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Traduzione di Natale Marzari Home, Cerca, Indice alfabetico, Collegamenti, Patologia, Molecole, Sindromi, Muscoli, Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti   Monday 05 May 2008
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.  Natale Marzari

MALATTIE MITOCONDRIALI

Processi biochimici  Ossidazione degli acidi grassi  Fosforilazione ossidativa Mitocondri  Caratteristiche generali  DNA Mitocondriale (mtDNA)   Caratteristiche generali   Mutazioni  Proteine codificate dal nucleo   Caratteristiche generali   Mutazioni Malattie mitocondriali  Classificazione biochimica  Sindromi cliniche  Valutazione   Segni clinici   Laboratorio  Meccanismi generali   Tipi di mutazione    Mitocondriale    Proteine codificate dal nucleo   Difetti funzionali Patologia   Istologia   Ultrastrutture

Mitocondri: Generale³³

• Cellule eucariote primordiali mancanti della capacità di usare l'ossigeno nel loro metabolismo
  • Colonizzate da batteri aerobici
  • Batteri aerobici intracellulari
    • Apporto del metabolismo ossidativo alle cellule
    • Evoluzione a mitocondri
• Circa: 10⁷ anni fa

• Membrana esterna
• Membrana interna: Composta prevalentemente da cardiolipina
• Spazio intermembrane: Fra le membrane esterna ed interna
• Matrice: Regione racchiusa dalla membrana interna

• I soli organelli oltre il nucleo con un proprio DNA
• Struttura diversa dal DNA nucleare

• Stimolata da
  • Differenziazione dei mioblasti in miotubuli maturi
  • Dall'aumento della concentrazione del piruvato extracellulare
  • Dall'aumento della domanda di energia che eccede la capacità ossidativa. Durante l'allenamento
• Ridotta da:
  • Cessazione dell'esercizio
  • Invecchiamento
• Fusione e Fissione di molecole
  • Morfologia di regolazione della della rete mitocondriale 
  • Pro-fusione
    • MFN2: Malattie - CMT2A2, HMSN VI
    • OPA1: Malattie - Atrofia ottica di tipo 1
  • Fissione
    • DNM1L: Malattia - Encefalopatia con difetto della fissione mitocondriale e perossisomale
• Regolazione
  • Attivatore del proliferatore perossisomale co-attivatore del recettore gamma 1α (PGC-1α)
    • Agisce attraverso la coattivazione dei fattori di trascrizione
    • Coattivazione dei perossisomi proliferatori attivanti i recettori (PPARs): Sovra-regolazione della ossidazione degli acidi grassi
    • Induce la trascrizione dei geni della fosforilazione ossidativa: Coattivazione dei fattori respiratori nucleare (NRF) 1 e 2
  • Piruvato
    • Aumento della massa e della funzionalità mitocondriale
    • Non dipendente da PGC-1α

• Ossidazione del piruvato: Malattie
• Ciclo di Kreb
• Metabolismo: Aminoacidi; Acidi grassi; Steroidi
• Generazione di energia sotto forma di adenosintrifosfato (ATP): Via
  • Catena di trasporto degli elettroni
  • Sistema della fosforilazione ossidativa (Catena respiratoria)
  • Localizzazione: Membrana mitocondriale interna

DNA mitocondriale (mtDNA): Caratteristiche generali

• Struttura
  • Molecola circolare a doppia corda: Eccetto per le anse D con tripla corda (Contiene più di 7S DNA)
  • 16,569 paia di nucleotidi
  • Copie
    • Da 2 a 10 in ogni mitocondrio
    • Poliplasmia: > 1.000 in ogni cellula
  • Corda
    • Corda spessa (H)
      • Ricca in guanina
      • 28 geni
    • Corda sottile (L)
      • Ricca in citosina
      • 9 geni: ND6; 8 tRNA
• Funzioni: il mtDNA codifica 37 geni
  • Peptidi
    • Codifica 13 subunità dei peptidi mitocondriali
    • Tutti i 13 peptidi sono nei complessi della catena respiratoria mitocondriale (OXPHOS)
    • I rimanenti più di 67 subunità OXPHOS sono codificate dal nucleo
  • rRNA: 2
  • tRNA: 22; Localizzate fra ogni 2 rRNA o geni codificanti proteine
  • Regioni non codificanti: Anse di piazzamento a tripla corda (D)
    • Prodotte dalla sintesi di pezzi di DNA mitocondriale, 7s DNA
    • Contengono regioni che promuovono
      • Origine della replicazione delle corde H ed L
      • Contengono elementi per l'inizio della replicazione delle corde
  • Altre proteine mitocondriali codificate dal DNA nucleare
  • Geni mitocondriali Collegamenti esterni
• Ereditarietà del mtDNA
  • Materna
    • Solito modello
    • Il mtDNA dello sperma è attivamente degradato
  • Paterna
    • Trasmissione del mtDNA nei muscoli scheletrici (ma non in altri tessuti) riportato³⁴: ND2 mutazione
• Trascrizione e traslazione del mtDNA
  • Promotore: Controllata dal nucleo
    • 3 Promotori
      • H1: Corda H; Produce trascrizioni completamente simmetriche della corda spessa del mtDNA
      • L: Corda L; Produce trascrizioni completamente simmetriche della corda sottile del mtDNA
      • H2: Sintesi dei 2 rRNA; Agisce con il fattore, mTERF
    • Promotore parte con la polimerasi del RNA mitocondriale + la specificità del fattore (mtTFA)
    • Promotore localizzato: Sulle anse D; Sole regioni non codificanti del mtDNA
      • 7% della lunghezza del mtDNA
      • Contiene elementi cis coinvolti in replicazione e trascrizione del mtDNA
  • Trascrizione: Larga
    • Produzione con le corde H1e L
    • Susseguente distacco in geni individuali
• Alterazioni del DNA mitocondriale
  • Normale: omoplasmia; Tutte le copie del mtDNA sono identiche all'interno della regione codificante
  • Eteroplasmia: Singole cellule contengono differenti popolazioni di mtDNA
    • Avviene con alcune mutazioni del mtDNA
    • Dovuta alla presenza di mitocondri differenti in una cellula,ciascuno contenente numerose copie di mtDNA
    • Produce alterazioni dei tessuti
    • Tessuti dopo la mitosi
      • Solitamente contiene più alti livelli di mtDNA mutato
      • Neuroni; muscoli scheletrico e cardiaco; tessuto endocrino
      • Mutazioni del mtDNA
        • % vs normale nel mtDNA può variare ampiamente tra i diversi tessuti in un individuo
        • Il carico mutazionale può cambiare nel tempo
        • I tessuti sono sensibili in modo diverso ai livelli di mutazioni del mtDNA?: In rapporto alla richiesta di energia ossidativa
    • Mutazioni eteroplasmiche patogeniche: Gravità dei sintomi correlati
      • Crescente con una più alta proporzione di mtDNA mutato
      • La correlazione alla gravità non è necessariamente lineare
  • Frequenza delle malattie collegate al mtDNA: da 6 a 17 per 100.000 persone
• Differenze dal DNA nucleare
  • Assenza di introni
  • Sottili spazi intergenici: le sequenze codificanti della maggior parte dei geni sono contigue o separate da 1 o 2 basi
  • Sequenze codone
    • L'inizio differente blocca arginina, triptofano, isoleucina
    • Alcuni geni mitocondriali mancano del codone terminale: Inserzione invece del UAA al livello trascrizionale
  • Replicazione del mtDNA
    • Tasso rapido
    • Mancanza di autocorrezione
    • Il tasso di mutazione è da 10 a 100x > che nel DNA nucleare
  • Mancanza di un adeguato meccanismo di autoriparazione dei mitocondri
  • Tipo di ereditarietà: ereditarietà materna del mtDNA
• Replicazione del mtDNA: Meccanismi asincroni ed asimmetrici
  • Sintesi del DNA
    • Partenza in origine della replicazione della corda spessa (O_H)
    • Procedura unidirezionale: Dall'origine della replicazione alla corda sottile (O_L)
      • a 2/3 del percorso attorno al genoma
      • Fra il settore dei geni 5 tRNA
    • Quando la O_L è a corda singola la sintesi del mtDNA parte in direzioni opposte
  • Altri fattori nella replicazione del mtDNA
    • Primaria per la replicazione della corda H: RNA piccolo sintetizzato dal promotore della corda L
    • Transizione fra la replicazione e la trascrizione del mtDNA: Prodotta dalla ribonucleoproteina, RNasi MRP
    • Polimerasi della replicazione del mtDNA: DNA polimerasi γ (pol γ)
    • Proteina di legame mitocondriale a corda singola (mtSSB)
  • Tutti i fattori coinvolti nella manutenzione, replicazione ed espressione del mtDNA: <codificati dal nucleo
• Collegamenti esterni
  • Struttura e funzione dei mitocondri
  • Replicazione mitocondriale
  • Immagini del genoma mitocondriale

Malattie mitocondriali: Meccanismi patogenici generali⁷

• Malattie mitocondriali: Tipi di mutazioni
  • Mutazioni del DNA Mitocondriale (mtDNA): Caratteristiche generali
    • Effetti della mutazione
      • Spesso causa funzioni difettose nella catena respiratoria
      • Anormali enzimi della fosforilazione ossidativa
    • Effetto soglia
      • % di mtDNA mutato deve essere sopra una soglia per produrre manifestazioni cliniche
      • % di mtDNA mutato necessario per causare disfunzioni cellulari varianti a seconda delle richieste ossidative dei tessuti
      • I segni della malattia si manifestano specialmente nei
        • Tessuti con alto consumo energetico: Dipendente dal metabolismo ossidativo
        • Tessuti specifici: Cervello, cuore e muscoli
      • Segregazione mitotica
        • % di mtDNA mutato nelle cellule figlie può cambiare nel corso della divisione cellulare
        • Produce rapidi cambiamenti del genotipo che possono portare al superamento della soglia limite
      • Eteroplasmia distorta
        • La mutazione del mtDNA supera la soglia patologica in un tessuto
        • Esempio: A3243G può produrre solo cardiomiopatia; Miopatia con coinvolgimento delle prime vie respiratorie
    • Ereditarietà
      • Durante la fecondazione il mtDNA deriva unicamente dall'oocita
      • Ereditarietà materna: le mutazioni del mtDNA vengono trasmesse solo dalla madre
      • Le mutazioni vengono trasmesse a tutta la discendenza, Maschi e Femmine
      • Nel sangue della madre aumenta il mtDNA mutato ® Aumenta la probabilità di discendenti affetti
      • Il rischio di avere figli affetti differisce a seconda delle differenti mutazioni del mtDNA
        • Alcuni livelli delle mutazioni materne portano ® Incremento della frequenza di discendenti affetti
          Mutazione A3243G MELAS comparata alla mutazione A8344G MERRF
  • Mutazioni nel DNA nucleare codificanti componenti mitocondriali
    • Alcune mutazioni identificate causano difetti nella fosforilazione ossidativa
  • Difetti di comunicazione intergenomica
    • Probabili mutazioni del DNA nucleare
    • Alterazione del controllo sulla replicazione ed espressione del genoma mitocondriale portano a 
      • Delezioni multipla del mtDNA
      • Riduzione dell'ammontare del mtDNA
  • Distribuzione della mutazione
    • omoplasmica: distribuzione simile della mutazione del mtDNA in tutti i tessuti 
    • eteroplasmica: distribuzione variabile della mutazione del mtDNA in cellule o tessuti differenti
  
  
• Malattie genetiche mitocondriali: effetti sulla sintesi proteica
  • Malattie della sintesi proteica generale
    • Mutazioni: Delezioni singole e mutazioni puntiformi nei geni rRNA o tRNA
    • Caratteristiche cliniche
      • Tipiche: Malattie multisistemiche
      • Altro: Miopatia
    • Laboratorio: Acidosi lattica
    • Muscolo: Proliferazione mitocondriale; COX negativo fibre rosse sfilacciate
  • Mutazioni nei geni codificanti proteine 
    • Sindromi cliniche: LHON; NARP/MILS;  Intolleranza all'esercizio
    • Ereditarietà: Materna o Sporadica
    • Proliferazione mitocondriale: Assente nella LHON e NARP; Presente con carenza del complesso III
  
  
• Malattie mitocondriali: Anormalità Biochimiche e Genetiche della funzione mitocondriale
  
  

  Trasporto dei substrati mitocondriali  Carenza di traslocatori ATP/ADP    Carenza di ATPasi  Carenza di carnitina- acilcarnitina traslocasi  Carenza di carnitina    Carenza primaria    Carenza secondaria  Carnitina palmitol trasferasi  Difetti nell'importazione proteica  Portatori di soluti Utilizzazione dei substrati  Malattie del piruvato  Difetti della ossidazione β (Grassi acidi)  S'intesi chetonica   Liasi HMG-CoA   Sintesi HMG-CoA Ciclo dell'acido citrico (TCA)  Carenza di aconitasi  Lipoamide deidrogenasi  Carenza di fumarasi Difetto delle membrane lipidiche: Barth Fusione e Fissione Accoppiamento ossidazione-fosforilazione  ATP Sintetasi  Malattia di Luft Catena respiratoria  Composizione   I. NADH-CoQ riduttasi   II. Succinato-CoQ Riduttasi   III. CoQ-Citocromo C Riduttasi   IV. Citocromo ossidasi   V. ATP Sintetasi  Coenzima Q10 Lattato  Mutazioni del mtDNA  Comunicazioni intergenomiche   Delezioni multipla del mtDNA   Deplezioni del mtDNA  Difetti dei geni nucleari   Tessuto-specifici   Generalizzati Deplezione del mtDNA

  Ciclo TCA

Malattie mitocondriali: mutazioni del mtDNA

• mtDNA: Caratteristiche generali della malattia
  • Laboratorio: Acidosi lattica
  • Patologia: Proliferazione mitocondriale nei muscoli
    • Massicce
    • Producono fibre rosse sfilacciate
      • mtDNA mutati accumulati specialmente nelle fibre rosse sfilacciate
      • Fibre rosse sfilacciate sono tipicamente negative per l'attività citocromo c ossidasi
  • Genetica
    • Relativamente poche mutazioni nei geni rRNA: tutte limitate a 12s RNA
    • Eteroplasmia: Soglia patogenica delle mutazioni mtDNA 
      • Cambiamenti nel fenotipo quando la soglia limite in un tessuto precedentemente non affetto viene superata
      • La soglia limite per malattia è più bassa in tessuti altamente dipendenti dal metabolismo ossidativo
        • Cervello, cuore, muscoli scheletrici, retina, tubuli renali, ghiandole endocrine
  • Effetti delle mutazioni sulla sintesi delle proteine
    • Danneggiamento della sintesi di tutte le proteine mitocondriali
      • Riarrangiamento del mtDNA, delezione o duplicazione
      • mutazioni nei geni tRNA
      • mutazioni nei geni rRNA
    • Alterazione dell'attività di specifici complessi della catena respiratoria
      • mutazione di singoli geni codificanti le sotto-unità dei complessi
•   Mutazioni puntiformi nel mtDNA
  • Identificate molte differenti mutazioni puntiformi nel mtDNA
    • Possono avvenire nei geni per i tRNA, rRNA o proteine
    • Più comune nei geni per i tRNA geni
      • Punti caldi
            mtRNA^{Leu [UUR]} (MTTL1) ; mtRNA^Ile (MTTI) ; mtRNA^Lys (MTTK)
      • Altre mutazioni mtRNA
            mtRNA^Leu (MTTL2) ; mtRNA^Ser (MTTS1) ; mtRNA^Ser (MTTS2) ;
            mtRNA^Trp (MTTW) ; mtRNA^Gln (MTTQ) ; mtRNA^Ala (MTTA) ;
            mtRNA^Tyr (MTTY) ; mtRNA^Glu (MTTE) ; mtRNA^Asp (MTTD) ;
            mtRNA^Thr (MTTT) ; mtRNA^Phe (MTTF) ; mtRNA^Pro (MTTP)
    • Muscolo scheletrico mutazioni puntiformi ristrette al mtDNA
      • Associate con duplicazioni appaiate di 652 basi negli anelli-D- (regioni di controllo) del mtDNA⁴³
    • Collegamenti esterni
      • Mutazioni missenso
      • Mutazioni rRNA o tRNA
  • Clinica: Mutazioni puntiformi associate ad una larga varietà di sindromi
    • NARP
    • MELAS
    • MERRF
    • Cardiopatia
    • Miopatia
    • Neuropatia ottica ereditaria di Leber
    • Diabete
    • Sordità
    • Sindrome di Leigh
  • Tipi di geni con mutazioni puntiformi
    • Geni necessari per la sintesi di proteine mitocondriali
      • Soliti geni tRNA
      • Mutazioni generalmente incapaci alla sintesi di proteine mitocondriali
      • Mutazioni che producono difetti in tutti i complessi della catena respiratoria ad eccezione del Complesso II che è codificato dal nucleo.
    • Geni codificanti proteine
      • Subunità della catena respiratoria
      • Mutazioni che producono difetti in singoli complessi della catena respiratoria
  • Esempio mutazioni del gene tRNA mtDNA: Mutazione da A-a-G al nucleotide 3243 (A3243G)
    • La mutazione mtDNA maggiormente presente
      • > 16/100,000 nella popolazione adulta (Finlandia)
    • Varie presentazioni cliniche
      • Sindrome di Leigh
      • MELAS
      • Oligosintomatiche
        • Sistemiche: Diabete, Bassa statura, Retinopatia pigmentosa
        • Nervose: Emicrania, perdita dell'udito, declino cognitivo,
           Infarto occipitale (Pazienti giovani)
    • Alti livelli del mtDNA mutato: Malattie più gravi
      • Leigh > MELAS > Oligosintomatica
  • Esempio di mutazione nel gene codificante proteine del mtDNA: Nucleotide 8993 nel gene per ATPase6, da T-a-G e da T-a-C
    • Correlazioni generali
      • 8993C clinicamente più lieve che il 8993G
      • Carico mutante: Simile in tessuti differenti fetali ed adulti; Non variazioni relative all'età
      • La più grande percentuale del carico mutante aumenta con la gravità dei sintomi.
      • Effetto accumulo: La gravità dei sintomi aumenta se il carico mutante raggiunge
        • dal 60% al 70% per la mutazione 8993G
        • dal 80% al 90% per la mutazione 8993C
      • Disturbo della traslocazione H⁺, nella regione chiave F₀ del complesso della ATPasi
    • Correlazione a sindromi
      • NARP con livelli medi di mtDNA mutato
      • Ereditate maternalmente sindrome di Leigh con alti livelli (> 95%) di mtDNA mutante
• Delezioni e duplicazioni che avvengono nel mtDNA.
  • Caratteristiche
    • Singole delezioni sono comuni
      • Larghe
      • coinvolgente sia tRNA che i geni mitocondriali codificanti proteine 
    • 50% dei pazienti con delezione singola condividono mutazioni comuni (4977-bp delezione)
    • Epidemiologia
      • Frequenza di singole larghe delezioni in Finlandia: 1.6 per 100,000
  • Associazioni cliniche
    • Grandi delezioni singole sono associate con
      • Kearns-Sayre
      • Miopatia oculare (sporadica)
      • Sindrome di Pearson
      • Alcune sindromi: MNGIE e sindrome di Leigh
    • Molteplici differenti delezioni del mtDNA si hanno in singoli individui con
      • PEO autosomica dominante
      • Miosite con inclusione di corpi
      • Normale invecchiamento
    • Disfunzioni tessutali
      • Correlazione corrispondente al numero delle molecole del mtDNA cancellate
      • Correlazione minore locazione o misura della delezione nel mtDNA 
    • Ereditarietà
      • Delezioni: Solitamente sporadiche
      • Duplicazioni: Possono essere ereditate maternamente
  • cambiamenti del mtDNA
    • Rottura del DNA in punti diversi in malattie con delezioni del DNA singole o multipla.
    • Pazienti con delezioni nel mtDNA hanno anche spesso duplicazioni del mtDNA 
      • Duplicazione del corrispondente mtDNA nelle regioni cancellate
  
  
• Perdite quantitative di intere molecole di mtDNA si riscontrano in alcune sindromi 
  • regolazione del mtDNA
    • Fattore di trascrizione nucleare (NRF-1) : Interagisce con numerosi geni nucleari codificanti proteine destinate ai mitocondri
    • Il livello del DNA mitocondriale può essere regolato da una di queste proteine, fattore di trascrizione mitocondriale (mtTFA) .
  • Malattie
    • Malattie ereditarie per delezioni mitocondriali: solitamente autosomica recessiva
    • Anche tossine possono anche causare deplezioni del mtDNA: AZT
  
  
• Specifiche malattie con mutazioni del mtDNA
  
  

  Mutazioni puntiformi mtDNA Cardiomiopatia Neuropatia ottica di Leber Sindrome di Leigh MELAS MERRF NARP/MILS Singole delezioni o duplicazioni Atassia, Leucodistrofia Diabete: ereditarietà materna  Kearns-Sayre Pearson PEO: Sporadica Delezioni multipla Invecchiamento Miosite  Inclusione di corpi  Fibre muscolari COX- MNGIE PEO Wolfram Delezione del mtDNA  Miopatia infantile  Fatale  "manifestazione tardiva" Trattamento AZT Diversi tipi di difetti del mtDNA Sordità Diabete Oftalmoplegia esterna (PEO)  Sporadica  Materna  Dominante  Recessiva di Leigh Miopatia Rabdomiolisi Neuropatia sensoria Malattie sistemiche

  Intensa Colorazione SDH di un fibra muscolare con proliferazione mitocondriale

Aspetti clinici generali delle malattie mitocondriali

• Insorgenza
  • Infanzia: Infantile con fibre COX- ; Encefalopatia ; Leigh
  • Fanciullezza
    MELAS ; MERRF ; Leigh ; Miopatia e  cardiomiopatia ; Kearns-Sayre
  • Adulta: CNS ; PEO
• CNS
  • Atassia : MELAS , MERRF ; NARP ; Sordità ; Leucodistrofia ; Leigh ; HAM ; Atassia di Friedreich
  • Attacchi epilettici: MELAS ; MERRF ; MILS, Epilessia mioclonica
  • Disturbi dei movimenti
    • Miocloni: MERRF ; HAM
    • Distonia: MELAS ; Leber ; Sordità-Distonia
  • Spinale
    • SPG7
    • SPG13
    • SPG31
    • Sindrome HHH
    • Distonia spastica
    • tRNA Ile mitocondriale
    • Leber
    • Leucoencefalopatia con coinvolgimento del tronco cerebrale e del midollo spinale e innalzamento del lattato (LBSL)
  • Emicrania: MELAS ; Miopatia
  • Disturbi cognitivi
    • Necrosi striatale: Mutazione ATPasi6 (Leigh)
    • Ritardo: Leigh, Materna (MILS)
    • Regressione psicomotoria: MELAS ; Kearns-Sayre ; encefalopatia infantile
    • Demenza: MELAS ; MERRF ; Kearns-Sayre ; PEO 3 ; Citocromo b ; ND3
    • Encefalopatia episodica: MELAS ; MERRF ; Miopatia ; Infantile ; Leigh
  • Displasia septo-ottica
• Miopatia
  • Debolezza
  • Rabdomiolisi: Sindrome recessiva
  • Fatica : Associata con elevati livelli di lattato serico a riposo nella PEO
• Polineuropatia:
  • mitocondriale DNA: NARP; MNGIE; MERRF; Miopatia e Diabete
  • Autosomica: HADHA; CMT 2A (MFN2); CMT 4A; Atassia di Friedreich; SCO2 (Motorio); POLG1; Atassia Sensoria; Alpers-Huttenlocher
• Autonomo: MNGIE ; Wolfram
• Oftalmologica
  • Oftalmoplegia e Ptosi: Kearns-Sayre ; Oftalmoplegia esterna (PEO) ; MELAS (Rara) ; MNGIE
  • Perdita di visione
    • Corticale: MELAS
    • Retinopatia pigmentosa: Kearns-Sayre ; NARP ; MNGIE ; Leigh ; MELAS
    • Neuropatia ottica: Leber ; OA1, Dominante ; NARP ; Leigh
• Perdita di udito: Kearns-Sayre ; Altre
  
• Sistemica
  • Bassa statura: MELAS ; MERRF ; Kearns-Sayre
  • Diabete
  • Cuore
    • Blocco di conduzione: Kearns-Sayre
    • Cardiomiopatia
  • Gastrointestinale
    • Pseudoostruzione: MELAS ; Ipoplasia capelli-cartilagine
    • Insufficienza epatica, infantile: SCO1
    • Sindrome epato-cerebrale
    • Epatoencefalopatia
    • Malattia di Alpers-Huttenlocher
• Neoplasie
  • Paraganglionoma: SDH subunità B, C, D
  • Leiomiomatosi: Fumarato idratasi
  • Cancro cellulare renale: Fumarato idratasi
  • Linfoma delle cellule B: BCL2 sovra-espressione

Valutazioni di laboratorio delle malattie mitocondriali

• Lattato e piruvato
  • Sorgente:
    • Arteriale preferibile al venoso
    • Il CSF può essere anormale anche con il sangue normale
  • Solitamente elevato nei bambini
  • Rapporto lattato/piruvato
    • Se è più alto di (> 50:1): Suggerisce blocco metabolico nella catena respiratoria
    •  normale e: Il blocco metabolico è a monte, per es. nel complesso della piruvato deidrogenasi
  • Lattato elevato a riposo
    • Raro nella CPEO pura
    • Comune (80%) nelle mutazioni A3243G e A8344G
    • Suggerisce facilità alla fatica
  • Valori normali non escludono malattie mitocondriali
    • Esempi: NARP ; MILS
    • Può diventare elevato con breve esercizio
• CK serico
  • Solitamente normale e o lievemente elevato
  • Alto: Nella oftalmoplegia esterna cronica progressiva (CPEO) e ptosi; Debolezza degli arti
  • Molto alto: Delezione del DNA mitocondriale
• Biopsia muscolare Caratteristiche distintive
  • Colorazione per la succinato deidrogenasi (SDH)
    • Solite anomalie nelle malattie mitocondriali: Aumentata Colorazione delle fibre muscolari
    • Colorazione più sensibile e specifica per la proliferazione mitocondriale nelle fibre muscolari
    • Specifica confermazione di disfunzione e proliferazione mitocondriale
    • Fibre muscolari con Colorazione aumentata
      • Malattia mitocondriale: proliferazione mitocondriale
      • Altro: Fibre muscolari in rigenerazione
    • Forte reazione SDH dei vasi sanguigni: MELAS
    • SDH positiva fibre muscolari (rosse sfilacciate) con prominente accumulazione lipidica: Carenza di coenzima Q₁₀
  • Colorazione tricromica di Gomori
    • Colorazione fibre muscolari "fibre rosse sfilacciate"
    • Molto meno specifica e sensibile per la proliferazione mitocondriale che la SDH
  • Cambiamenti nella Colorazione della citocromo ossidasi (COX)
    • Generale
      • Solite patologie
        • Assente o ridotta Colorazione delle fibre muscolari: Ridotta attività COX; Può essere diffusa o in Fibre sparpagliate
        • Aumentata Colorazione delle fibre: proliferazione mitocondriale: Variabilmente presente dipendendo dalla sindrome
      • Sono stati identificati pazienti con malattie mitocondriali non rivelate dalla Colorazione SDH
    • Fibre COX- sparpagliate ± fibre rosse sfilacciate: suggeriscono
      • Una mutazione del mtDNA che colpisce la sintesi delle proteine mitocondriali
      • Mutazioni nei geni COX I, COX II, o COX III
      • Mutazione eteroplasmica
    • Fibre muscolari con ambedue COX- positive ed aumento della Colorazione SDH : Suggerisce mutazioni
      • MELAS : Molte fibre SDH+ sono COX+
      • Mutazioni nei geni del mtDNA che codificano proteine, eccetto i geni COX
        • Citocromo b : Tutte le fibre SDH+ sono COX+
        • Geni ND
      • Vedi: Patologia
    • Riduzione COX: Diffusa, grave, fusi muscolari sottili e vasi sanguigni sottili
      • Miopatia infantile fatale o benigna
      • Mutazione omoplasmica
    • Riduzione COX: Diffusa, moderata, includente fusi neuromuscolari sottili e vasi sanguigni sottili
      • Sindrome di Leigh con carenza di COX
    • Fibre rosse sfilacciate COX- con riduzione della sensibilità immunocitochimica della citocromo ossidasi II
      • Suggerisce mutazioni che colpiscono la generalità della sintesi delle proteine mitocondriali
    • Ridotta codifica del mtDNA delle subunità COX I e II in fibre muscolari carenti di COX-: Mutazioni del mtDNA
    • Riduzione di tutte le subunità COX in tutte le fibre muscolari: ? Mutazioni nucleari
  • Infiammazione:
    • insolita nella maggior parte delle malattie mitocondriali
    • presente nella: Miosite con inclusione di corpi; PM/COX-
  • Necrosi e rigenerazione delle fibre muscolari: insolita
  • Microscopia elettronica⁵³
    • Solitamente non specifia o sensibile negli adulti con risultati istochimici non-diagnostici
    • Bambini
      • Possono essere evidenziate ultrastrutture da patologia mitocondriale nel 6% dei casi
      • Non ci sono dati riguardanti la specificità di questi cambiamenti morfologici per la malattia mitocondriale
    • Può essere di aiuto per confermare lievi cambiamenti patologici dell'istochimica
    • Non aiuta nella diagnosi differenziale
  • Vedi anche: Patologia mitocondriale
• Neuroradiologia
  • Intensità bilaterali dei segnali in putamen, globus pallidus, e caudato: Leigh
  • Lesioni simil-ictus nell'emisfero cerebrale posteriore: MELAS
  • Cambiamenti diffusi dei segnali nella materia bianca centrale: Kearns-Sayre
  • Calcificazione dei gangli basali: Kearns-Sayre ; MELAS

• Biochimica

  • E' preferito il muscolo per la cultura dei fibroblasti

  • E' preferibile il muscolo fresco al congelato

  • Difetti parziali combinati degli enzimi respiratori contenenti subunità codificate dal mtDNA: Suggerisce mutazione del mtDNA

  • Può essere normale con difetti del mtDNA

• Genetica molecolare: Screening delle mutazioni
  • Risultato positivo: Conferma la diagnosi
  • Indagine per le mutazioni più comuni associate alla sindrome
    • per es. MELAS A3243G e T3271C
  • DNA ematico: Adeguato per
    • Mutazioni puntiformi nei geni tRNA: MELAS ; MERRF
    • Alcune mutazioni nei geni strutturali: NARP ; Leber
    • Larghe delezioni singoli del mtDNA con malattie sistemiche: Kearns-Sayre; Pearson
  • DNA muscolare: Richiesto per
    • Delezioni multipla
    • Delezioni singole del mtDNA nella PEO ed altri disturbi localizzati
    • Mutazioni puntiformi MELAS in oligo o relativi a-sintomatici
    • Alcune mutazioni puntiformi in geni strutturali
• Trattamento
  • Allenamento aerobico
    • Tolleranza all'esercizio: Aumentante
    • Lattato Serico: Riducente

NARP

• Genetica
  • Ereditarietà: materna
  • Carico mutazionale può essere differente in differenti tessuti
  • Stesse mutazioni che nella sindrome di Leigh ad ereditarietà materna (MILS)
  • Altri nella stessa famiglia possono avere la Sindrome di MILS
• ATPasi 6 (Complesso V)
  •  Mutazione puntiforme del mtDNA: T8993G w la stessa della Kearns-Sayre
  • % di mtDNA anormale: Correlata alla gravità clinica
    • Eteroplasmia dal 70% al 90%: Associata alla sindrome NARP
    • Eteroplasmia > 90%; Sindromi di Leigh e MILS e maggiore gravità clinica
  • Altre mutazioni negli stessi geni (nt-8851 e nt-9176)
    • Degenerazione striatonica, infantile, mitocondriale
      • Vedi anche: Necrosi striatale bilaterale famigliare, autosomica recessiva (19q13)
• Meccanismo patogeno
  •  ? Inefficiente accoppiamento fra il trasporto protonico e la sintesi di ATP
  • Ridotta velocità della sintesi di ATP
• Caratteristiche cliniche
  • Neuropatia sensoria: Vibrazioni ridotte
  • Debolezza: Prossimale e distale 
  • Riflessi tendinei: Ridotti alle caviglie
  • Retinite pigmentosa
    • Possono essere presenti caratteristiche
    • Ridotta visione notturna
    • Possono essere primariamente colpiti i coni o i bastoncelli
    • Retina
      • Maculopatia dei bulbi oculari
      • Pigmentazione del polo posteriore e perifericamente lieve
      • Bassa risposta retinica
      • Assotigliamento vascolare
    • Perimetria: Scotomi centrale e paracentrale
    • ERG: Ampiezza ridotta dell'onda fotopica b
  • Atassia cerebrale
  • Altro sul CNS
    • Demenza
    • Attacchi epilettici
      • Più comuni nella NARP ad insorgenza precoce
      • Ancora: Anomalie nell'EEG; Epilessia tonico-clonica
    • Ritardo nello sviluppo
    • Segni piramidali
    • Distonia
  • Cardiaco: Maggiormente nelle sindromi MILS
• Laboratorio
  • Lattato Serico: Normale o lievemente elevato
  • Patologia muscolare: Assenza di fibre rosse sfilacciate e di fibre COX-
  • NCV: Perdita assonale, Sensoria > motoria
  • Cervello MRI
    • Atrofia cerebrale
    • Atrofia della corteccia cerebrale con dilatazione del IV ventricolo
    • Nuclei lenticolari: Segnale T2 alto
  • Patologia del CNS: Somigliante alla sindrome di Leigh⁶⁴
    • Necrosi cistica focale
    • Percorsi: Visione, Auditorio e Olfattorio
    • Sistema cerebrale: Oliva inferiore; nucleo dentato
    • Striato: Specialmente il putamen

MELAS

• Ereditarietà
  • Materna
  • Occasionale sporadica e mutazione non ereditata (tRNA Leu)
  • Eterogeneità clinica
    • Raro trovare più di un caso di espressione MELAS nella stessa famiglia
    • Materna relativa spesso oligosintomatica o a sintomatica
• Mutazioni puntiformi del mtDNA
  • Eteroplasmiche: Proporzioni del mtDNA mutante ~ 56% a 95%
  • Geni
    • tRNA Leu (comune)
      • Mutazione comune
      • Mutazione A3243G: 80% delle sindromi MELAS
      • Altra mutazione MELAS loci:
        • T3271C presenta un largo spettro di età di insorgenza; Associata con artrogriposi distale
        • 3291
      • Altre sindromi con mutazioni tRNA Leu
        • Miopatia sensibile alla Riboflavina (T3250C)
        • Cardiomiopatia isolata (A3243G; A3260G)
        • Diabete (A3243G; C3256T)
        • Morte improvvisa infantile (SIDS)
        • MERRF simile con diabete, neuropatia ottica e retinopatia (C3256T)
        • Fatica
        • Rabdomiolisi (A3243G)
    • tRNA Leu 2 (MTTL2; CUN) : Dunque cardiomiopatia, PEO, anemia sideroblastica
    • Citocromo c ossidasi (subunità 3 del Complesso IV) : COX ridotto; Poche fibre SDH +
    • mtRNA Val (G1642A) : Dunque sindrome di Leigh
    • mtRNA Ser  (MTTS1) : MERRF/MELAS sovrapposte 
    • mtRNA Phe (MTTF)
      • Mutazione: G583A
      • Altre sindromi tRNA Phe
        • Mioglobinuria
        • Miopatia mitocondriale, a tarda insorgenza (G622A)
        • MERRF (G611A)
    • tRNA Liys (T8316C) : MERRF con altre mutazioni
    • tRNA His (T12417G)
    • tRNA Gln (A4332G) : Sindrome MELAS atipica con sordità
    • MTND5 (Complesso I): Sindromi MELAS + Leigh
    • MTND6 (Complesso I) : LHON è il fenotipo comune; Occasionalmente MELAS ad insorgenza precoce o Leigh con carenza del complesso I
    • Citocromo b (Complesso III) : La miopatia è il fenotipo più comune; Occasionalmente MELAS
  • Consiglio Genetico: Mutazione A3423G
    • La % degli affetti risulta: Un maggiore carico mutazionale che nel sangue materno
    • Carico mutazionale dal 1% al 19%: 20% di probabilità di manifestazione della malattia
    • Carico mutazionale > 20%: 50% di probabilità di manifestazione della malattia
    • Piena espressione del fenotipo in più membri della famiglia: Rara
    • Parziale espressione del fenotipo in più membri della famiglia: Comune
• Sindrome clinica
  • Insorgenza
    • Media = 10 anni; Estensione = da 2 a 40
    • Attacchi simili all'emicrania: Cefalea e vomito
    • Occasionali attacchi epilettici
  • Encefalopatia: Spesso episodica
    • Generalizzata
      • Cefalea e vomito (90%)
      • Perdita di coscienza (85%)
      • Attacchi epilettici (85%): Possono essere scatenati da Valproate
      • Demenza o ritardo mentale (50%-60%)
    • Eventi focali ("ictus")
      • Insorgenza
        • Tipica: < 15 anni
        • Solitamente: < 40 anni
        • Qualche caso fino a 63 anni
      • Distribuzione: Non conforme ai singoli territori vascolari
      • Difetto di visione corticale
        • Spesso 1a manifestazione focale
        • Cecità occipitale o emianopia
      • Emiplegia
      • Associata con
        • Ipereccitabilità neuronale: Scariche epilettiformi focali nei periodi acuti
        • Calcificazione dei gangli basali
      • MRI
        • T1-pesata segnali corticali iperintensi
        • Compatibile con necrosi laminare corticale ed edema citotossico
        • Distribuzione: Non conforme ai singoli territori vascolari
        • Diffusione ridotta
    • Perdita di udito (25%)
  • Caratteristiche sistemiche
    • Retinopatia pigmentosa (10% a 40%): Più comune in relazione ai sintomi
    • Cardiomiopatia (15%)
    • Bassa statura
    • Diabete: Può essere come sindrome isolata
  • Miopatia
    • Caratteristiche cliniche nel 50% con la mutazione A3243G
      • Alta incidenza nella 5a decade
      • Cumulativa nei 70 anni: 77%
    • Intolleranza all'esercizio: Qualche paziente senza debolezza
    • Debolezza
      • prossimale
      • Simmetrica
      • Da lieve a moderata
      • Facciale: Alcuni pazienti
    • Ptosi oculare; Oftalmoplegia esterna
    • Non associa a all'inattività
  • Polineuropatia⁶¹
    • Clinica
      • Andatura: Squilibrata
      • Sensorio: Parestesie e Intorpidimento;  distale 
      • Riflessi tendinei: Ridotti
      • Braccia > Gambe
      • Più comune con: Miopatia, aumento dell'età, nei maschi
      • Asntomatica nel 50% dei casi
      • Esacerbata dal dicloroacetato
    • Laboratorio
      • NCV: Neuropatia assonale e Sensoria
      • Glucosio a digiuno: Può essere anormale
     
  • Aspettativa di vita con piena sindrome clinica ~ 2 a 4 decadi
    • Causa della morte: Collasso cardiopolmonare; Stato epilettico; Malattia polmonare
• Laboratorio
  • Acidosi lattica: Sangue e CSF
  • EMG: normale e o miopatico
  • CK Serico: Da normale a 2x alto (32%)
    • Comunemente più alto con: Acidosi lattica; diabete; disturbi del CNS
  • MRI: Ictus
    • Multifocale, sopratutto lesiono corticali
    • Lesioni non confinate ai territori vascolari
  • Biochimica
    • Disfunzione della catena respiratoria
    • Ridotta attività dei complessi I e IV
  • Patologia⁶ (A3243G mutazione )
    • Muscoli : Anormalie nel 72% dei casi
      • Fibre rosse sfilacciate (RRF)
        • COX + e SDH + fibre: Più comuni che nella maggior parte delle altre miopatie
        • COX - fibre: Più comuni in pazienti con miopatia clinica
        • Poche RRF in mutazione del Citocromo C
        • Più con : Diabete mellito; epilessia; acidosi lattica
        • Mutazione eteroplasmica
          • Fibre muscolari normali: Media = 50%
          • Fibre muscolari rosse sfilacciate: Media = 88%; Similmente per COX- e COX+ RRFs
      • Mitocondriale eteroplasmia nelle fibre muscolari
      • Proliferazione mitocondriale nei vasi sanguigni
    • CNS
      • Metabolismo cellulare anormale e
      • Angiopatia capillare mitocondriale: CNS ± Cuore
      • ± cambiamenti nei vasi grossi: ? Patologia endoteliare
      • Cambiamenti regionali
        • Calcificazione dei gangli basali: 26%
        • Necrosi focale cerebrale; Atrofia corticale; Gliosi della materia bianca
        • Cervello: Atrofia corticale; Gliosi della materia bianca;
           Formazione di dendriti di Purkinjete a cactus con aumento dei mitocondri (60%)
      • Possibili meccanismi di danneggiamento
        • Ischemia 2° angiopatia mitocondriale
        • Citopatia 2° a disfunzione mitocondriale
•  Possibili trattamenti⁴⁴
  • Dicloroacetato
    • Efficacia non ben dimostrata
    • Causa polineuropatia
  • L-arginina (0.5 g/kg): Per gli episodi acuti di simil-ictus

⁶⁶

(Mioclonica Epilessia; Fibre Rosse sfilacciate)

• Ereditarietà: Materna
• mutazioni puntiformi del mtDNA: Eteroplasmiche
  • tRNA Lis : A8344G (Frequente); T8356C; G8363A; G8361A
    • Sindromi: MERRF o MERRF/MELAS sovrapposti
    • Ereditarietà più probabile: Alta frequenza mutazionale nella madre
    • Altre sindromi dal tRNA mitocondriale
      • Cardiomiopatia (G8363A)
      • PEO con  miocloni (G8342A)
      • Sordità e Diabete (A8296G)
      • Lipomatosi multipla simmetrica (A8344G)
      • Sindrome di Leigh (A8344G)
      • Sindrome di Parkinson, neuropatia e miopatia (A8344G)
      • MELAS
      • MNGIE (G8313A)
  • tRNA Ser (MTTS1)
    • Sindromi: MERRF/MELAS sovrapposti; Epilessia parziale continua; HAM
    • 7472-inserzione mutazione in tRNA^Ser(UCN): Si può avere MERRF o miopatia pura
  • tRNA Ser (MTTS2) : MELAS/MERRF sindromi sovrapposte
  • tRNA Leu
  • mtRNA Phe
• Insorgenza: Tarda adolescenza - Prima età adulta
• Sindrome clinica: Vedi anche HAM sindrome
  • CNS
    • Miocloni (60%)
      • Trattamento: Levetiracetam 1500 mg
    • epilessia (45%)
    • Disfunzione cerebrale:
      • Atassia
      • Disturbi nell'andatura
    • Demenza
    • Atrofia ottica (20%)
  • Polineuropatia (20%)
    •  Perdita Sensoria distale (modalità a larghe fibre)
  • Perdita di udito (40%)
  • Miopatia
    • Debolezza: Prossimale
    • Dolore muscolare: A riposo o relativo all'esercizio
    • Crampi
    • Affaticabilità
  • Bassa statura (10%)
  • Lipomata (10%)
• Consulenza genetica: mutazione G8344A mutazione
  • Carico mutante nel sangue materno < 35%: Rischio di trasmissione < 5%
  • Prognosi: Relativa al carico mutante nel sangue
• Laboratorio
  • CK Serico: Normale
  • Acidosi lattica: Variabile
  • Patologia dei muscoli
    • Fibre rosse sfilacciate: COX -
    • Il muscolo può essere morfologicamente normale
    • Enzimi ossidativi: I complessi I, III e IV possono avere una ridotta attività

  
  

MNGIE¹⁰

(Miopatia e oftalmoplegia esterna; Neuropatia; Gastro-Intestinale; Encefalopatia)
 l Timidina fosforilasi ; Cromosoma 22q13.32-qter; Recessiva

• Timidina fosforilasi genetica: MNGIE
  • Tipi
    • Molto comuni mutazioni senza senso
    • Inserzioni occasionali, delezioni o aggiunte cambiamenti negli introni
    • Locazione
      • > 12 Differenti mutazioni identificate
      • Più di 1 familiare con A3371C, G1419A
      • Più negli esoni 4 e 7
  • Perdita della funzione della Timidina fosforilasi: Misurata nei leucociti
    • Pazienti MNGIE: Manca a tutti o è quasi assente la funzione TP
    • Portatori: ~ 35% di attività normale e; Gamma da 15% a 60%
• Proteina timidina fosforilasi (Fattore di crescita delle cellule endoteliali, derivato dalle piastrine)
  • Catalizza la fosfolisi della timidina a timina e desossiriboso 1-fosfato
  • Gioca un ruolo nella omeostasi del pools nucleotide cellulare
  • ? Ha effetti angiogenici
• Caratteristiche cliniche: Omogeneità
  • Insorgenza
    • Età: Solitamente < 20 anni (75%); Gamma da 5 mesi a 43 anni
    • Segni: Dismotilità gastrica (45%); Extraoculare (26%)
  • Neuropatia viscerale (100%)
    • Diarrea
    • Costipazione
    • Pseudo-ostruzione intestinale episodica e gastroparesi
      • Nausea
      • Vomito
      • Calo di peso
      • Malassorbimento
    • Borborigmi 96%
    • Sazietà precoce
    • Diverticoli nel duodeno e nel digiuno
  • Oculare
    • oftalmoplegia esterna (100%)
    • Ptosi (100%)
    • Degenerazione della retina (6% a 25%)
  • Muscoli scheletrici
    • Habitus corporeo magro e cachessia: Perdita di peso (100%)
    • Bassa statura (70%)
  • Neuropatia (87%)
    • Predominanza Sensoria: Perdita distale
    • Debolezza
      • Distale: inizialmente
      • Prossimale con la progressione della malattia
      • Simmetrica
    • Ariflessia (45%)
    • Perdita assonale
    • Caratteristiche Demielinizzante in alcuni pazienti³⁸
      • Velocità di conduzione: Ridotta (<80% del limite più basso del normale)
      • Blocco di conduzione e dispersione temporale in alcuni pazienti
    • Decorso
      • Progressiva nel corso di mesi
      • Possono avvenire spontanee fluttuazioni

  • CNS
    • Perdita di udito (60%)
    • Intelligenza normale; Non demenza
    • Leucoencefalopatia (100%): Aumenta il segnale T2 nel cervello MRI
  • Decorso della malattia: Morte precoce, Media a 38 anni, Gamma da18 a 53 anni
• Laboratorio
  • Siero
    • Acidosi lattica (64%)
    • Livello della timidina plasmatica: Aumenta 20-volte
    • Livello della desossiuridina plasmatica: Aumenta
  • Anormale ECG (18% a 35%)
  • CSF: Proteine alte (89%)
  • EMG
    • Solo neurogeno: 61%
    • Neurogeno + Miogeno: 39%
  • Patologia muscolare
    • Cambiamenti mitocondriali nelle fibre muscolari
      • mitocondriale proliferazione
      • COX - fibre (90%)
      • SDH + fibre (60%)
      • Livelli degli enzimi ossidativi: Possono essere normali
      • Muscoli oculari: Alterazioni miopatiche
    • Cambiamenti neurogeni
  • mtDNA³⁵
    • Delezioni multipla senza duplicazioni (62%)
      • Si hanno microdelezioni in
        • Punto di rottura omologo imperfetto (Similmente ma non identicamente alla sequenza del mtDNA)
        • Ripetizione diretta perfetta delle sequenze
      • Cinque maggiori specie delle deplezioni del mtDNA
      • Punti caldi del riarrangiamento del mtDNA
        • Gene della nicotinamide adenina dinucleotide deidrogenasi 5 (ND5)
        • Avviene in 4 di 5 specie di delezioni
      • delezioni nei tessuti: Maggior predominanza nei muscoli scheletrici; Non presente nell'intestino
    • Mutazioni puntiformi somatiche: Alta frequenza di 5’-ATT a 5’-GTT
    • Anormalità del mtDNA possono essere prodotte da
      • Aumento di timidina intracellulare e la desossiuridina la può causare
      • Pool dei nucleotidi mitocondriali sbilanciato
      • Ricombinazione omologa
    • Deplezione del mtDNA: Variabile
      • da 6% a 20 % di mtDNA totalmente normale, specialmente nel fegato
      • ? Secondario a mutazioni puntiformi del mtDNA e delezioni multipla
  • Biochimica: Attività della timidina fosforilasi < 5% del normale nei leucociti

   

• MNGIE varianti: Sindrome MNGIM senza encefalopatia³⁶
  • Genetica: No Timidina fosforilasi o dNT-2 mutazioni
  • Insorgenza: 2a decade
  • Clinica
    • Malassorbimento gastrointestinale
      • Diarrea
      • Borborigmia,
      • Dolore addominale
      • Pseudo-ostruzione GI
      • Perdita di peso
      • Necessita eventualmente di nutrizione parenterale
    • Occhi
      • Oftalmoplegia
      • Ptosi: Lieve
    • Debolezza
      • Diffusa
      • Associata con cachessia
    • Polineuropatia
      • Dolore
      • Disturbi dell'andatura: Atassia Sensoria
      • Perdita di assoni: Sensoria > Motoria
    • CNS: Normale
    • Decorso della malattia: Morte nella 4a decade di età
  • Laboratorio
    • CK Serico: Normale
    • Lattato Serico: Normale
    • Plasma Timidina: Normale
    • CSF proteine: Alte
    • MRI: Cervello normale
  • Muscolo
    • Fibre muscolari COX negative: 5%
    • Fibre rosse sfilacciate: Occasionali
    • Attività del complesso I–IV: 24% di normale i
• MNGIE variante: Mutazione POLG
  

• MNGIE variante: Sindrome neurogastrointestinale
   l mtRNA Trp ; Sporadica
  • mutazione
    • G5532A
    • Eteroplasmica
    • Presente in tutti i tessuti: Più alta nei muscoli (92%)
    • Bassi livelli di mutazione da 7% al 9% ritrovate in pazienti con madre e fratelli non colpiti
  • Clinica
    • Insorgenza
      • Età: 1 anno
      • Precoce: Vomito ricorrente; crescita insufficiente
    • Ulteriori caratteristiche
      • Disagio agli arti
      • Occhi: Ptosi, oftalmoplegia, Retinite pigmentosa, restrizione del campo visivo, Cecità
      • Udito: Sordità sensorio-neurale
      • Muscoli: Danneggiamento
      • CNS: Regressione cognitiva, Attacchi epilettici
      • GU: Incontinenza
      • GI: Digestione difficile; costipazione; diarrea; coliti
      • Scheletro: Bassa statura
  • Muscoli
    • SDH positive fibre: COX-negative e -positive
    • Complessi I e IV: ridotta attività (< 20% of normale )
    • COX- fibre hanno il più alto livello di mutazione
  • Laboratorio
    • Lattato: Alto nel sangue e CSF
    • MRI del cervello: Atrofia generale; Alterazioni nella materia bianca periventricolare

LHON ³⁰

• Correlazioni Cliniche-Genetiche: Ereditarietà materna
  • Rischio di ricorrenza: Fratelli 30%; sorelle 8%; nipoti (di zii) 46%; nipoti (di nonni) 10%; cugini maschi 31%; cugine femmine 6%
  • Il 40% di pazienti con la mutazione comune (G11778A) hanno una storia familiare negativa
  • Grandi famiglie con ereditarietà materna : mutazioni G11778 e 14484 T>C
• Genetica: Molte differenti mutazioni puntiformi del mtDNA
  • Ogni mutazione ha una manifestazione clinica caratteristica in termini comparsa e di gravità
  • Le manifestazioni di gravità includono
    • Penetranza
    • Dipendenza da una mutazione secondaria per l'espressione clinica
    • Tendenza a riavere episodi di perdita della vista (da 4% a 40%)
    • Coinvolgimento neuronale extraoculare
  • Mutazioni
    • Generale
      • 3 Mutazioni avvengono nel 96% dei casi
        • Tutti i geni del Complesso I
        • Mutazioni: G11778A (69%) , G3460A (13%) , 14484 T>C (14%)
      • Campione di mutazione
        • La maggior parte delle mutazioni dei pazienti sono omoplasmiche
        • Alcuni pazienti in ogni famiglia possono essere eteroplasmici
    • Subunità 4 della NADH-deidrogenasi (MTND4) : Complesso I
      • Mutazione: G11778A
        • Missenso: R340H
        • Mutazione LHON molto comune
        • Carico di mutazione nel sangue di un individuo: Correlazioni
          • Alto carico di mutazioni: Grande frequenza di cecità nei maschi
          • Frequenza di figli clinicamente affetti: Relativa al mtDNA mutante nel sangue materno
            • Madre con < 80% meno facilmente della madre con 100%
          • I cambiamenti nelle mutazioni si caricano da una generazione alla successiva
            • Ampiamente determinate dalla deriva genetica casuale
        • Caratteristiche cliniche
          • Sindromi molto gravi
          • Nessuna percezione della luce
          • Recupero visione nel 4% dopo 36 mesi
          • Altre occasionali CNS
            • sindrome atassica ad insorgenza adulta
            • Paraparesi: Spastica
    • Subunità 1 della NADH-deidrogenasi 1 (MTND1) : Complesso I
      • Mutazione: G3460A
        • Missenso: A52T
        • Gravità moderata
        • Recupero in 22%
      • mutazione : G3376A
        • Clinica: LHON; MELAS; LHON/MELAS sovrapposte
      • Altre mutazioni 
        • G3733A; C4171A⁵⁰
        • Neuropatia ottica ischemica anteriore non arterica familiare (NA-AION): G4132A, Ala276Thr
        • MELAS
        • Intolleranza all'esercizio
        • SIDS

       

    • NADH-deidrogenasi subunità 6 (MTND6) : Complesso I
      • Mutazione: 14484 T>C
        • Missenso: M64V
        • Prognosi migliore
        • Recupero in 37% at 16 mesi
        • Comune nei Franco-Canadesi: Introdotta nel 17o secolo da una donna colonizzatrice⁴⁸
      • Mutazione: A14495G¹¹
        • Eteroplasmiche
        • Insorgenza: 17 a 30 anni
        • Miglioramento della acutezza visiva dopo evento in alcuni pazienti
      • Altre mutazioni causanti LHON ± Distonia
        • G14459A/A72V; C14482G/M64I; C14498T/Y59C; C14568T/G36S; T14596A/I26M
        • Punto caldo nella scissura idrofobica
    • Altre mutazioni
      • NADH deidrogenasi (subunità 1 , 2 , 4 , 5 , o 6 ); Complesso I
      • Citocromo c ossidasi (subunità 1 o 3 ); Complesso IV
      • Citocromo b; Complesso III
      • ATP Sintetasi; Complesso V
• Caratteristiche cliniche: Generali
  • Predominanza maschile
    • Nessuna relazione con geni legati al cromosoma X
  • Insorgenza
    • Metà della vita: Tipica 30 anni; Gamma da1 a 70
    • Perdita della vista
  • Perdita della vista
    • Caratteristiche cliniche
      • Assenza di dolore
      • Modello della perdita di vista
        • Centrale o Ceco-centrale
        • Può estendersi alla periferia
      • Gravità: Può deteriorarsi fino a 20/200 o meno
      • Progressione: Tipica 4 mesi; Gamma da 1 a 24 mesi
      • Intervallo di affezione fra un occhio e l'altro: ~ 2 mesi
      • Tendenza al recupero dipende dalla mutazione
      • Reazioni pupillari: Possono essere relativamente diversificate per grado di perdita della vista
    • Patologia oculare
      • Precoce
        • Microangiopatia del disco
        • Pseudo edema del disco
        • Tortuosità vascolare
      • Tarda: Atrofia ottica
  • Altre caratteristiche: Alcune famiglie
    • Difetti nella conduzione cardiaca: Sindromi pre-eccitazione
    • Distonia spastica: Complesso I, subunità ND4 (MTND4)
    • Paraparesi spastica⁵⁵
      • Mutazione : complesso I, subunità ND4 (MTND4 ), G11778A; omoplasmica
      • Insorgenza: 3a decade, prima da perdita visiva in 1 paziente
      • Famiglia: Non presente in altri membri della famiglia
      • Gambe rigide: Molto dolenti
      • Disturbi sessuali ed urinari
      • Potenziali visivi evocati: Anormali
    • Distonia: NADH-deidrogenasi subunità 6 (MTND6, Complesso I)
    • Altre CNS: Malattie simili alla sclerosi multipla; Encefalopatia
• Laboratorio
  • Patologia muscolare⁴⁹
    • Non fibre rosse sfilacciate
     
    • EOM mitocondri: Aumento diffuso nel numero e nelle dimensioni; Creste disorganizzate
    • Preservazione delle miofibrille
  • MRI: Il nervo ottico può evidenziarsi nelle immagini orientate T2

Sindrome di Kearn-Sayre

• Storia famigliare
  • Sporadica: La maggior parte dei pazienti
  • Casi familiari: Rari; Insorto nella madre³⁷
• Genetica
  • Tipi di mutazioni del mtDNA
    • Singola larga delezione del mtDNA (2 a 8 kb)
      • Tipo di mutazione molto comune (80%)
      • Delezioni identiche nelle sindromi Pearson e PEO
      • Delezioni comuni
        • Più comune: 4977 paia di basi da 8488 a 13460; 13 paia di basi ripetute al punto di interruzione delle mutazioni
        • Pazienti Tai: 3558 delezione delle paia di basi; 10204 a 13761, o 10208 a 13765
      • Le maggiori delezioni presiedono
        • Promuovere la trascrizione delle corde spessa e sottile
        • Geni dell'RNA ribosomale 12S e 16S
        • Iniziare la replicazione della corda spessa
      • Cambiamenti nel numero delle delezioni nel tempo
        • Aumentano nei muscoli
        • Ridotto nel rapido ricambio cellulare (ematopoietico)
    • Duplicazioni in coppia a larga scala
    • Anche in pazienti con mutazione NARP/T8993G
  • Distribuzione eteroplasmica delle mutazioni
• Caratteristiche cliniche
  • Generali
    • Segni caratteristici: PEO; Degenerazione pigmentosa della retina; Blocco cardiaco; Miopatia mitocondriale
    • Segni espressivi parzialmente comuni
  • Insorgenza: < 20 anni; Insorgenza tarda nei pazienti possono avere la sola PEO
  • Oculare
    • Oftalmoplegia esterna
      • Progressiva
      • Limitazione , o assenza, dei movimenti in ogni campo dello sguardo
    • Ptosi
    • Degenerazione pigmentosa della retina (Retinite pigmentosa): Periferia della retina > Centro retina
  • Disfagia: 50% degli adulti sintomatici
    • Rigurgito di liquidi
    • Problemi anche con i solidi
    • Perdita di peso
    • Associazione comune con acalasia cricofaringea¹⁷
    • Trattamento: ? Miotomia cricofaringea
  • Miopatia
    • Debolezza (90%): Prossimale > Distale; Simmetrica
    • Occasionale affaticamento o dolore con esercizio
    • Decorso: Lentamente progressivo
  • Polineuropatia (10%): Moto-sensoria
  • CNS
    • Controllo respiratorio: Ridotto
    • Perdita di udito (95%)
    • Atassia (90%)
    • Demenza, o compromissione intelletto (85%)
    • Neuroni motori superiori: Spasticità; Aumento del riflesso tendineo
    • Ictus (8%)
  • Caratteristiche sistemiche
    • Cardiache: Blocco di conduzione; Morte improvvisa
    • Endocrinopatie: Intolleranza al glucosio (15%) ; Ipotiroidismo; Ipoparatiroidismo (6%)
    • Scheletro: Bassa statura
  • Laboratorio
    • Patologia muscolare
      • Fibre rosse sfilacciate (98%): COX + e COX -
      • Variazione nella dimensione della fibre muscolari
    • Acidosi lattica (80%)
    • TAC cranio: Calcificazioni dei gangli basali (5%)
    • Proteine CSF: Alte
  • Prognosi: Morte comune nella 3a o 4a decade
• Malattie correlate
  • Sindrome do Pearson
    • Anemia sideroblastica: Crisi pancitopeniche
    • Insufficienza pancreatica: Diabete insulino-dipendente; Malassorbimento
    • Infanzia: Sotto peso alla nascita; Morte; Metaboliche e Acidosi lattica
    • Può precedere lo svilupparsi della sindrome di Kearn-Sayre se sopravvive dopo l'infanzia
  • Aciduria 2-Oxoadipica e aciduria 2-Aminoadipica
    • Insorgenza: 2 anni
    • Acidemia organica
      • Episodi di chetosi e acidosi
      • Progressiva fino al coma
      • Risoluzione di caratteristiche cliniche e metaboliche
      • La sindrome di Kearn-Sayre può svilupparsi nella tarda fanciullezza

PEO + (Progressiva oftalmoplegia esterna)

Sporadica  Cambiamenti nel DNA mitocondriale    Delezioni singole del mtDNA, o    delezioni multipla del mtDNA  Kearns-Sayre: Larga delezione singola del mtDNA   PEO + Miopatia prossimale  Neuropatia atassica Sensoria  ? Immunitaria (Ipertiroidismo) Dominante  Cambiamenti nel DNA mitocondriale    Delezioni multipla del mtDNA  Twinkle: 10q23  ANT1: 4q35  POLG: 15q25  POLG2: 17q  Ipogonadismo Recessiva  Cambiamenti nel DNA mitocondriale    Delezione singola del mtDNA, o    delezioni multipla del mtDNA  MNGIE: Timidina fosforilasi; 22q13  POLG: 15q25  PEO + Cardiomiopatia  PEO + Miopatia e Parkinsonismo  Neuropatia sensoria Vedi anche: Oftalmoplegia congenita

Materna  Cambiamenti nel DNA mitocondriale    mutazioni puntiformi del mtDNA    Può essere sporadica  tRNALeu(UUR)   MELAS   PEO  tRNALeu(CUN)  tRNAAsn  tRNAGlu: PEO-plus  tRNAAla: PEO-plus  tRNATyr: PEO-plus  tRNALys: PEO-plus  tRNAIle

• Sguardo limitato in tutte le direzioni
• Velocità dei movimenti degli occhi: lenta
• Bilaterale
• Associata con ptosi
• Decorso: Lentamente progressivo
• Patologia dei muscoli extraoculari⁴⁹
  • Caratteristico danneggiamento a mosaico delle fibre muscolari
  • Disorganizzazione delle miofibrille

   

• Sindromi con oftalmoplegia molto grave
  • Kearns-Sayre: Singola grande delezione nel mtDNA
  • PEO + Miopatia prossimale
  • PEO
• PEO cronica con poche caratteristiche sistemiche
  • Mutazione
    • Singola grande delezione del mtDNA
    • Eteroplasmica
    • Localizzazione: Meno comunemente nel sangue che nelle sindromi multisistemiche
  • Clinica
    • Età di insorgenza: > 20 anni
    • Oftalmoplegia
    • Sistemico: Blocco cardiaco in alcuni pazienti
• Neuropatia atassica sensoria⁸
  • Insorgenza
    • Età: da 10 a 31 anni
    • Andatura traballante
  • Caratteristiche cliniche
    • Polineuropatia
      • Perdita sensoriale: Posizione raggomitolata; Vibrazione; Dolore lieve o ridotto e temperature
      • Sguardo disturbato: Atassia Sensoria; Romberg +
      • Motilità: Normale in maggioranza; Tarda debolezza distale
      • Riflessi tendinei: Assenti
    • Malattie dei nervi craniali
      • oftalmoplegia esterna: Insorgenza dopo neuropatia
      • Ptosi
      • Disartria
      • Debolezza facciale: Lieve
    • Miopatia: Lieve debolezza prossimale
    • Cervello: Normale
    • Progressione: Lenta su decadi
  • Laboratorio
    • Elettrofisiologia
      • NCV sensoria: Perdita assonale (Ridotte o assenti ampiezze SNAP, Gambe > Braccia
      • Motoria NCV: Normale, o bassa ampiezza CMAP nelle gambe
      • EMG: Denervazione distale; Prossimale normale o miopatia
    • CK Serico: Lievemente elevato
    • Lattato Serico: Normale o Lievemente elevato
    • Biopsia muscolare
      • Cambiamenti miopatici: Lievi
      • Fibre rosse sfilacciate muscolari 50%
    • Biopsia del nervo: Perdita di assoni larghi e stretti
    • DNA Mitocondriale: Delezioni multipla
  • Vedi anche: Neuropatia sensoria, Recessiva
  
  
• tRNA^Glu : PEO
  • Genetica
    • Nei casi riportati è sporadica
    • Mutazione
      • 1 inserzione di una coppia di basi, 4366A
      • eteroplasmica
      • Maggiore nei muscoli scheletrici; alcuni nei fibroblasti
  • Clinica
    • Insorgenza: 5 anni; Debolezza; Ptosi
    • Nervi cranici
      • Debolezza facciale
      • Disfonia; Disfagia
      • Ptosi: Bilaterale; Simmetrica; Grave
      • Oftalmoplegia
    • Debolezza: Lieve; Estremità
    • Riflessi tendinei: Ridotto
    • Assenza di segni di malattia cardiaca, del cervello, o della retina
  • Laboratorio
    • NCV: Normale
    • EMG: Miopatico
    • Patologia muscolare
      • Fibre rosse sfilacciate
      • Molte fibre muscolari COX- (89%)
      • Sintesi imperfetta delle proteine mitocondriali
      • DNA mutato: Muscoli scheletrici (87%); EOM (61%)
  
  
• tRNA^{Ala 16}: PEO
  • Genetica: mutazione T5628C
  • Insorgenza
    • 6a decade
    • Ptosi
  • Clinica
    • Storia familiare: Negativa
    • Movimenti degli occhi: Ridotti nelle direzioni orizzontali
    • Debolezza: Prossimale; Simmetrica; Lieve
    • Disfagia
  • Laboratorio
    • Muscolo
      • Molte fibre muscolari COX negative ± Proliferazione mitocondriale
      • Biochimica: Parziale difetto del Complesso I
    • EMG: Miopatico
    • CK Serico: Normale
  
  
• tRNA^Leu(UUR) : PEO
  • Genetica: T3273C mutazione
    • Una delle 13 mutazioni riportate nei geni tRNA^Leu(UUR)
    • Altre tRNA^Leu(UUR) mutazioni causano PEO+: A3243G; A3251G; C3256T
    • Altre tRNA^Leu(UUR) mutazioni nel gambo anticodone
      • A3260G: Miopatia e Cardiomiopatia; MELAS
      • T3271C: MELAS
  • Insorgenza
    • 5a decade
    • Ptosi
  • Clinica
    • Storia familiare: Emicranie
    • Movimenti degli occhi: Ridotti L > R
    • Intolleranza all'esercizio
    • Bassa statura
  • Laboratorio
    • Muscolo
      • Molte fibre COX-, Fibre rosse sfilacciate muscolari
      • Biochimica: Difetti parziali dei Complessi I e IV
      • mtDNA mutato: RRF con 99%; Fibre normali 88%
    • Lattato: Normale
    • CK Serico: Lievemente elevato
  
  
• tRNA^{Tyr 20}: PEO
  • Genetica: mutazione T5885
  • Insorgenza
    • 4a decade
    • Ptosi
    • Intolleranza all'esercizio: Dolore muscolare
  • Clinica
    • Storia familiare: Negativa
    • Movimenti degli occhi: Oftalmoplegia
    • Intolleranza all'esercizio: Dolore muscolare
  • Laboratorio
    • Muscolo
      • Miopatia: Variazioni delle dimensioni delle fibre; Aumento del tessuto connettivo
      • Molte fibre muscolari COX- con aumento della Colorazione SDh
      • Biochimica: Parziale difetto dei complessi I e IV
      • Carico mutazionale: fibre COX+ 20%; fibre COX- 79%
    • EMG: Miopatico
    • Lattato Serico: Anormale incremento dopo esercizio
    • CK Serico: Normale

• Mutazioni puntiformi del mtDNA
  • t-RNA Leu : Vedi MELAS
    • Miopatia
    • Malattie psichiatriche
    • Morte improvvisa
  • mt-RNA Asn
    • Sola oftalmoplegia
  • Altre mtRNA
    • tRNA^Gln
    • tRNA^Ala
    • tRNA^Lys: PEO + Mioclone