
Encefalopatia infantile (multipla disfunzione mitocondriale): 2p14
Encefalopatia necrotizzante
Epilessia, neonatale mioclonica: SLC25A22; 11p15
Fumarato idratasi: 1q42
Grave acidosi lattica neonatale: SUCLG1; 2
HADHA: 2p23
Iperornitinemia-iperammonemia-omocitrullinuria (Sindrome HHH): 13q14

Leigh
Microftalmia con associati difetti cutanei: HCCS; Xp22
Morte infantile improvvisa
NADH deidrogenasi (Ubichinone) Fe-S proteina 4 (NDUFS4): 5q11
Neurodegenerazione associata alla pantotenato chinasi: PANK2; 20p13
Piruvato deidrogenasi: Xp22
SCO1: 17p13
Sindrome metabolica neonatale finnica (GRACILE): BCS1L; 2q33
Sindromi epatocerebrali
di deplezione del mtDNA
DGUOK: 2p13
MPV17: 2p21-p23
Epatoencefalopatia: EFG1; 3q25
Sindromi Menkes e corno occipitale: ATPasi 7; Xq12
Trasnsacetasi E2 diidrolipoica

Carenza di fumarasi
l Fumarato idratasi ; Cromosoma 1q42.1; Recessiva
- Fumarato idratasi proteina
  - Conversione del fumarato in malato
- Encefalopatia
  - Clinica
    - Insorgenza: Infanzia
    - Ipotonia
    - Microcefalia
    - Ritardo nello sviluppo
    - Morte < 1 anno
  - Laboratorio
    - Atrofia cerebrale
    - Acidemia lattica e piruvica
    - Aciduria fumarica
    - Carenza di fumarasi: Ridotta generalmente o selettivamente nei muscoli scheletrici
- Altre sindromi
  - Leiomatosi cutanea e uterina ereditaria multipla : Dominante o Mosaico
  - Leiomatosi ereditaria e cellule renali cancerose
Piruvato Deidrogenasi, E1-α Polipeptide 1
l Recessiva; Cromosoma Xp22.2-p22.1
NADH Deidrogenasi (Ubichinone) Fe-S Proteina 4 (NDUFS4) : Complesso I
l Cromosoma 5q11; Recessiva
- Sindrome clinica: Carenza multisistemica fatale del complesso I
  - Insorgenza: Vomito; Arresto dello sviluppo; Ipotonia
  - Altro CNS: Ritardo psicomotorio; Convulsioni; Bradipnea; Ridotti riflessi tendinei
  - Decorso: Progressiva cardiorespiratoria; morte nel 2o anno
- Laboratorio
  - MRI cerebrale: Atrofia del cervello generalizzata; Cambiamenti simmetrici dei gangli basali
  - Lattato Serico: Normale
  - Morfologia del muscolo: Normale
  - Biochimica: Carenza del Complesso I
  Vedi anche: Sindrome di Leigh
NADH deidrogenasi (Ubichinone) Fe-S proteina 6 (NDUFS6) : Complesso I
l Cromosoma 5pter-p15.33; Recessiva
- Epidemiologia: Origine etnica 2 famiglie
  - Anglo-Celtici e Turchi
- Genetica
  - Le mutazioni omozigote
  - Tipi: Splicing anormale; Delezione (Larga)
- Effetto della mutazione NDUFS6: Assemblaggio anormale del Complesso I
- Clinica
  - Insorgenza: Neonatale
  - Motoria
    - Ipotonia
    - Movimenti spontanei: Pochi
    - Soglia del dolore: Minima
  - Riflessi:
    - Vomito: Debole
    - Moro: Assente
    - Prensione: Assente
    - Tendini: Ridotti o aumentati
  - Occhi: Movimenti di deriva; Nistagmo
  - Ipoventilazione: Centrale
  - Morte: < 2 settimane
- Laboratorio
  - Lattato nel sangue: Alto
  - Neuropatologia: Ipossica
    - Congestione: Gangli basali, talamo, e cervelletto iperventricolare
    - Cromatolisi: Molti neuroni
    - Microvacuolazione: Attraverso il cervello
Iperornitinemia-Iperammonemia-Oomocitrullinuria (sindrome HHH)
l Trasportatore dell' ornitina, mitocondriale 1 (ORNT1; SLC25A15) ; Recessiva; Cromosoma 13q14
- Proteina ORNT1
  - Trasportatore dell'ornitina attraverso la membrana mitocondriale interna
  - Dal citosol alla matrice mitocondriale
  - Componente del ciclo dell'urea
- Sindrome clinica: simile ad altre malattie del ciclo dell'urea
  - Generale
    - Simile alle altre malattie del ciclo dell'urea
    - Collegamenti esterni: Malattie del ciclo dell'urea
  - Età di insorgenza: dall'infanzia ai 18 anni
  - CNS
    - ritardo mentale e difficoltà di apprendimento
    - Confusione episodica
    - Epilessia: Epilessia mioclonica
    - Disfrasia Bucco-faccio-linguale
  - Paraparesi spastica: Progressiva
    - Segni piramidali
    - Sensibilità vibratoria: Ridotta
  - Debolezza e Atrofia
    - Distale Gambe
    - ? 2° Perdita del moto neurone
  - GI: Vomito episodico
  - Oculare: Depimentazione retinica; Diradamento corioretinale
- Laboratorio
  - Iperornitinemia
  - Iperammonemia
  - Omocitrullinuria
  - Ridotto trasporto della ornitina dentro il mitocondrio
  - Materia bianca anormale alla MRI craniale
- Trattamento
  - Dieta a basso contenuto proteico
  - Supplemento di ornitina
Carenza di ATPasi mitocondriale⁴
l ? Autosomica recessiva
- Genetica
  - ? Mutazione del DNA nucleare: ? gene
  - Numerose altre sindromi della mutazione ATPasi del DNA mitocondriale (ATPase6)
    - Nucleotide 8993 nel gene mitocondriale: Leigh (Materna) ; NARP
    - T8851C: Sindrome striatale bilaterale; Omoplasmica
    - T9176C: Leigh o Morte improvvisa; Eteroplasmiche o omoplasmica
    - T9101C: LHON
- Insorgenza: Congenita
- Sistemico: Cardiomegalia; Epatomegalia
- Laboratorio
  - Serico: Acidosi lattica
  - Tessuti Biochimica
    - Riduzione selettiva nella attività della ATPasi sensibile alla oligomicina (da 18 a 33% del normale)
    - Breve semi-vita della subunità ATPasi β
    - Permeabilità ai protoni ridotta nella membrana interna
- Prognosi: Morte a 2 giorni i
Carenza del Complesso V (ATP sintetasi)³⁹
l ATP 12 ; Cromosoma 17p11.2; Recessiva
- Epidemiologia: 1 paziente famigliare consanguineo
- ATP12 mutazioni: W94R omozigote
- ATP12 proteina
  - Ruolo nell' assemblamento di F1 molo della ATP sintetasi
  - Protegge la subunità F1 dalla formazione non-produttiva di larghi complessi durante l'assemblaggio degli enzimi oligomeri
- Clinica
  - Insorgenza: Congenita
  - Scheletro: Caratteristiche dismorfiche
    - Bocca: Larga; Micrognatismo
    - Ponte nasale: Prominente
    - Piedi: Pianta a sella
    - Contratture: Flessione; Camptodattilia
  - Motoria: Ipertonia; Suzione scarsa
  - Epatomegalia
  - Morte: 14 mesi dovuta ad infezione
- Laboratorio
  - Lattato: Alto
  - Urine: Alti lattato, fumarato, acido metilglutaconico, ed amino acidi
  - Immagini
    - Atrofia corticale–subcorticale
    - Corpo calloso: Disgenii; Assenti genu anteriore e rostro
    - Materia bianca: Ipoplasia
    - Gangli basali e talamici: Atrofici
  - Complesso V
    - Attività ridotta
    - Cambiamenti preminenti nel fegato che nel muscolo
  - Morfologia muscolare
    - Lipidi: Aumentati
    - Non fibre rosse sfilacciate
  - Fegato: Ridotta immunoreattività del Complesso V (subunità α, β e δ )
- NOTE: Altri pazienti con sindrome similare e carenza del Complesso V senza mutazioni ATP12
SCO1
l Cromosoma 17p13.1; Recessiva
- Proteina SCO1
  - Localizzazione: Membrana mitocondriale interna
  - Distributore tissutale: Ubiquitaria
  - Ruolo nell'assemblaggio del Complesso IV (Citocromo ossidasi)
    - Maggiore nei tessuti ricchi di mitocondri: Muscoli scheletrici; Il cuore; Fegato; Reni
    - Minore espressione nel cervello
- Clinica
  - Fegato: Insufficienza epatica neonatale; Epatomegalia
  - Neurologica: Coma chetoacidotico; Ipotonia
  - Decorso: Ricorrente apnea e bradicardia; Morte < 2 a 3 mesi
- Laboratorio
  - Acidosi metabolica
  - Ipoglicemia
  - Iperlattatemia
  - Carenza di COX in fegato, muscolo linfociti
  - Patologia muscolare: Gocce lipidiche
Sindrome della morte improvvisa infantile: Le mutazioni occasionali identificate nelle
- Trasferitore RNA 1 della leucina mitocondriale (MTTL1) : Vedi anche MELAS
- Subunità 1 della NADH deidrogenasi (MTND1) (Complesso I): Vedi anche Atrofia ottica di Leber
- Idroacil-CoA Deidrogenasi/3-chetoacil-CoA tiolasi/enol-coa idratasi, subunità beta (HADHB) :
  Carenza della proteina trifunzionale, tipo 2
Sindrome metabolica neonatale letale finnica
l BCS1L ; Cromosoma 2q33; Recessiva
- Nosologia: Crescita ritardata, Amino aciduria, Colestasi, sovraccarico di ferro, acidosi lattica, morte Precoce
- Genetica
  - Solitamente missenso
  - Tutti i pazienti finnici hanno la mutazione omozigote Ser78Gly
- Epidemiologia: famiglie finniche e turche
- Clinica
  - Ritardo nello sviluppo: Intrauterino
  - Tubulopatia neonatale
  - Encefalopatia
  - Insufficienza epatica
  - Arresto della crescita
  - Morte: Neonatale o prima infanzia
  - Alcune mutazioni BCS1L producono la sindrome di Leigh
- Laboratorio
  - Acidosi lattica: 1o giorno di età
  - Aminoaciduria: Tipo Fanconi
  - Malattia metabolica del ferro: Ematosiderosi epatica
Acidosi lattica neonatale grave con deplezione del mtDNA ⁷⁰
l SUCLG1 ; Cromosoma 2; Recessiva
- Epidemiologia: 1 famiglia pakistana
- Gene
  - Codifica la subunità α dell'enzima della succinato-CoA ligasi del ciclo di Krebs
  - Mutazione: delezione di 2 bp nell'esone 2; c.113_114delAT
- Proteina SUCLG1
  - Componente della succinato-CoA ligasi (SUCL)
  - Forma un eterodimero con entrambe le sue subunità β: SUCLA2 e SUCLG2
  - Produce SUCL (A-SUCL) specifiche per ATP/ADP e SUCL (G-SUCL) specifiche per GTP/GDP
  - Catalizza il livello di fosforilazione del substrato nel ciclo di Krebs
  - SUCL interagisce con NDPK
- Insorgenza
  - Età: Primo giorno di età
  - Ipotonia
- Clinica
  - Dismatura: Ipertricosi; Linea dei capelli bassa
  - Epatomegalia
  - Ipotermia: Grave
  - Ipotonia
  - Morte: < 1 settimana
  - Fenotipo più grave che con le mutazioni SUCLA2
- Laboratorio
  - Acidosi lattica
  - Urine
    - Lattato e piruvato: Alto
    - Metilmalonato e metilcitrato: Escrezioni elevate
    - Aminoacidi: Alte taurina e glicina
  - Muscoli
    - Lipidi aumentati
    - No fibre rosse muscolari sfilacciate
    - Enzimi ossidativi
      - Complessi I, III e IV: Ridotti attività e livelli
      - Complesso II: Normale
    - Deplezione del DNA mitocondriale: 15% del normale
  - Proteina SUCLG1: Colorazione assente
- Acidosi lattica infantile fatale: Altre cause
  - Carenza di piruvato deidrogenasi
  - Carenza di piruvato carbossilasi
  - Carenza del complesso I della catena respiratoria
  - Le mutazioni del mtDNA
Cu⁺⁺ trasportante ATPasi7
- Menkes : α polipeptide
  l Cromosoma Xq12-q13; Recessiva
- Sindrome del corno occipitale : α polipeptide
  l Cromosoma Xq12-q13; Recessiva
Encefalopatia infantile con disfunzioni mitocondriali multiple¹²
l Cromosoma 2p14-p13; Recessiva
- Clinica
  - Insorgenza: 1o mese
  - Alimentazione difficoltosa
  - Motoria: Debolezza; Ipotonia; Insufficienza respiratoria
  - CNS: Letargia; Epilessia
  - Epatomegalia
  - Decorso: Morte da 1 mese ad 1 anno
- Laboratorio
  - Biochimica: Enzimopatia mitocondriale multipla
  - Acidosi metabolica
  - Alto lattato serico
  - Glicina: Alta
  - Patologia: Spongiosi della materia bianca
Carenza di 2,4-Dienoil-CoA riduttasi
l Cromosoma 8q21.3; Recessiva
- proteina
  - Permette la β-ossidazione del lineolato
- Ipotonia neonatale
- Laboratorio: Malattia della ossidazione degli acidi grassi
  - Iperlisinemia
  - Ipocarnitinemia
  - 2-trans,4-cis-decadienoilcarnitina nelle urine e nel sangue
  - Acidi organici normali
Idroacil-CoA Deidrogenasi/3-Chetoacil-CoA Tiolasi/Enoil-CoA Idratasi, subunità alfa (HADHA)
proteina trifunzionale, subunità alfa
l Cromosoma 2p23; Recessiva
- funzione della proteina trifunzionale
  - Catalizza il 3o passo della β-ossidazione catena lunga intra-mitocondriale
  - Sorgente di energia nei muscoli scheletrici e nel cuore
- Clinica: Numerose sindromi
  - Infantile
  - Miopatia e Neuropatia
Transacetilasi diidrolipoica E2
l Recessiva
- Clinica
  - Insorgenza: 2 settimane
  - Encefalopatia
  - Ritardo mentale
  - Microcefalia
  - Trattamento: Restrizione dei carboidrati; aggiunta di bicarbonato
- Laboratorio
  - Iperammonemia
  - Acidosi lattica
Carenza di 3-Idrossi-3-metilglutarico-CoA (HMG-CoA) liasi
l Cromosoma 1pter-p33; Recessiva
- Malattia della sintesi chetonica
- Clinica
  - Insorgenza: Primo anno
  - Febbre
  - Encefalopatia
  - Epatomegalia
  - Specialmente grave e comune in Arabia Saudita
  - Urine con odore assomigliante a quella del gatto
  - Trattamento: Limitazione della leucina; Aggiunta di glucosio per prevenire l'ipoglicemia
- Laboratorio
  - Acidosi metabolica
  - Ipoglicemia
  - Aciduria organica
  - Sensiibilità alla presenza di leucina nella dieta
  - Carenza di carnitina
Deplezione del mtDNA: Sindrome Epatocerebrale
l Desossiguanosina chinasi (DGUOK) ; Cromosoma 2p13; Recessiva
- Le mutazioni: Omozigoti²⁶
  - Singola delezione nucleotide nell'esone 2
  - Mutazione nonsenso nell'esone 3
  - ? Le mutazioni nelle regioni non-codificanti
- Proteina DGUOK
  - Espressa in tutti i tessuti
  - Mitocondriale
  - funzione: Preservare il desossinucleoside
  - Desossiguanosina e desossiadenosina fosforilato
- Epidemiologia: Famiglie Druse-israeliane e germaniche
- Insorgenza: Dalla nascita a 6 mesi
- Clinica
  - Insufficienza epatica: Epatomegalia
  - Arresto della crescita
  - Occhi: Movimenti oscillatori (pendolari)
  - Malattie neurologiche
    - Ipotonia muscolare
    - Iperriflessia
    - Irritabilità
  - Morte: < 1 anno; insufficienza epatica
- Laboratorio
  - Acidosi lattica
  - Ipoglicemia
  - Fetoproteina-α: Alta serica
  - Muscolo: Può essere morfologicamente normale
  - Cambiamenti nei mitocondri muscolari
    - Bassa attività: Complessi I, III, IV
    - Attività normale: Complesso II
    - Delezione del mtDNA: 8% a 39% del livello di controllo
    - Dimensione del mtDNA: Normali
  - Fegato: Modello a mosaico di citocromo-c ossidasi normali e difettosi negli epatociti
- Vedi anche
  - Miopatia da delezione del mtDNA ad insorgenza tardiva
  - Sindromi da delezione del mtDNA
l Glomerulosclerosi gene MPV17 (MPV17) ; Cromosoma 2p21-p23; Recessiva⁵⁶
- Epidemiologia
  - Famiglie italiane
  - MPV17 Le mutazioni trovate anche nella: Epato-neuropatia Navajo
- MPV17 mutazioni
  - Missenso: R50Q; R50W; N166K
  - Delezione: 116-141del
- Proteina
  - Localizzata sulla membrana mitocondriale interna
  - Espressione ubiquitaria
- Clinica: Encefalopatia epatocerebrale
  - Morte precoce dovuta a Insufficienza epatica
  - Trattamento: Trapianto di fegato
    - Prolunga l'attesa di età
    - Crescita ritardata
    - Si possono sviluppare lesioni cerebrali visibili alla MRI
- Patologia mitocondriale
  - Deplezione del mtDNA nel fegato
  - Difetti del mtDNA relative ai complessi della catena respiratoria
Encefalomiopatia e deplezione del mtDNA mitocondriale⁶⁸
l Succinato-CoA ligasi, formante-ADP, subunità β (SUCLA2) ; Cromosoma 13q12.2-q13; Recessiva
- Epidemiologia: Famiglie mussulmane; Isole Faroe; sud Italia
- Genetica: Le mutazioni
  - Mussulmani: Delezione omozigote di 43 paia di basi e inserzione di 5 paia di basi
  - Gly118Arg; Arg284Cys; 534+1G-A; IVS4+1G-A
- Proteina SUCLA2
  - Enzima della matrice mitocondriale
  - Dimerizza con SUCLG1
  - Complessante con : Nucleotido difosfato chinasi (NDPK)
  - Catalizza la sintesi reversibile del succinil-CoA dal succinato e CoA
- Clinica
  - Insorgenza: Dalla nascita ai 5 mesi
  - CNS
    - Sviluppo psicomotorio: Gravemente ritardato
    - Attacchi epilettici: Generalizzati; Insorgenza 1 anno; Riducibili con il valproate
    - Distonia: Più tardi nel decorso
  - Motorio
    - Precoce: Grave ipotonia
    - Problemi di alimentazione
    - Atrofia muscolare
  - Ariflessia
  - Udito: Danneggiato
  - Iperidrosi: Alcuni pazienti
  - Contratture: Ginocchi e gomiti
  - Infezioni respiratorie: Frequenti
  - Oculare: Strabismo; Ptosi
  - Crescita ritardata
  - Decorso: Morte in molti casi
    - Età: < 1 anno in Alcuni; > 20 anni in altri
    - Associate con infezioni acute
  - Fenotipo più lieve che con la SUCLG1
- Laboratorio
  - MRI: Simil-Leigh
    - Alta intensità T2 bilaterale nei putamen e caudato
    - Atrofia cerebrale: Ventricoli laterali dilatati
  - Anemia microcitica
  - CK Serico: Normale
  - Lattato: Alto ma variabile nel plasma; Molto alto nel CSF
  - Aciduria metilmalonica
  - C4-dicarbossilico e carnitina: Alti
  - Muscoli
    - Istologia
      - Dimensioni delle fibre: Varia
      - Lipidi: Aumentati nelle fibre muscolari di tipo I
      - Predominanza di fibre muscolari di tipo I
    - Enzimi ossidativi
      - Complessi I e IV: Specialmente ridotti
      - Complesso III: Ridotto in Alcuni pazienti
      - Complesso II: Normale
    - SUCLA2 Western blot: Quantitativo ridotto o assente
  - NCV: Variabile
    - Normale in alcuni
    - Neuropatia demielinizzante con perdita assonale: Gambe > Braccia
  - BAEP: Sordità neuro-Sensoria
  - Rapporto del mtDNA con il DNA nucleare: Ridotto nel 33% dei controlli
Encefalopatia della fanciullezza con carenza del complesso I
l Proteina 1 Fe-S NADH-Ubichinone ossidoriduttasi (NDUFS1) ; Cromosoma 2q33-q34; Recessiva
- Le mutazioni: Le mutazioni puntiformi; Piccole delezioni
- Proteina NDUFS1: NADH:Ubichinone ossidoriduttasi; subunità del Complesso I
- Insorgenza: da 2 mesi a 2 anni
- Clinica
  - Ritardo psicomotorio
  - Ipotonia
  - Occhi: Nistagmo; Atrofia ottica
  - Atassia: Episodica; Pazienti con insorgenza avanzata
  - Decorso: Morte < 1 anno nei pazienti da insorgenza precoce
- Laboratorio
  - CNS: Leucodistrofia
  - Lattato: Alto in Sangue e CSF

Encefalopatia della fanciullezza con scomparsa di materia bianca e carenza del complesso I
l Proteina mitocondriale indotta da MYC (B17.2L; Mimitina) ; Cromosoma 5q12.1; Recessiva
- Genetica
  - Mutazione : Omozigote stop; Arg45Ter
  - Il paziente eredita ambedue gli alleli mutanti dalla madre
- Proteina
  - Chaperone molecolare
  - Destinato ai mitocondri
  - Essenziale per l'assemblaggio del complesso I
  - Ubiquitaria: Relativamente meno nei muscoli scheletrici
  - Associata con uno specifico sub-assemblaggio del complesso I ma non con l'oloenzima maturo
  - Effetti mutazionali: La proteina è assente dalla cellula
- Clinica
  - Insorgenza: Fanciullezza
  - Encefalopatia: Progressive
  - Decorso: Progressive: Morte a 13 anni
- Laboratorio
  - Leucoencefalopatia con scomparsa di materia bianca
  - Attività ridotta del complesso I: Minore rispetto al 20% dei valori di controllo
Encefalomiopatia con mutazioni del tRNA^Trp dominanti²³
l tRNA^Trp ; Del DNA mitocondriale; Dominante
- Mutazione: C5545T
- Clinica
  - Ritardo nello sviluppo: Grave
  - Ipotonia
  - Atassia
  - Corea
  - Epilessia
  - Cardiomiopatia ipertrofica
- Laboratorio
  - Acidosi lattica
  - Muscolo: Attività COX ridotta; Non fibre rosse sfilacciate muscolari
- Altre mtRNA^Trp sindromi
  - Encefalopatia: G5549A
  - Encefalopatia o Sindrome di Leigh: 1-BP ins, 5537T
  - miopatia: G5521A
  - Intolleranza all'esercizio: T5543C
  - Neurogastrointestinale sindrome: G5532A
Microcefalia, tipo Amish
l SLC25A19 ; Cromosoma 17q25.3; Recessiva
- SLC25A19 proteina
  - Portatore soluto mitocondriale: Desossinucleotidi mitocondriali
- Epidemiologia: Amish del Vecchio-Ordine della Contea di Lancaster, Pennsylvania
- Caratteristiche cliniche
  - Microcefalia congenita: Tendenza frontale; Volta cranica piccola
  - CNS: Non si orienta nella direzione di suoni o luci
  - Motoria: Non sviluppo fine o grosso; tono normale
  - Malattie virali episodiche precipitate da acidosi metabolica
  - Epatomegalia: Lieve
  - Progressione
    - Irritabilità aumentante dopo 1o 2 o 3 mesi
    - Morte: Tipica 24 settimane; Gamma da 0 a 60 settimane
- Laboratorio
  - Aciduria chetoglutaricfa 2
  - Patologia: Cervello immaturo con assenza di sviluppo gyral; Ipoplasia vermal del cervello, Lieve

Epilessia mioclonica, neonatale
l SLC25A22 (GC1) ; Cromosoma 11p15.5; Recessiva
- Epidemiologia: Famiglie arabe mussulmane
- Genetica: Mutazione missenso Pro206Leu
- Proteina SLC25A22
  - Simportatore mitocondriale glutammato/H⁺
  - Espressione: Regioni del cervello associate con attacchi epilettici
- Clinica
  - Insorgenza: Neonatale
  - Attacchi epilettici: Intrattabili
  - Ipotonia
- Laboratorio
  - Capo CT: Atrofia del cervello
  - EEG: Mioclonica Attacchi epilettici, soppressione dei picchi
Malattia di Alpers-Huttenlocher³²
l POLG ; Cromosoma 15q25; Recessive
- Epidemiologia: Lieve prevalenza maschile
- Genetica: Vedere mutazioni PEO con POLG
- Clinica
  - Insorgenza: Fanciullezza; Continua epilessia parziale
  - Encefalopatia: Episodica; Precipita con la febbre
  - Epilessia: Mioclonica
  - Funzioni della visione centrale: Danneggiate
  - Perdita sensoriale: Descritta in 1 paziente con forma giovanile³²
    - Atassia Sensoria
    - Radici dei gangli dorsali: Perdita di neuroni
    - Patologia dei nervi: Perdita degli assoni mielinizzati
    - Colonna dorsale: Perdita degli assoni mielinizzati
  - Fegato: Progressive insufficienza; Disfunzioni acute precipitate con l'acido valproico
  - Decorso: Progressiva negli anni; Episodi di deteriorazione
- Laboratorio
  - Malattia mitocondriale: Metabolismo ossidativo anormale
  - Muscolo: Occasionale fibre muscolari COX-; Enzimi respiratori normali
  - CSF: Alto proteine e Lattato
Aciduria glutarica, Tipo II:
- Tipo IIA (MADD)
  l Subunità α, flavoproteina di trasferimento degli elettroni (ETFA) ; Cromosoma ?; Recessiva
- Tipo IIB
  l Subunità β flavoproteina di trasferimento degli elettroni (ETFA) ; Cromosoma 19q13.3; Recessiva
- Tipo IIC
  l Deidrogenasi flavoproteina di trasferimento degli elettroni (ETFDH) ; Cromosoma 4q32-qter; Recessiva
- Clinica
  - Tutte hanno sindromi neonatali simili: Vedi Tipo IIA
Encefalopatia etilmalonica
l ETHE1 ; Cromosoma 19q13; Recessiva
- Nosologia
  - EPEMA: Encefalopatia, Petecchia, Aciduria Etilmalonica
- Genetica: Le mutazioni
  - La maggior parte sono perdita di funzione: Stop, spostamento di tratto, delezioni o splicing aberrante
  - Le mutazioni missenso : Tutte predicono cambiamenti negli amino acidi in posizioni altamente conservate
  - Pazienti spesso omozigoti
- Proteina ETHE1
  - Proteina della matrice mitocondriale (comparto interno)
  - funzione: mitocondriale omeostasi e metabolismo energetico
- Clinica
  - Insorgenza: Bimodale
    - Età
      - Neonatale (25%)
      - Infantile (da 2 a 7 mesi)
    - Decorso
      - Acuto: Acrocianosi ortostatica, petecchia, attacchi epilettici, ipotonia
      - Cronico: Sviluppo ritardato; Disfunzione cognitiva
  - Cute
    - Petecchia: Ricorrente
    - Acrocianosi: Mani e piedi; Ortostatica
  - CNS
    - Sviluppo mentale ritardato e regressione
    - Ipotonia: Assiale
    - Attacchi epilettici
    - Segni piramidali
    - Extrapiramidale
  - Diarrrea: Cronica
  - Decorso
    - Può essere acuto o cronico
    - Morte: 1a decade; Spesso 1o anno
- Laboratorio
  - MRI (FLAIR): Segnali ad alta intensità nella materia grigia profonda (Caudato e Putamen)
  - Istochimica muscolare: Colorazione COX marcatamente ridotta
  - Fibroblasti: Attività COX spesso normale
  - Acidemia lattica
  - Acilcarnitina specie C4 e C5: Alte nel plasma
  - Urine alte in
    - Aido etilmalonico (EMA)
    - C_4–6 acilglicina (Isobutirrilglicina e 2-metilbutirrilglicina)
- Diagnosi differenziale di EMA alto
  - Carenza di acil-CoA deidrogenasi a catena corta
  - Acidemia glutarica di tipo 2 (aciduria adipica etilmalonica)
  - Malattia del vomito Jamaicana
Carenza combinata di fosforilazione ossidativa
l Fattori di elongazione mitocondriale G1 (EFG1; GFM1) ; Cromosoma 3q25.1-q26.2; Recessiva
- Epidemiologia: Famiglie libanesi
- Genetica: Mutazione missenso; Asn174Ser
- Proteina EFG1
  - Catalizza le proteine di elongazione mitocondriale durante la traslazione
  - Abbondante nel cuore, muscoli scheletrici e testicoli
- Insorgenza: Congenita
- Clinica: Epatoencefalopatia
  - Ritardo nella crescita
  - Motorio: Ipertonia; Movimenti spontanei ridotti
  - Cardiaco: Normale
  - Morte: da 1 a 5 mesi
- Laboratorio
  - Difetti nella traslazione mitocondriale
  - Ridotti livelli dei complessi della fosforilazione ossidativa contenenti subunità codificanti mtDNA (I, III e IV)
  - Acidosi lattica
  - Insufficienza epatica
  - Patologia: Necrosi del fegato; ipoplasia del corpo calloso; Atrofia cerebrale
- Carenza combinata di fosforilazione ossidativa: Generale
Carenza combinata di fosforilazione ossidativa, Tipo 2⁶⁰
l Proteina ribosomale mitocondriale S16 (MRPS16) ; Cromosoma 10q22.1; Recessiva
- Epidemiologia: Beduini, parenti consanguinei
- Mutazione
  - Codone di stop: Arg111Ter
- Clinica
  - Insorgenza: Congenita; Ridotte dimensioni
  - Faccia: Dismorfica
  - Orecchie: Abbassate
  - Arti: Edema non plastico, Brachidattilia
  - Cute ridondante sul collo
  - Morte: 3 giorni; Acidosi metabolica intrattabile
- Laboratorio
  - Corpo calloso: Agenesi
  - Acidosi lattica
  - Muscoli scheletrici
    - Ox-phos: Carenza combinata dei complessi I, III e IV
Carenza combinata di fosforilazione ossidativa, Tipo 3⁵⁹
l Fattore di elongazione e traslazione mitocondriale, Ts (EFTs; TSFM) ; Cromosoma 12q13-q14; Recessiva
- Epidemiologia: 2 famiglie, maschi turchi e femmine ebree curde
- Mutazione
  - Omozigote Arg333Trp in ambedue i pazienti
  - Produce una traslazione mitocondriale difettosa
  - Possono esserci interazioni di blocco di EFTs con EFTu
  - Ridotto ammontare dell'assemblamento dei complessi ox-phos, eccetto il complesso II
- Clinica: 2 differenti sindromi
  - Encefalomiopatia mitocondriale fatale
    - Insorgenza: Nascita
    - Ipotonia: Debolezza alla poppata
    - Rabdomiolisi
    - Attacchi epilettici
    - Insufficienza respiratoria
    - Morte alla 7a settimana
  - Cardiomiopatia ipertrofica fatale
    - Insorgenza: 1 giorno
    - Apatia
    - Respiro irregolare
    - Ipotonia
    - Ecocardiografia: Cardiomiopatia ipertrofica concentrica
    - Morte alla 7a settimana
- Laboratorio
  - Lattato Serico: Alto
  - Muscoli scheletrici
    - Colorazione COX: Ridotta
    - Ox-phos: Carenza combinata dei complessi I, III e IV
- Carenza combinata di fosforilazione ossidativa: Generale
Microftalmia dominante collegata al cromosoma X con associati difetti cutanei
l Monosomia segmentale, o olocitocroma sintasi mitocondriale di tipo c (HCCS) ; Cromosoma Xp22.31; Dominante
- Nosologia: "MIDAS" (Microftalmia, Aplasia Dermale, Sclerocornea)
- Genetica
  - Aberrazioni cromosomiche: Monosomia segmentale della regione cromosomica Xp22
  - Le mutazioni puntiformi (femmine eterozigote): 2 pazienti; R197X, R217C
- Proteina HCCS
  - Olocitocroma sintasi mitocondriale di tipo c ("liasi dell'eme")
  - Catalizza l'attacco covalente dell'eme ad ambedue gli apocitocromi c e c1, le forme precursorie
    - Porta alle forme mature, olocitocromi c e c1: Necessarie per il funzionamento della catena respiratoria mitocondriale
    - Il citocromo c viene rilasciato dai mitocondri
      - In risposta ad una varietà di stimoli intrinsecamente promotori di morte
      - Risultato è la morte cellulare caspasi-dipendente (apoPtosi)
- Maschi: Letale in utero
- Clinica (Femmine)
  - Oculare
    - Microftalmia: Unilaterale o bilaterale
    - Sclerocornea
    - Anormalità corioretinali
  - Difetti cutanei associati: Faccia e collo; Cute aplastica; Guariscono con l'età trasformandosi in area iperpigmentata
  - CNS: Agenesi del corpo calloso, attacchi epilettici infantili, ritardo mentale
  - Difetti cardiaci congeniti
  - Ernia diaframmatica

Carenza di NDUFA1 ⁶⁵
l NADH-ubichinone ossidoriduttasi 1 α-subcomplesso, 1; Cromosoma Xq24; Recessiva
- Epidemiologia: 3 pazienti con carenza del complesso I
- Le mutazioni: Missenso; Gly8Arg; Arg31Ser
- Proteina NDUFA1
  - Proteina accessoria per il complesso I
  - Le mutazioni: Ridotto livello di formazione del complesso I
- Clinica: 2 sindromi
  - Encefalopatia infantile: Sindrome di Leigh
    - Insorgenza
      - Età: da 4 a 9 mesi
      - Ritardo nello sviluppo
    - Clinica
      - Ipotonia
      - Nistagmo
      - Coreoatetosi
      - Riflessi tendinei: Ridotti
      - Morte: < 2 anni
    - Laboratorio
      - Lattato Serico: Alto
      - MRI: Lesioni nel talamo; Peduncolo cerebrale e tronco cerebrale
      - EMG e NCV: Normali
      - Muscoli: Morfologia normale
  - Epilessia mioclonica con ritardo nello sviluppo
    - Insorgenza
      - Età: 6 mesi
      - Ritardo nello sviluppo
    - Clinica
      - Camminare ridotto
      - Ipotonia
      - Epilessia mioclonica
      - Riflessi tendinei: Presenti
    - Laboratorio
      - Lattato Serico: Normale
      - MRI: Atrofia cerebrale
      - EEG: Polipicchi e picchi d'onda
      - Muscoli: Morfologia normale; carenza del complesso I
- Biochimica
  - Attività carente del complesso I isolato
  - Ridotto livello delle proteine del complesso I
- Malattia di Alexander : Forma infantile⁶⁹
  l Proteine acidiche fibrillari gliali (GFAP) Cromosoma 17q21; Dominante
  - Genetica: Le mutazioni missenso
  - Clinica
    - Megalocefalia: Nell'infanzia
    - Spasticità: Bulbare e Arti
    - Attacchi epilettici
    - Difetti cognitivi
    - Decorso: Progressivo
  - Laboratorio
    - Lattato: Alto
    - Muscoli
      - Istologia
        
        Infanzia: Irrilevabile
        
        Tarda insorgenza: Proliferazione mitocondriale
      - Biochimica: Carenza di citocromo ossidasi (complesso IV)
    - CNS
      - Fibre Rosenthal (Masse eosinofile): Specialmente nel subpiale, e nelle regioni perivascolari e subependimali
      - MRI: Segnali da materia bianca, frontale > occipitale
  - Varianti
    - Insorgenza giovanile e adulta: Le mutazioni GFAP
    - Carenza di NDUFV1

Encefalopatia con difetto della fissione mitocondriale e perossisomale ⁷¹
l Simile alla dinamina 1 (DNM1L; DRP1; DLP1) ; Cromosoma ?; Dominante
- Epidemiologia: 1 singolo paziente
- Genetica
  - Tipo di mutazione: Missenso; Ala395Asp
  - Effetto della mutazione: Negativo dominante
- Proteina simile alla dinamina 1
  - Funzione: Ruolo nella fissione mitocondriale
  - Effetti della mutazione: Morfologia mitocondriale e perossisomale anormale nelle cellule in coltura
  - Altre malattie collegate alla dinamina
    - Atrofia ottica, autosomica dominante
    - Charcot–Marie–Tooth (DI-CMT 2B)
    - CMT-2A2
- Insorgenza
  - Prenatale
  - Ridotti movimenti fetali
- Clinica
  - Motorio: Alimentazione scarsa; Ipotonia
  - Riflessi tendinei: Assenti
  - Microcefalia
  - Dismorficità: Occhi profondi; Mento appuntito
  - Atrofia ottica e ipoplasia: Visione ridotta
  - Morte: a 37 giorni
- Laboratorio
  - Sviluppo cerebrale: Anormale modello girale
  - Lattato: Alto nel siero e CSF
  - Acidi grassi a catena molto lunga: Lievemente elevati nel plasma; Acido cerotico elevato
  - EMG e NCV: Normali
  - Muscoli
    - Istologia: Normale
    - Complessi degli enzimi ossidativi: Normali attività e quantità
  - Colture di fibroblasti
    - Perossisomi: Ridotti in numero e di varie dimensioni
    - Mitocondri: Allungati; Forme anormali
Miopatia, Tubulopatia e acidosi lattica⁷²
l Ribonucleotide riduttasi, M2 B (RRM2B) ; Cromosoma 8q23.1; Recessiva
- Epidemiologia: 4 famiglie
- Genetica
  - Tipi di mutazione: Nonsenso, Missenso, sito di splicing, delezione in-frame
  - Omozigozi o composizione eterozigote
- Proteina RRM2B
  - Piccola subunità della ribonucleotide riduttasi inducibile da p53 citosolico
  - Funzione: Ruolo nella sintesi dei nucleotidi
  - Mutazione: Livello della proteina RRM2B ridotto o normale
- Clinica
  - Insorgenza: < 1 mese
  - Ipotonia
  - Attacchi epilettici
  - Tubulopatia prossimale renale
  - Vomito e diarrea
  - Decorso: Morte < 5 mesi
- Laboratorio
  - Muscoli
    - Livello del mtDNA: Gravemente ridotto; dal 1% al 2% del normale
    - Enzimi ossidativi: Ridotti Complessi I, III e IV o solamente il Complesso IV
    - Fibre rosse muscolari sfilacciate
    - Colorazione COX: Ridotta
  - Lattato: Alto nel siero e CSF
- Rrm2b-/- topo: Grave Deplezione del mtDNA
Vedi anche
- Sindrome di Leigh
- Cardiomiopatia

Sindrome mitocondriale: Ad insorgenza nella fanciullezza

COX10 (Eme A:farnesiltransferasi) : Carenza di citocromo ossidasi
l Cromosoma 17p13.1-q11.1; Recessiva
- Le mutazioni
  - Missenso
  - Asp204Lys
  - Localizzata nel 2o segmento della proteina transmembranico
  - Altro: COX10 può essere mutato con delezione HNPP
- proteina
  - Complesso IV
  - funzione: Richiesto per la biogenesi della Citocromo c ossidasi funzionale
  - Localizzazione: Membrana interna mitocondriale
- Epidemiologia: Famiglie di africani ancestrali
- Insorgenza
  - 1 a 2 anni
  - Atassia
- Clinica
  - Motoria
    - Debolezza
    - Ipotonia
    - Sindrome piramidale
  - Atassia
  - Ptosi
  - Stato epilettico
- Decorso: Morte da 3 a 5 anni
- Laboratorio
  - Lattato: Aumentato nel Sangue e CSF
  - Amino acidi urinari aumentati: Suggerisce tubulopatia renale prossimale
  - Biochimica: Isolata carenza della citocromo ossidasi (COX)
    - Tessuti: Muscolo, Linfociti, Fibroblasti
    - Riduzione selettiva della subunità II con analisi Western blot
Carenza mitocondriale di 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA sintetasi 2
l HMGCS2 ; Cromosoma 1p13-p12; Recessiva
- Proteina HMGCS2: Mediatrice dei primi passi della chetogenesi
- Insorgenza: 1a decade
- Encefalopatia o epilessia: episodica
  - Dopo prolungato digiuno
  - Associata con Ipoglicemia
Encefalopatia necrotizzante acuta
l Autosomica Dominante
- Epidemiologia: Singola famiglia
- Genetica: Dominante con penetranza incompleta
- Insorgenza
  - Acuta
  - Altera lo stato mentale
  - Età: Solitamente < 4 anni; Gamma da 8 mesi a 6 anni
  - Prodromi: Malattie febbrili (94%); URI (50%)
- Clinica
  - Sviluppo iniziale: Normale
  - Vomito (30%)
  - CNS
    - Attacchi epilettici (50%)
    - Tono: Spasticità; Rigidità; Posture anormali,
    - Altera lo stato mentale: Solitamente conduce al coma
    - Modello respiratorio: Anormale (25%); Ipopnea, Apnea, Cheyne–Stokes
    - Emiparesi: (12%)
  - Decorso
    - Morte in 20%
    - Ricadute
      - Alcuni pazienti
      - Età: Solitamente < 6 anni; Gamma da3 a 27 anni
      - Tempo da precedente episodio: Solitamente da 6 mesi a 3 anni
    - Disabilità residua: Comune
      - Pieno recupero nel 36%
      - Maggiore disabilità dopo ricorrenti episodi
      - Tipi
        
        Debolezza
        
        Epilessia
        
        Andatura anomala
        
        Disturbo nel parlare
        
        Ritardo mentale
        
        Disturbi dell'umore
    - Differenze dalla Encefalopatia di Leigh: Decorso non cronico
- Patologia
  - Edema cerebrale
  - Lesioni emorragiche
    - Perivascolari
    - Talamo; Putamen; Cervelletto
  - Microgliosi
  - Non infiammazioni
- MRI
  - Simmetrica iperintensità T2-pesata
  - Localizzazione: Corteccia; Talamo; cervelletto
- Biopsia muscolare
  - Microscopio oculare: Normale
  - Ultrastrutture: Mitocondri polimorfi
  - Biochimica
    - Accoppiamento lasco della fosforilazione ossidativa: Alto consumo di O₂ quando manca ADP
    - Normali i complessi da I a IV della catena di trasporto degli elettroni ed i complessi della piruvato deidrogenasi

Neurodegenerazione associata alla pantotenato-chinasi (Sindrome PKAN; Hallervorden-Spatz) ⁴⁰
l Pantotenato chinas1 2 (PANK2) ; Cromosoma 20p13-p12.3; Recessiva
- Genetica
  - Insorgenza precoce, malattia rapidamente progressiva Malattia: Associata mutazioni nulle
  - Malattia più lieve se insorgente in età più tarda: Le mutazioni missenso; Probabilmente per il mantenimento parziale di funzioni enzimatiche
- Proteina pantotenato chinasi (PANK2)
  - Enzima regolatore nella biosintesi del coenzima A (CoA)
  - Ruolo del CoA: Metabolismo energetico; Sintesi e degradazione degli acidi grassi; metabolismo dei neurotrasmettitori e del glutatione
  - Locazione subcellulare PANK2: Mitocondri
- Fenotipo tipico PKAN
  - Insorgenza
    - Età: 1a decade; Generalmente dai 3 a 4 anni
    - Andature anormale
  - Clinica
    - Distonia extrapiramidale: Distonia, Disartria, Rigidità
    - Corticospinale: Spasticità, iperriflessia, segni estensione delle dita dei piedi
    - Oculare
      - Retinopatia pigmentaria: Due terzi dei casi infantili
      - Atrofia ottica
  - Progressione
    - Rapida
    - Perdita della capacità di deambulare indipendentemente con insorgenza entro i 10 o 15 anni
    - Periodi intermittenti di rapida e spesso precipitosa deteriorazione clinica
  - Sottogruppi varianti
    - Ipoprebetalipoproteinemia, acantocitosi, retinopatia, e degenerazione pallida (HARP)
- PKAN atipica
  - Insorgenza
    - Generalmente dai 13 ai 14 anni
    - Disturbi Neurocomportamentali
  - Clinica
    - Comportamento
      - Umore: Depressione, labilità emotiva
      - Cambiamenti della personalità
      - Declino cognitivo
      - Disturbo della parola
        
        Palilalia e Tachilalia
        
        Ipofonia
        
        Difficoltà nell'iniziare a parlare
    - Extrapiramidale
      - Distonia
      - Rigidità
    - Corticospinale: Spasticità
  - Progressione
    - Più lenta della forma tipica
    - Perdita della deambulazione indipendente dopo i 15 - 40 anni
    - Periodi intermittenti di deteriorazione clinica rapida
- MRI: Globus pallido su T2 immagine appesantita
  - Iperintensità della regione centrale
    - Insulto tissutale primario
    - Produzione di edema
  - Bordature ipointense
    - Regione alta in ferro
    - Può essere 2° processo
  - Segni "Occhio di tigre"
- Patologia
  - Deposito di ferro
    - Specialmente nel globo pallido e nella retina
    - Altri disturbi del deposito di ferro
      - Sindrome di Karak
      - Neuroferritinopatia
      - Aceruloplasminemia
      - Atassia di Friedreich
  - Assoni sferoidali: Nella regione di deposito del ferro
- Altre caratteristiche di laboratorio
  - Acanthocitosi
  - Ipoprebetalipoproteinaemia
  - CK Serico: Può essere alto o normale
  - Muscoli
    - Necrosi sparsa delle fibre
    - Attivazione dei macrofagi
    - Mitocondri: Ridotta Colorazione COX

Ubichinolo-citocromo C legame-riduttasi (UQCRB) proteina carenza
l UQCRB ; Cromosoma 8; Recessiva
- Epidemiologia: Sporadica femmine turche
- Genetica: Omozigote 4 base paia delezioni
- UQCRB proteina
  - Gioca un ruolo in elettroni trasferimento: complesso di ubichinone e QP-C
- Clinica
  - Insorgenza
    - Età: 8 mesi
    - Episodi di acute gastroenterite
  - Moderate ingossamento del fegato: Si risolve over time
- Laboratorio
  - Episodica ipoglicemia con acidosi metabolica: Provocata dal digiuno
  - Complesso III carenza
  - Transaminasi livelli: Lievemente elevato

Sindromi mitocondriali: Ad insorgenza in età adulta CNS

Parkinsonismo
- NADH Deidrogenasi, Subunità 1
  - Alzheimer/Parkinsonismo
  - Neuropatia ottica ereditaria di Leber
- mtRNA^Lys (MTTK) : A8344G
  - Sindrome di Parkinson, Neuropatia e Miopatia⁶⁶
- mtRNA^Thr (MTTT)
  - Parkinsonismo occasionale sporadico
- mtRNA^Pro (MTTP)
  - Parkinsonismo occasionale sporadico
  - Altre mutazioni del mtRNA^Pro: Miopatia
- Delezione del DNA mitocondriale (5kb)⁶⁷
  - Parkinsonismo ad insorgenza giovanile, tremore, rigidità e molteplici lipomi simmetrici
- POLG1
  - PEO
  - Sindrome di Parkinson
  - Neuropatia sensoria
- PTEN-indotta da chinasi putativa 1 (PINK1) : Sindrome di Parkinson 6 (Recessiva; ad insorgenza precoce)
- LRRK2 : Sindrome di Parkinson 8
- Twinkle
- Omi/HtrA2 : PARK13 ; Cromosoma 2p12
  - Proteasi serina
  - La mutazione causa una attivazione difettosa della attività della proteasi e disfunzione mitocondriale
Extrapiramidale: Altre
- NADH Deidrogenasi, Subunità 4
  - Distonia spastica
  - Neuropatia ottica ereditaria di Leber
- ATPasi 7B trasportante Cu⁺⁺
  - Malattia di Wilson :polipeptide β
    l Cromosoma 13q14.3-q21.1; Recessiva
- MTCYB (14787del4)
  - Sindrome rigida acinetica giovanile e MELAS
- Huntingtina
  - Corea di Huntington
    l Malattia da ripetizione CAG; Cromosoma 4p16.3; Dominante
    - Proteina huntingtina: Non mitocondriale
    - Difetti OXPHOS mitocondriali
      - Gravi carenze dei complessi II e III e moderato carenza del complesso IV
      - Carenza della aconitasi
    - Localizzazione
      - Caudato > Putamen e Corteccia: Similare alla patologia neuronale
      - Muscoli scheletrici
Subunità 2 NADH deidrogenasi,
- Longevità aumentata
  - Trasversione 5178C-A : Aumenta la frequenza in giapponesi centenari
- Neuropatia ottica ereditaria di Leber
Subunità 3 (ND3) NADH deidrogenasi,
- Parkinsonismo: Effetti protettivi
  - 10398G: Cambiamenti non conservativi degli amino acidi dalla treonina ad alanina
  - Effetti protettivi nei bianchi; Donne > Uomini
- Emicrania e Encefalopatia: Mutazione ser45Pro
Malico enzima 2 : Idiopatica generalizzata epilessia (adulti)
- 9-SNP aplotipo, Omozigote: Aumentante il rischio per IGE

Emicrania e Encefalopatia
l Complesso I, subunità 3 (ND3)

; Del DNA mitocondriale

Genetica
- Mutazione: Serina45Pro (T10191C)
- Eteroplasmiche: Muscoli scheletrici 77%; Sangue 14%
- Basso livello di mutazione nella madre: 3% in Sangue
Insorgenza
- Età: 24 anni
- Emicrania
Clinica
- Emicrania
- Epilessia: Progressiva mioclonica
- Atassia
- Occhi
  - Atrofia ottica: Scotoma centrale subacuto senza dolore
  - EOM: Assenti sguardo in su e convergenza; Ridotto sguardo in giù
  - Pupille: Difetti afferenti bilaterali
- Motoneurone superiore: Tono aumentato; Riflessi tendinei vivaci
- Scatto mioclonico: Occasionale
- Nervi periferici: Neuropatia con studi elettrici
- Progressione della malattia: dopo i 20 anni
Laboratorio
- MRI: Segnali aumentati nel cervello medio
- Patologia muscolare: Dimensione delle fibre variata; Non fibre rosse sfilacciate o COX-
- Enzimi respiratori: Ridotta attività del complesso I

Miopatia Germanio Miopatia

Miopatia: Debolezza prossimale
Polineuropatia: Assonale; Autonomica
Sistemico
- GI: Nausea e vomito; Anoressia e Perdita di peso
- Insufficienza renale: Degenerazione tubulare e fibrosi interstiziale
Miopatologia
- Miopatia: Necrosi e rigenerazione
- Fibre rosse sfilacciate
- Citocromo ossidasi: Ridotto in fibre atrofiche
- Lipidi: Aumentati nelle fibre muscolari
- Vacuoli
- Dense inclusioni mitocondriali al microscopio elettronico

Portatori di soluti mitocondriali (SLC25A famiglia ed altri)

Membrana mitocondriale interna

Famiglia SLC25A: Generale
- Proteina di trasporto trasportatrice alla membrana interna mitocondriale
- Dominio 6 potenziale transmembranico
- Codificata dal nucleo
- Collegamenti esterni: Saier
  - Proteine di trasporto
  - Proteine di trasporto mitocondriale
Tipi di portatori
- SLC25A1
  - Trasportatore di tricarbossilato (proteina di trasporto del citrato (CTP))
- SLC25A3
  - Portatrice di fosfato
- SLC25A4 (ANT1)
  - Traslocatore del nucleotide adenina
  - Tessuti: Muscolo scheletrico e cardiaco
  - Malattia: PEO2/PEO3
  - Topi knockout
    - Intolleranza all'esercizio
    - Carenza di ATP
    - Muscoli scheletrici: fibre muscolari rosse sfilacciate; Aumento del numero dei mitocondri
    - Cardiaco: Ipertrofia con proliferazione mitocondriale
    - Lattato Serico: Alto
- SLC25A5 (ANT2)
  - Scambi catalitici fra ADP e ATP
  - Maggior abbondanza di proteine mitocondriali
  - Non malattie relative
- SLC25A6 (ANT3)
  - Scambi catalitici fra ADP e ATP
  - Tessuti: Fegato
- SLC25A10
  - Portatore dicarbossilato
  - Trasportante piruvato e H⁺ attraverso la membrana mitocondriale interna entro la matrice
  - Scambio per fosfato, solfato e e tiosolfato
  - Fornisce substrati per il ciclo di Kreb, la gliconeogenesi, la sintesi dell'urea ed il metabolismo sulfureo.
- SLC25A11
  - Portatrice ossiglutarato
- SLC25A12
  - Legame Ca⁺⁺
  - Espressione: Il cuore e Muscoli scheletrici > Cervello e reni
- SLC25A13
  - Espressione: Maggiormente abbondante nel fegato
  - Legame Ca⁺⁺
  - Malattie: Insorgenza in età adulta citrullinemia di tipo II (CTLN2)
- SLC25A14
  - Espressione: Cervello
  - Proteina di disaccoppiamento: Canale dei protoni
- SLC25A15
  - Trasportatrice di ornitina: Attraverso la membrana mitocondriale interna
  - Mantiene gli ioni NH₄⁺ in una gamma stato non tossica
  - Malattia: Sindrome HHH
- SLC25A16 (Proteina portatrice della malattia di Graves (GDC))
  - ADP/ATP portatrice proteina
  - Obiettivo degli autoanticorpi IgG in gravi malattie
- SLC25A17
  - Proteina di membrana Perossisomale
- SLC25A19
  - Portatrice del desossinucleotide mitocondriale (Desossinucleotide difosfatica)
  - Malattia: Microcefalia di tipo Amish
  - Proteina di trasporto ADP/ATP
  - Obiettivo degli autoanticorpi IgG in gravi malattie
- Proteina di disaccoppiamento mitocondriale (UCP1)
  - Canale dei protoni
  - Inattivazione del gene (topo): <sensibilità al freddo; Non obesità
  - ? Malattia: Disaccoppiamento ossidazione-fosforilazione
- Carenza di ATPasi: Ridotto trasporto di H⁺
- Carnitina t apporto
  - Carenza di carnitina-acilcarnitina translocasi
  - Carenza di carnitina palmitol-trasferasi II

Membrana mitocondriale esterna

Canale proteico anione selettivo dipendente dal voltaggio
- VDAC1
- VDAC2

Vedi anche: Proteine di trasporto mitocondriale

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Referenze

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