WUSTL - Malattie del sistema nervoso autonomo: diagnosi differenziale

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Wednesday 22 October 2008

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

MALATTIE DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

Malattie o sindromi
Acuta
Amiloidosi
Catecolamine
Congenita
Diabete mellito
Farmaci e tossine
Ereditarie
Immunitarie
Infezioni
Disfunzione localizzata
Paraneoplastica
Disautonomia primaria
Degenerazioni sistemiche
Malattie sistemiche

Malattie del sistema
Cardiaco
Gastrointestinale
Ipotensione
Lacrimazione
Oculare e pupille
Pandisautonomia
Respiratorio
Sessuale
Sudorazione
Urinario

Altro
Fisiologia e farmacologia
Laboratorio di Pavlov
Collegamenti esterni
Disautonomia canina
Malattie Pupille

Da Horsley Gantt

MALATTIE, SINDROMI E MALATTIE AUTONOMICHE

Malattie sistemiche
- Amiloidosi
- Diabete mellito
- Porfiria
- Infezioni o relative tossine
  - Botulismo
  - Chagas
  - Difterite: Sindrome sistemica
  - HIV
  - Lebbra
  - Rabbia
- Malattia cronica renale o epatica: Solitamente subclinica
Malattie immunitarie
- Disautonomia acuta
- Sindrome Guillain-Barré
- Paraneoplastica: Specialmente cancro delle cellule polmonari sottili
  - Neuropatia sensoria: Anti-Hu
  - Disautonomia: IgG vs. subunità α3 del recettore dell'acetilcolina
  - Neuropatia enterica: Anti-Hu; CV-2
  - LEMS
- Sindrome di Sjögren
- ? Malattie del collagene vascolare
Degenerazioni sistemiche
- Ipotensione ortostatica idiopatica
- Shy-Drager (Atrofia multisistemica)
- Parkinsonismo: DOPA rispondente
- Mitocondriale - MNGIE
  (Miopatia e oftalmoplegia esterna; Neuropatia; Gastro-intestinale; Encefalopatia)
- Malattia con inclusioni neuronali intranucleari (NIID)

Malattia autonomiche ereditarie

Congenite
Displasia ectodermica anidrotica: Xq12
Aniridia: Geni box appaiati 6; 11p13
Anestesia congenita di Biemond
Carenza di dopamina idrossilasi e#946; : 9q34
HSAN 2: HSN2; 12p13
HSAN 3: (Riley-Day): IKBKAP; 9q31
HSAN 4: TRKA/NGFR; 1q21-q22
Megacolon congenito di Hirschsprung
Ipoventilazione
Lacrimazione: Assenza
Miopatia viscerale e PEO

Altre disautonomie congenite

Altre malattie autonomiche ereditarie
Acalasia
Sindrome acalasia-addisonismo-alacrimia: 12q13
APECED: Regolatore autoimmunitario (AIRE); 21q22
Leucodistrofia ad insorgenza in età adulta: Lamina B1; 5q31
Atassia con termoanalgesia
Malattie della pressione sanguigna
Canale epiteliare Na⁺ Δ: SCNN1A; SCNN1B; SCN1G
Ipotensione: Pseudoipoaldosteronismo, Tipo 1
Ipertensione: Sindrome di Liddle
Ipotensione ortostatica (Iperbradichinismo): 18q
Ipotensione posturale
Sudorazione indotta dal freddo: CRLF1; 19p12
Demenza con corpi di Lewy
Recettore della dopamina D4: 11p15
Fabry: Galattossidasi e#945;; Xq22
HSAN + Anosmia
Neoplasia endocrina multipla 2b: Oncogene RET; 10q11
Navajo
Dolore con arrossamento
Malattia di Parkinson
Tachicardia posturale ortostatica: SLC6A2; 16q12
Sindrome di Rett: MECP2; Xq28
Malattia di Tangier: ABC1; 9q31
Neuropatia viscerale: Dominante; Recessiva

Anestesia congenita di Biemond
Dolore (sottomandibolare, oculare e rettale) con arrossamento
Altre disautonomie congenite¹
- Ridotta sudorazione
- Sincope
- Vomito
- Salivazione ridotta
- Difficoltà ad alimentarsi durante l'infanzia
- Ritardo nella crescita
- Lacrimazione ridotta
- Anormalie del controllo della temperatura

Farmaci e Tossine
- Polineuropatia
  - Farmaci: Alcol; Amiodarone; cis-Platinum; Ciclosporina A; Peressillina;
    Tassolo; Vacor; Vincristine
  - Metalli pesanti: Arsenico; Mercurio; Tallio
  - Tossine: Acrilamide; Esacarbonati
  - Carenza: Vitamina B12 (può essere presente con ipotensione posturale)
- Disfunzione cellulare: Farmacologica
  - Riducono l'attività del simpatico
    - Neuroni del simpatico: Guanetidina; Betanidina
    - Blocco dell'adrenocettore e#945;: Fenossibenzamina; Prazosin
    - Blocco dell'adrenocettore e#946;: Propranolo; Timolo
  - Aumentano l'attività del simpatico
    - Rilascia noradrenalina: Tiramina
    - Inibitori della monoamina ossidasi
    - Stimolanti dell'adrenocettore e#946;: Isoprenalina
  - Decrementano l'attività del parasimpatico
    - Tossine botuliniche
    - Anticolinergici: Atropina; Probantina
    - Anti-aritmici: Disopiramide
  - Aumentano l'attività del parasimpatico
    - Colinomimetici
      - Carbacolo; Betanicolo; Pilocarpina
      - Molluschi: Muscimol e Muscarina
    - Anticolinesterasici
      - Reversibili: Piridostigmina; Neostigmina
      - Irreversibili: Inibitori del fosforo organico
  - Sovra-attività dell'autonomo
Disautonomia primaria: Spesso monofasica + remissione
- Acuta
  - Pandisautonomia
  - Disfunzione colinergica pura
    - Disautonomia ma non ipotensione posturale
    - Sindrome di tachicardia ortostatica posturale (POTS)
    - Malattie della motilità gastrointestinale
- Insufficienza cronica del sistema autonomo
- Congenita: Carenza del fattore di crescita nervosa
Disfunzione autonoma localizzata
- Sindrome di Horner: Ptosi; Miosi; Anidrosi
- Distrofia dei riflessi simpatici
- Lacrime di coccodrillo (Sindrome di Bogorad)
- Insufficienza respiratoria congenita
- Sindrome di Ross: Anidrosi segmentale; Iporiflessia; Pupille toniche

SINDROMI AUTONOMICHE: Malattie del sistema

Acuta
Cardiaco
Gastrointestinale
Ipotensione
Lacrimazione
Oculare
Pandisautonomia
Respiratorio
Sessuale
Sudorazione
Urinario

Pandisautonomia: Acuta¹⁶

Insorgenza
- Età: Adulti o bambini
- Segni
  - La più comune: Ipotensione posturale (78%); Disfunzione gastrointestinale (70%); Anidrosi
  - Altro: Urinario; Impotenza
- Femmine > Maschi 2:1
- Progressione da 1 a 8 settimane
- "Prodromi virali" nel 59%: Specialmente URI o Sindrome simil-influenzale
- Persone precedentemente sane
Caratteristiche anatomiche
- Distribuzione della disfunzione autonomica: Diffusa; Troncale; Scalpo
- Sistemi autonomi coinvolti: Simpatico e parasimpatico nel 80%
Caratteristiche cliniche
- Ipotensione ortostatica: Senza tachicardia compensatoria
- Dismotilità gastrointestinale (80%)
- Anidrosi (60%)
- Occhi e bocca secchi (50%)
- Risposta pupillare ridotta (30%)
- GU: Urinario o disfunzione erettile (30%)
- Sensorio (25%)
  - Modalità a fibre sottili ridotte
  - Parestesie nelle estremità
- Tosse
Laboratorio
- CSF: Proteine elevate nel 60%; Non cellule
- Anticorpi: IgG vs.la subunità α3 dei recettori dell'acetilcolina ⁴ (30%)
  - Più alto titolo anticorpale correlato con: Più gravi caratteristiche autonomiche; Neoplasmia
  - Altre malattie con anticorpi anti-α3-AChR
    - Sindrome di Isacco: 50%
    - Sindrome di Lambert-Eaton: 10%
    - Miastenia grave: Alcuni pazienti
  - Vedi anche: Malattie AChR
- Patologia dei nervi: Occasionali infiammazioni perivascolari
Malattie associate
- Neoplasmia: Specialmente con alto titolo IgG vs. AChR neuronali
  - Carcinoma delle cellule polmonari sottili: Le cellule possono contenere AChR neuronali
  - Vescica
  - Rettale
- Diabete: 10% delle neuropatie autonome diabetiche
Diagnosi differenziale
Recupero
- Parziale: L'esito più comune
  - Lento nel corso di mesi o anni;
  - Correlato con: Riduzione del titolo anticorpale
  - Diminuito bloccaggio della funzione degli AChR
- Nessuno in alcuni pazienti
- Talvolta recupero completo
Trattamento
- Per ogni neoplasmia associata
- Farmacologico: ? IV Ig; Specialmente 1a 8 settimane della malattia o progressione della disabilità
Modello animale: Conigli immunizzati vs le subunità ricombinanti α3 nAChR¹⁵
- Caratteristiche cliniche: Ipomotilità gastrointestinale; Pupille dilatate con insufficiente risposta allo stimolo luminoso; Vescica distesa
- Gravità parallela al livello degli autoanticorpi nAChR ganglionici serici
- Difetto post-sinaptico
  - Insufficienza della neurotrasmissione attraverso i gangli simpatici addominali
  - Ritenzione della viabilità neuronale

Sindromi gastrointestinali

Acalasia
Acquisite
Chagas
Miopatia viscerale familiare
Hirschsprung
Goldberg-Shprintzen
Mowat-Wilson
Neoplasia endocrina multipla 2B
Paraneoplastico
Post-chirurgica

Megacolon congenito di Hirschsprung
- Caratteristiche generali
  - Patofisiolgia
    - Insufficiente migrazione nel tempo-specifico delle creste neurali derivate dalle cellule gangliali dentro il tratto gastrointestinale
    - Percorsi genetici coinvolti
      - Recettore per la tirosina chinasi RET: Recettore RET; GDNF (ligando recettore RET)
      - Recettore endotelina tipo B : EDNR; Endotelina-3 (ligando EDNR)
      - Trascrizione mediata SOX-10
  - Insorgenza: Congenita
  - Modelli di ereditarietà: Malattia non sindromica può essere oligogenica
    - Aganglionosi solo nel colon sigmoide: Spesso sporadica; 60% al 85% dei casi
    - Aganglionosi per tutta la lunghezza dell'intestino: Più probabile comparsa familiare
  - Epidemiologia
    - Incidenza: 1 su 5.000 nuovi nati
    - Maschi predominanza: 4 a 1
    - Ricorrenza fra fratelli e sorelle: Solitamente 3% al 4%; 200x più alta della popolazione generale
- Caratteristiche cliniche
  - Costipazione
  - Vomito
  - Dilatazione addominale
  - Ostruzione intestinale
  - Associata con malformazioni congenite (30%)
    - Formazione di pigmenti craniali
    - Componenti sensori dei percorsi acustici
- Patologia
  - Assenti gangli enterici parasimpatico lungo tratti di variabile lunghezza dell'intestino
    - Incompleta migrazione delle cellule gangliali neuroenteriche dalle creste neurali all' intestino
  - Acetilcolinesterasi: Aumentata nei plessi mienterico e submucosale dei segmenti affetti
  - Restringimento dei segmenti distali dell' intestino
  - Diagnosi: Assenti o ridotte cellule gangliali nei segmenti affetti nella biopsia rettale
l Oncogene RET ; Cromosoma 10q11.2; Dominante o sporadica
- Frequenza: 50% dei casi familiari; 15% al 35% dei casi sporadici
- Le mutazioni genetiche
  - Famiglie multigenerazionali: Le mutazioni avvengono attraverso i geni
  - Casi sporadici: Le mutazioni nelle regioni codificanti i domini extracellulari
- Meccanismi genetici¹⁰
  - Perdita di funzione
  - Associazione con altre mutazioni genetiche
    - Malattia più grave, segmenti più lunghi con aggiunta mutazione neurturin
    - Altre associate al loco genetico (suscettibilità)
      - Localizzazione: 3p21 e 19q12
      - Trasmissione: Materna > Paterna
      - Ampiezza degli effetti: Moltiplicativi fra i loci
- Penetranza: 50% (Femmine) a 72% (Maschi)
- Clinica
  - Megacolon congenito di Hirschsprung spesso non-sindromico
  - Malattia intestinale a segmenti brevi in 25%
  - Insufficiente ventilazione autonoma nel sonno
l GDNF ; Cromosoma 5p13.1-p12; Dominante (HSCR1) o recessiva
- ? Alcune casi hanno ereditarietà digenica con RET
- ? Penetranza
- Vedi anche: Insufficiente ventilazione autonoma nel sonno
l Neurturin Cromosoma 19p13.3; Sporadica
- ? Alcuni casi hanno ereditarietà digenica con RET
l Endotelina recettore tipo B ; Cromosoma 13q22; Recessiva (HSCR2)
- Malattia degli intestini a segmenti brevi in 95%
- Associata con sordità e anomalie pigmentarie
- Penetranza: 30% al 85%
l Endotelina-3 ; Cromosoma 20q13.2-q13.3
Recessiva o dominante con ridotta penetranza
- Ipoventilazione centrale congenita con malattia di Hirschsprung
  - Insufficiente ventilazione autonoma nel sonno
  - Gastrointestinale: Megacolon (Spesso per l'intera lunghezza aganglionosi); Motilità esofagea ridotta
  - Faccia: Angolazione occhi antimongoloide ; Bocca triangolare
  - Orecchie più in basso; Naso sottile
  - Controllo del ritmo cardiaco: Ridotto
  - Diagnosi differenziale
    - Depressione della risposta ventilatoria a ipossia e ipercapnia
    - Apnea nel sonno familiare letale
l Enzima di conversione della endotelina(ECE1) ; Cromosoma 1p36.1; Dominante o recessiva
- Malattia di Hirschsprung: Skip-lesioni
- Difetti cardiaci
- Anormalità craniofacciali + Altre caratteristiche dismorfiche
- Disfunzione autonoma
l SOX10 ; Cromosoma 22q13; Dominante o sporadica (Recessiva)
- Ipomielinazione nei CNS e PNS
- Ipopigmentazione
- Sordità
- Aganglionosi enterica
l SMADIP1 (omeobox a dita di zinco 1B; ZFHX1B) Cromosoma 2q22; Dominante o recessiva
- Nosologia
  - Sindrome di Mowat-Wilson : Solitamente Dominante
  - Simile alla sindrome: Goldberg-Shprintzen ereditata recessivamente
- Le mutazioni genetiche
  - Frameshift o nonsenso
  - Sindrome da delezione: Sporadici pazienti
- SMADIP1 proteina (ZFHX1B)
  - 2-handed dito di zinco/homeodomain proteine (dito di zinco homeo box 1B)
  - SMADIP1 interagisce mediato dal recettore, attivato per tutta lunghezza SMADs
- Clinica
  - Può apparire isolata (non sindromica) o con altre sistemiche
  - Neonatale: Ipotonia; Megacolon di Hirschsprung
  - Fenotipo facciale: Ponte nasale largo (Ipertelorismo); Bocca aperta; Mascella triangolare
  - EENT: Occhi grandi e profondi (blue); grossi lobi delle orecchie rialzati
  - CNS
    - Ritardo mentale: Parlata minima; Ritardo motorio
    - Epilessia
    - Problemi di apprendimento
    - CNS Patologia: Microcefalia; Agenesi del corpo calloso
  - Oculare: Coloboma dell'iride; Ptosi; Iridi bicolori
  - Malattia cardiaca: Congenita
l KIAA1279 ; Cromosoma 10q22.1; Recessiva
- Nosologia
  - Sindrome di Goldberg-Shprintzen (GOSHS) con polimicrogiria²²
  - Simile alla sindrome ereditata dominantemente: Mowat-Wilson
- Epidemiologia: Famiglia marocchina
- Genetica
  - Omozigote stop mutazioni: Arg90X; Glu84X
- KIAA1279
  - Famiglia delle ripetizioni tetratrico peptidiche (TPR)
  - Espressione ubiquitaria
  - Altre malattie della famiglia TPR
    - Amaurosi epatica congenita: AIPL1
    - Charcot-Marie-Tooth 4C: KIAA1985
- Clinica
  - CNS
    - Microcefalia
    - Ritardo mentale
    - Micropoligiria
  - Malattia di Hirschsprung
l Associata alla sindrome di Down
- ? Correlata alla modificazione genetica di Hirschsprung (HSCR3) sul cromosoma 21q22
l Altre sindromi di Hirschsprung
- Polidattilia, agenesi renale, sordità
- Unghie ipoplastiche o deformità delle dita
- Neoplasia endocrina multipla 2A ; 2B e carcinoma tiroideo medullario
- Difetti cardiaci, anomalie laringee, polidattilia preassiale
- Brachidattilia di tipo D
Acalasia
- Definizione
  - Assenza di peristalsi nell'esofago
  - Insufficienza di rilassamento dello sfintere esofageo inferiore
- Eziologia
  - Solitamente 1° malattia
    - Sindrome acalasia-addisonismo-alacrimia
    - Acalasia familiare
      l Autosomica recessiva
    - Acalasia-Microcefalia
    - Distrofia autoimmunitaria poliendocrinopatia-candidiasi-ectodermica (APECED)
  - Occasionalmente 2° a Chagas
- Patologia
  - Perdita di cellule gangliali e dei nervi mienterici
  - Ridotto numero neuroni plessomienterici contenenti peptidi jntestinali vasoattivi
Neoplasia endocrina multipla 2b (o 3)
l Oncogene RET ; Cromosoma 10q11.2; Dominante
- Ganglioneuromi: Lingua e labbra
- Dismotilità gastrointestinale: esofago, megacolon
- Neoplasmie: Tiroide medullaria; Feocromocitoma
Miopatia viscerale familiare con oftalmoplegia esterna
- Occhi: Ptosi e oftalmoplegia
- Gastrointestinale: Pseudoostruzione intestinale; Asciti
- Progressione: Morte spesso < 30 anni
- Patologia:
  - Perdita di muscoli lisci nello stomaco e intestini
  - Neuropatia periferica
Neuropatia viscerale famigliare
l Recessiva
- Insorgenza: 1a 2 decade
- Clinica
  - Pseudoostruzione intestinale
  - Altro: Alcuni pazienti con caratteristiche del PNS o CNS
    - Atassia
    - Pupille: Poco reattive
    - Riflessi tendinei ridotti
    - Perdita sensoria: Vibrazioni e senso di posizione
Neuropatia viscerale famigliare
l Dominante
- Clinica
  - Gastrointestinale
    - Pseudoostruzione intestinale
    - Acalasia esofagea
  - Neurologico exan: Spesso normale
- Patologia: Plessi mienterici
  - Neuroni: Morfologia anormale; Numero aumentato
  - Nervi del tronco: Iperplastici
Ipoplasia capelli cartilagine (CHH)
l Mitocondriale endoribomucleasi processante RNA, componenti RNA (RMRP) ; Cromosoma 9p21-p12; Recessiva
- RMRP
  - Ribonucleoproteina: Contiene proteine e componenti RNA
  - RNA codificato da geni a singola copia nel nucleo: Importato dentro i mitocondri
  - Attività dell'enzima
    - Endoribonucleasi
    - Lega l'RNA mitocondriale complementare alla catena leggera dell'ansa del DNA
- Epidemiologia: Amish del Vecchio Ordine (US); Finlandia
- Clinica
  - Scheletro
    - Bassa statura: Sproporzionato
    - Iperestensibilità delle giunture: Mani, polsi, e piedi
    - Displasia metafisea: Può essere la sola manifestazione
  - Capelli: Ipoplastici; Fini, sparsi e colorati leggermente
  - Intestino: Displasia neuronale; Megacolon; Malassorbimento
  - Malignità: Aumentato rischio di linfoma e neoplasmie cutanee
- Laboratorio
  - Immunità difettiva: Suscettibilità a varicella; Linfopenia; Neutropenia
  - Anemia: Ipoplasia macrocitica
Malattie gastrointestinali acquisite
- Malattia di Chagas (Tripanosomiasi cruzii)
- Sudorazione gustatoria (sindrome di Frey)
- Paraneoplastiche
- Post-chirurgiche
  - Simpatectomia regionale
  - Sindrome dumping: Post-vagotomia e drenaggio gastrico
  - Trapianto cardiaco

Ritmo cardiaco: Controllo parasimpatico

Tachicardia
- Permanente: Diabete mellito; Amiloidosi
  - Insufficienza parasimpatica cardiaca
- Guillain-Barré
- Monoossigenasi 3 contenente flavina
  - Sindrome dell'odore di pesce
    - Tachicardia e ipertensione dopo aver mangiato formaggio contenente tiramina
    - Trimetilaminuria producente odore di pesce
- Sindrome della tachicardia posturale ortostatica (POTS)
Bradicardia
- A riposo: Carenza di dopamina idrossilasi β
  - Parasimpatico risparmiato
- Risposta allo stimolo
  - Ipersensibilità del seno carotideo
  - Sincope degluttiva e vasovagale

Ipotensione posturale (Pressione sanguigna: Simpatico, controllo noradrenergico)

Causa
- Disfunzione autonoma primaria
  - Ereditaria
    - Amiloidosi
    - Ipotensione ortostatica ereditaria: Iperbradichinismo
    - Geni del canale sodio epiteliare: Pseudoipoaldosteronismo
    - Malattia mitocondriale: Ereditarietà materna
    - Sindrome della tachicardia posturale ortostatica (POTS)
    - Atassia spastica con lipodistrofia
  - Sporadica
- Ipotensione
  - Carenza di globulina legante i corticosteroidi : Fatica; Ipotensione
- Basso volume intravascolare
- Vasodilatazione
- Ridotta gettata cardiaca
- Farmaci: Anfetamine; Alcaloidi della Vinca
Esacerbazione
- Rapidi cambiamenti di posizione
- Mattino
- Grossi pasti
- Prolungata positura supina
- Ambienti caldi
- Aumentata pressione intratoracica: tosse; minzione; defecazione; esercizio
- Farmaci vasoattivi
Trattamento
- Evitare i fattori esacerbanti
- Vaccinazioni
- Ridurre la perdita di sale: Mineralcorticoidi
  - Fludrocortisone 0.1 mg qd a qid
- Vasocostrittori
  - Resistenza dei vasi
    - Midodrina 10 mg bid o tid
    - Fenilefrina
    - Fenilpropanolamina 25 mg tid
  - Capacità dei vasi: Diidroergotamina
  - Indirette: Efredrina; inibitori del MAO; Yohimbine
- Prevenire la vasodilatazione
  - Inibitori della sintetasi delle prostaglandine: Indometacina; Flurbiprofen
  - Blocco dei recettori della dopamina: Metoclopramide; Domperidone
  - Blocco dell'adrenocettore β-2: Propranololo
- Prevenire l'ipotensione postprandiale
  - Evitare il riempimento gastrico: Pasti più frequenti e leggeri
  - Blocco del recettore dell'adenosina: Caffeina 250 mg
    - Caffè o te forti prima di alzarsi dal letto ed ai pasti
  - Bere acqua⁹
    - Agisce rapidamente (Minuti)
    - Prima dei pasti: da 120 a 480 ml in 5 minuti
    - Assunzione totale giornaliera: 2 a 3 litri
    - Mediata attraverso l'attivazione del simpatico: Aumenta la norepinefrina plasmatica
  - Inibitori del rilascio peptidico: Analoghi alla somatostatina; Octreotide
  - Altri farmaci: Ibuprofen 400 mg; Fenilpropanolamina 25 mg; Ergotamine intranasali: 1 o 2 puffs
- Aumenta la gettata cardiaca: Pindolol; Xamoterol
- Aumenta la massa delle cellule rosse: Eritropoietina
- Riduce la poliuria notturna: Desmopressina
- Riduce il cedimento della pressione diastolica: Piridostigmina (60 mg)²⁴
- Evita l'ipertensione supina:
  - Ridurre l'eccesso di fludrocortisone
  - Non vasocostrittori dopo le 18.00
  - Addormentarsi con il capo rialzato dal letto
  - Trattamento: Enalapril (inibitori ACE) con dose massimale al momento di andare a letto

Altre malattie della pressione sanguigna

Geni del canale sodio epiteliare SCNN1A ; SCNN1B ; SCN1G
- Ipotensione: Pseudoipoaldosteronismo, Tipo 1
- Ipertensione: Sindrome di Liddle

Sudorazione: Simpatico; Controllo colinergico muscarinico

Iperidrosi
- Meccanismi
  - Aquaporina-5 (AQP5) nella membrana plasmatica delle ghiandole sudoripare necessaria per la secrezione del sudore
- Malattie generali
  - Compensatorio per la perdita di sudorazione altrove
  - Può essere un sintomo iniziale con progressione ad anidrosi
- Tossici
- Altro acquisita
  - Sindrome POEMS
  - Neuromiotonia
  - Holmes-Adie
  - Sindrome arlecchino
  - Sudorazione gustatoria (sindrome di Frey)
    - Aberrazioni del simpatico, assoni colinergici afferenti le ghiandole sudoripare facciali
  - Iperidrosi segmentale
    - Cause: Siringomielia; Malattie vascolari; Neoplasmie
    - Possibili trattamenti: Tossine botuliniche; Mexiletina
- Ereditaria
  - Iperidrosi
    l Autosomica dominante
    - Distribuzione: Palmi; Ascelle; Piante dei piedi; Faccia
    - ? Comune nei cinesi
  - Sindrome Riley-Day
  - Sensoria ereditaria > Neuropatia motoria con ulcere mutilanti
  - Sindrome Book
    l Autosomica dominante
    - Aplasia premolare
    - Iperidrosi
    - Canizie prematura
  - Sindrome Gamstorp-Wohlfart : Autosomica dominante
    - Miochimia; Miotonia; Deperimento muscolare; Iperidrosi
  - Sindrome della sudorazione fredda

Anidrosi

Dovuta a danneggiamento di
- Assoni colinergici dei nervi periferici non mielinizzati, postganglionici
- Assoni simpatici efferenti preganglionici
- Ghiandole sudoripare

Diagnosi differenziale

Distribuzione	Eziologia dell'anidrosi	Patologia
Distale	Polineuropatia	Postganglioniche
Prossimale	Sindrome Shy-Drager	Centrale Preganglionica
Diffusa	Amiloidosi Disautonomia cronica idiopatica Neuropatia sensoria congenita Diabete insipido Displasia ectodermica Di Fabry Anidrosi famigliare (ghiandole sudoripare normali) Sindrome arlecchino Ipotensione ortostatica idiopatica Malattia con inclusioni neuronali intranucleari (NIID) Pandisautonomia Sjögren Malattia di Tangier Tellurio	Pre- o Post-ganglioniche
Focale	Radiculo-neuropatia diabetica Lebbra Neuropatia locale (ulnare) Di Horner (Ptosi; Miosi; Anidrosi) Ross: Anidrosi; Iporiflessia; Pupille toniche Simpatectomia	Post-ganglioniche
Emianidrosi	Infarto cerebrale Tumore del midollo spinale	Provenienti dal simpatico centrale
Malattia cutanea	Dermatofitosi Sindrome arto-mammaria	Tamponamento dei dotti sudoripari e Altro

Displasia ectodermica anidrotica
l ED1; Cromosoma Xq12.2-q13.1 Recessiva
- Proteina: Transmembrane, 135 AA, sottili
- Clinica
  - Capelli: Sparsi
  - Dentizione: Dentizione anormale o mancante
  - Anidrosi: Dovuta a mancanza delle ghiandole sudoripare
  - Ipertermia: Richiedente trattamento a vita o danneggiamento encefalico
  - Femmine portatrici: Dentizione anormale
Displasia ectodermica anidrotica con immunodeficienza
l IKK-γ (NEMO) ; Cromosoma Xq28; Recessiva
- Genetica
  - Le mutazioni producono parziale perdita della funzione IKK-γ
  - Allelica con incontinenza dei pigmenti : Complete perdita della funzione IKK-γ
- Proteina IKK-γ
  - Richiesta per l'attivazione del fattore nucleare κ fattore di trascrizione B
  - Ruolo nelle funzioni delle cellule T e B
- Clinica
Displasia ectodermica anidrotica
l EDAR-associata morte dominio (EDARADD) ; Recessiva
- Proteina EDARADD
  - Espressa nelle cellule epiteliari durante la formazione dei follicoli piliferi e dei denti
  - EDARADD Auto-associata
  - Death dominio proteina
    - Interagisce con morte dominio di EDAR
    - Collega il recettore ai percorsi dei segnali efferenti
- Clinica: Simile a AED collegata al cromosoma X
- Topo: fenotipo 'Crinkled'
Displasia ectodermica ipoidrotica
l Ectodisplasina 1, recettore anidrotico (EDAR) ; Cromosoma 2q11-q13; Recessiva o dominante
- Proteina EDAR
  - Similarità strutturale a TNF
  - Attivata da NF-kappa-B (vedi 164011) attraverso le proteina NEMO
- Clinica
  - Simile a AED collegata al cromosoma X
  - Morfogenesi anormale dei denti, capelli e ghiandole sudoripare escretrici
Displasia ectodermica anidrotica: Altro
l Con sordità
l Con ritardo

Urinario

Nicturia: Ipotensione posturale
- Trasferimento dei fluidi dalla periferia
- Trattamento: Desmopressina
Nicturia: Disautonomia colinergica
- Atonia della vescica
- Comune nella Shy-Drager (Atrofia multisistemica): Lesione nel nucleo sacrale di Onuf
- Trattamento
  - Minzione programmata con tecnica a doppio svuotamento
  - Pulire, con intermittente auto-cateterizzazione
  - Prevenire le infezioni
Sindrome di Parkinson

Disfunzione sessuale

Erezione: Dipendente dal supporto del parasimpatico e dall'ossido nitrico
- Trattamento
  - Iniezioni intracavernose di
    - Prostaglandina E, o Papaverine ± fentolamina
  - Crema topica con nitroglicerina
  - Fisico: Chirurgia
Eiaculazione: Dipendente dal sistema simpatico

Oculare

Adie
di Horner
Ross

Di: Monique Ryan

Congenita di Horner: Eterocromia iridea

Sindrome di Homer

Di: P Bailey
- Caratteristiche cliniche
  - Ptosi
    - Parziale: Non copre mai il campo visivo
    - Può colpire la palpebra superiore (muscoli di Müller) e quella inferiore (sollevata)
  - Pupille
    - Miosi
      - Più evidente all'scuro
      - Mai grave
      - Dilatazione: Lenta; Scarsa nell'oscurità
    - Diagnosi differenziale pupille molto piccole
      - Gocce miotiche
      - Malattia del CNS
      - Adie
      - Argill Robertson
  - Ipoidrosi
    - Lesioni preganglioniche prossimali alla biforcazione carotidea
    - Distribuzione: Faccia e capo
  - Iperemia: congiuntiva e palpebre; Con lesioni acute
  - Vasodilatazione facciale: Variabile
  - Enoftalmo: Apparenza ma raramente vero
  - Congenita di Horner
    - Eterocromia: Iride blu dal lato della lesione
- Lesioni
  - Percorsi del simpatico omolaterali
  - CNS
    - Sindrome medullaria laterale
    - Occasionali midollo spinale cervicale
  - Preganglionici
    - Localizzazione: Mediastino; Apici polmonari; Spazio sopraclavicolare
    - Lesioni
      - Spesso neoplasmia
      - Solitamente con coinvolgimento dei plessi brachiali
      - Lesione iniziale ® iperfunzione con miridiasi e iperidrosi
  - Postganglionici: Ptosi, Miosi, Dolore e preservata sudorazione omolaterale
    - Localizzazione: Plessi carotidei lungo l'arteria carotidea interna
    - Intracranico (seno cavernoso) o trombosi carotidea interna
    - Sindrome paratrigeminale: Dolore in faccia e malattia di Horner
- Esaminazione farmacologica: Compare risposta nei 2 occhi
  - Non dilatazione pupillare da cocaina
  - Postganglionici: Non dilatazione con idrossianfetamina all'1%
Sindrome Holmes-Adie
- Ereditaria
  - Autosomica dominante
  - HMSN: Neuropatia assonale con mutazioni P₀
- Acquisita
  - Più comune in giovani donne
  - Bambini: Spesso con storia di varicella
  - Cause specifiche
    - Sjögren
    - Neuropatia del sistema nervoso autonomo
    - Guillain-Barré: Occasionali
- Patologia
  - Parasimpatico, post-ganglionico, denervazione
  - Lesioni: Gangli ciliari; Nervi ciliari posteriori
- Caratteristiche cliniche
  - Pupille: "Toniche"
    - Dilatate
    - Miotoniche
      - Luce: Lentamente o non reattive
      - Sforzo di avvicinamento
        
        Reazione forte e lenta
        Spesso toniche: Diversa dalla Argyll Robertson
      - Rifissazione alla distanza: Lenta dilatazione
      - Patologia: Cellule nei gangli ciliari parasimpatici ridotte
    - Settori di residua reazione alla luce quando illuminati dalla lampada a fessura
  - Ariflessia: ? Dovuta a patologia nei gangli della radice dorsale o colonna posteriore del midollo spinale
  - Altre caratteristiche associate
    - Ipotensione ortostatica
    - Ridotti riflessi cardiovascolari; Sincope
    - Ipo- o iper-idrosi
    - Sindrome gustatoria carotidea
    - Diarrea
    - Tosse cronica: Aumenta con la respirazione profonda o iperventilazione
Sindrome di Ross¹³
- Insorgenza: 1a 3a decade
- Caratteristiche cliniche
  - Anidrosi
    - Segmentale o generalizzata
    - Residua sudorazione: La più comune sul tronco; Iperidrosi in queste aree
    - Decorso: Progressiva perdita; Le aree possono essere iperidrotiche prima della perdita della sudorazione
    - Intolleranza al calore
  - Iporiflessia: Specialmente alle caviglie
  - Pupille toniche
    - Reazione lenta alla luce
    - Normale costrizione vicino all'obiettivo
  - Altra disfunzione autonomica: Cardiaca in alcuni pazienti
  - Sensorio
    - Alterazioni subcliniche
    - Ridotta la sensazione di temperatura, dolore e tattile in alcuni pazienti
- Elettrofisiologia
  - Riflessi H: Assenti
  - Conduzione nervosa: Normale
  - Risposte cutanee simpatiche: Assenti
- Patologia
  - Denervazione del parasimpatico post-ganglionica: Sudomotoria
  - Assoni sensori epidermici
    - Perdita di fibre mielinizzate e non mielinizzate
    - Ridotta innervazione delle ghiandole sudoripare, vasi sanguigni e dei muscoli erettori piliferi

Assenza di lacrimazione

Sjögren
Assenza congenita
- Sindrome acalasia-addisonismo-alacrimia
- Alacrimia congenita
  l Autosomica dominante
- Riley-Day (HSAN 3)
- Assenza congenita di ghiandole salivari e lacrima punctata
  l Autosomica dominante

Malattie respiratorie, del sistema nervoso autonomo

Sindrome da ipoventilazione centrale congenita (CCHS)
- Generale
  - Spesso associata con altre malattie autonomiche
  - Hirschsprung: 30%
  - Nosologia: Apnea notturna
- Criteri clinici
  - Ipoventilazione, ipossemia e ipercarbia durante il sonno
  - Nessuna anomalia cardiaca, polmonare, neuromuscolare, EEG o dalla MRI cerebrale
- Associazioni genetiche
  l Endotelina-3 ; Cromosoma 20q13.2-q13.3; Recessiva o dominante con ridotta penetranza
  - Vedi anche: Hirschsprung
  l Oncogene RET ; Cromosoma 10q11.2; Dominante o sporadica
  - Vedi anche: Hirschsprung
  - Malformazione del sistema nervoso enterico
  l GDNF ; Cromosoma 5p13.1-p12; Dominante (HSCR1) o recessiva
  - Vedi anche: Hirschsprung
  l BDNF ; Cromosoma 11p13; Dominante
  - Isolata CHS
  - Padre con ipotensione posturale e sincope vasovagale
  l Paired mesoderm homeo box 2B (PHOX2B; PMX2B) ; Cromosoma 4p12; Dominante
  - La più comune mutazione genetica nelle sindromi da ipoventilazione congenita: 60% al 80%
  - Nuove mutazioni in 1a generazione
  - Può essere associata con Hirschsprung e neoplasmia
  - Mutazioni²¹
    - Alcuni pazienti con mutazioni di espansione polialaniniche
      - La mutazione di tipo più comune
      - Solitamente duplicazione in-frame
      - Aggiunge da 5 a 13 alanina al tratto normale delle 20 polialanine residue
      - Mosaicismo somatico
      - Mutazione della stessa dimensione in differenti generazioni
      - Malattia ad insorgenza tardiva: Dimensione delle inserzioni a 5 alanina
    - Le mutazioni frameshift o missenso: Molte presenti con
      - Malattia di Hirschsprung
      - Tumori del sistema nervoso simpatico
        
        Tipi: Neuroblastoma, Ganglioneuroblastoma, Ganglioneuroma
        
        Localizzazione: Tumori spesso multifocali
  - Meccanismi della malattia
    - Le mutazioni alaniniche con "aumento della funzione": Aggregazione citoplasmatica di proteine mutate e normali
- Le mutazioni con aploinsufficienza: Causano pupille dilatate e atrofia dei gangli ciliari

Umano achaete-scute omologa-1 (HASH-1; )

; Cromosoma 12q22-q23; Dominante, penetranza incompleta

Le mutazioni: Alcune sono perdita di alanina nel tratto polialaninico¹⁸
- Normale: 13 alanina
- Le mutazioni: 5 o 8 alanina
Espressione della proteina HASH-1
- CNS
- PNS
- Sviluppo: Sistema nervoso enterico, dall'esofago al retto; Medulla adrenale
- Neuroblastoma
Funzione HASH-1
- Sviluppo dei neuroni olfattivi e della maggior parte dei neuroni autonomici periferici
- Formazione di circuiti neuronali entro il CNS
- Le mutazioni producono insufficiente sviluppo neuronale noradrenergico
- Interagisce con la proteina E2-2
Sindromi cliniche
- Ipoventilazione centrale
- Sindrome di Haddad

Ritardo mentale con intermittente iperventilazione (sindrome di Pitt-Hopkins)
l TCF-4; Cromosoma 18q21.1; Dominante o sporadica

Atrofia multisistemica (Shy-Drager)

l Sporadica o autosomica dominante

Nosologia: Altre malattie similari o sovrapposte
- Degenerazione striatonigrale
- Atrofia olivopontocerebellare sporadica ad insorgenza in età adulta (OPCA)
- Sindrome Shy-Drager
Caratteristiche cliniche
- Insorgenza: Adulti; Parkinsonismo precoce e disfunzioni della vescica urinaria
- Autonomo
  - Ipotensione ortostatica
  - Incontinenza vescicale
  - Anidrosi; Ptosi
  - Disfunzione ossea
- Extrapiramidale
  - Parkinsonismo (87%): Specialmente rigidità, instabilità posturale e bradicinesia
  - Risposta distonica alla L-DOPA
- Segni dei neuroni motori superiori (50%): Spasticità; Riflessi tendinei vivaci
- Bulbare
  - Parlata sillabata
  - Stridore: Paralisi degli adduttori laringei ( vedi anche atassia recessiva)
- Malattie cerebellari (Specialmente variante OPCA): 50%
- Miocloni: Stimolo-sensibili; Arti e faccia
- Sistema nervoso periferico
  - Segni dei neuroni motori inferiori (20%)
  - Polineuropatia: moto-sensoria (20%)
- Cute: Decolorazione scura delle estremità
- Decorso
  - Variabilmente progressiva
  - Sopravvivenza media: 6 a 10 anni
Laboratorio
- Disfunzioni della vescica urinaria (> 90%)
- EMG: Denervazione (20%)
Patologia
- Perdita neuronale e gliosi
  - Extrapiramidale: Putamen; sostanza nera; Locus ceruleus
  - Altro tronco cerebrale: oliva inferiore; Pontine nuclei
  - Cellule di Purkinie
  - Midollo spinale: Cellule colonnate intermediolaterali (toracica); Nucleo di Onuf
- Inclusioni citoplasmatiche gliali (argirofiliche): Sistemi motori soprasegmentali; Sistema autonomico sopraspinale
- Patologia autonomica
  - Midollo spinale: Ridotti neuroni preganglionici simpatici nelle cellule colonnate intermediolaterali
  - Medulla
    - Ridotti neuroni catecolaminergici (A1/C1) nella formazione reticolare intermedia ventrolaterale
    - Normali proiezioni
      - Discendenti: Cellule colonnate intermediolaterali nel midollo spinale
      - Ascendenti: Vasopressina neuronale nell'ipotalamo
Collegamento esterno: eNeurology

Riley-Day (HSAN 3) ¹⁹

l Inibitore del gene del polipeptide κ leggero potenziatore nelle cellule B, proteina chinasi associata ai complessi (IKBKAP) ; Cromosoma 9q31; Recessiva

Le mutazioni IKBKAP
- Transizione da T a C nella coppia di basi 6 nel sito di splicing dell'introne 20 (2507+6T-C)
  - Aplotipo maggiore: Presente nel 99.5% degli alleli malati
  - Aplotipo ancestrale comune: Effetto del fondatore
  - Frequenza dei portatori nella popolazione ebrea ashkenazi: 1/36
  - Effetto della mutazione
    - Variabile skipping dell'esone 20
    - Messaggio di tipo ampio espresso in maniera tessuto-specifica
      - Linfociti: Proteina di tipo prevalentemente ampio
      - Cervello: Proteina primariamente mutante
- Arg696Pro: Mutazione missenso
  - Rara
  - Tutti pazienti eterozigoti per aplotipo maggiore
  - Mutazione preannunciata dalla distruzione della treonina potenziale al sito di fosforilazione
  - Associata con fenotipo lieve
- Pro914Leu¹⁴
  - Trovata in paziente non ebreo
  - Sindrome altrimenti clinicamente tipica
  - La mutazione distrugge la fosforilazione della proteina
Proteina IKBKAP
- Membro dei complessi contenente altre proteine non identificate
- Localizzazione: I più Livelli elevati della proteina IKBKAP nel cervelletto, talamo, pituitaria, testicoli
- Funzione: ? Ruolo nei meccanismi di attivazione dei geni
  - Regolazione e attivazione della risposta allo stress attraverso i percorsi di segnalazione delle chinasi c-Jun terminale N (JNK)
  - Mutante: Può alterare l'interazione della IKAP con JNK
    - Regolazione errata di JNK
    - Sviluppo e differenziazione inadeguati
- Gene mutante variabilmente espresso
  - La maggior parte di mRNA nell'encefalo manca nell'esone 20
  - mRNA di tipo ampio più abbondante nei fibroblasti
- La completa assenza di espressione in tutti i tessuti può essere letale
Epidemiologia: La maggior parte di pazienti sono ashkenazi

Caratteristiche cliniche

HSAN 3: Diagnosi clinica

Lacrimazione emozionale	Assente
Papille fungiformi linguali	Assenti
Riflessi tendinei patellari	Assenti
Assoni infiammati dopo istamina intradermica	Assenti
Ereditaria negli Ashkenazi	Presente

Insorgenza: Congenita
All'inizio del decorso della malattia
- Neonati: Ipotermia; Crisi di vomito; Ipotonia
- Occhi
  - Flusso lacrimale (Overflow lacrimale): Ridotto o assente (99%)
  - Iperestesia ed erosioni corneali
- Papille fungiformi linguali: Assenti
- Sensazioni
  - Dolore: Insensibilità
  - Temperatura: Soglie anormali del caldo e del freddo
  - Modalità a larghe fibre relativamente risparmiate
  - Distribuzione: Tronco e estremità inferiori maggiormente colpiti
  - Sensazioni viscerali preservate
- Riflessi tendinei profondi: Assenti
- Crisi autonomiche
  - Generale: Irritabilità, febbre, svenimento
  - Ipotensione posturale: Non tachicardia compensatoria
  - Crisi
    - Ipertensione
    - Tachicardia
    - Iperidrosi
    - Cambiamenti comportamentali
    - Trattamenti: Diazepam (Vomito); Clonidine (Ipertensione)
  - Cute impetecchiata (99%)
  - Sudorazione: Aumentata (99%)
  - Normale risposta cutanea simpatica
  - Malattie gastrointestinali
- Disfunzione gastrointestinale: Dismotilità
  - Esofagea e gastrica
  - Disfagia
  - Riflusso gastrofaringeo
  - Crisi di vomito
- Scheletro
  - Scoliosi: Giovanile; Curvatura a sinistra più comune della scoliosi idiopatica
  - Trauma: Fratture e necrosi asettica
- Respiratorio
  - Anormale risposta agli stati di ipossia e ipercarbia
  - Aspirazione: Polmoniti ricorrenti
  - Malattia polmonare restrittiva
  - Sonno: Apnea e ipopnea centrali
  - Respiro trattenuto
- Cardiovascolare: Ipotensione posturale
- Renale: Ischemia; Azotemia pre-renale
Pazienti più vecchi
- Distrofia delle unghie delle dita
- Gusto: Ridotti, specialmente il dolce
- Perdita di vibrazione: Con l'aumentare dell'età (> 13 anni)
- Atassia: Disturbi dell'andatura
- Sindromi psichiatriche
Decorso
- Solitamente fatale: Morte nel 50% dei casi < 30 a 40 anni
- Causa della morte: Polmonare; Renale; Morte improvvisa
Altro
- Sindrome con caratteristiche specifiche della RD: Mancanza di overflow lacrimale; Insorgenza precoce, ipotensione posturale
- Altre malattie degli ashkenazi: Fibrosi cistica, Tay-Sachs, malattia Canavan

Laboratorio
- Iponatremia: Durante le crisi
- Istamina intradermica: Assente arrossamento
- Catecolamine
  - Rapporto HVA/VMA: Alto
  - Rapporto DOPA/DHPG: Alto nel plasma
  - In piedi: Bassi aumenti dei livelli plasmatici di NE e dopamina idrossilasi b
  - Crisi emotive: Livelli plasmatici molto alti di NE e DA
Patologia
- Assoni non mielinizzati
  - Marcata riduzione progressiva: 5% al 15% del normale
  - Ridotto numero dei corpi cellulari nei gangli della radice dorsale
- Perdita di neuroni autonomici
  - Gangli simpatici cervicali superiori sottili
  - Gangli parasimpatici: Generalmente normali; Eccezionalmente è per i gangli sfenopalatini
- Relativamente risparmiati i grossi assoni: 65% al 100%
- Midollo spinale
  - Ridotta sostanza P primaria assonale nella sostanza gelatinosa
  - Colonna grigia intermediolaterale: Neuroni ridotti

Neuropatia sensoria congenita con anidrosi (HSAN 4)

l Recettore TRKA/ NGF ; Cromosoma 1q21-q22; Recessiva

Nosologia: Insensibilità congenita al dolore con anidrosi (CIPA)
Le mutazioni genetiche
- Tipi: Delezioni, splice-site, frame deriva, e missenso
- > 40 identificate: La maggior parte sono uniche
- Domini: Peptide segnale, extracellulare e Intracellulare
- Alta prevalenza della malattia nei beduini arabi: Dovuta alla mutazione 1926-ins-T
- Le mutazioni nello stesso gene associate con: Carcinoma tiroideo medullario, familiare
- Conseguenze funzionali delle mutazioni
  - Dominio extracellulare: Può prevenire il fattore di crescita nervosa legante al recettore TRKA
  - Dominio intracellulare: Può interferire con la trasmissione del segnale
Proteina
- Domini singolo extracellulare, transmembranici e Intracellulare
- Dominio extracellulare: Legante NGF; Peptide segnale
- Dominio Intracellulare: Tirosina chinasi
Caratteristiche cliniche: Omogeneo
- Insorgenza
  - Congenita: Ipotonia
  - Infanzia: Ritardo nelle pietre miliare motorie; Ipoidrosi; Fratture indolori
- Insensibilità congenita al dolore
  - Occhi
    - Diminuite sensibilità e riflessi corneali
    - Lacrimazione emozionale: Presente
  - Sensazioni: Ridotti dolore, temperature e viscerali
  - La sensazione dolorosa risparmiata parzialmente in alcune regioni del
    - Ponte nasale
    - Orecchie: dietro le orecchie; Meato uditivo esterno
    - Area cutanea cervicale posteriore: Alcuni pazienti
- Sensibilità alla temperatura: Assente o ridotta
- Riflessi tendinei: Normale, aumentati o diminuiti
- Autonomo
  - Assenti sudorazione
  - Cute macchiettata
  - Normale: Controllo della pressione sanguigna; Motilità gastrointestinale; Overflow lacrimale
- CNS
  - Ritardo mentale
- Automutilazione
  - Deformità delle giunture: Ginocchia e Caviglie
  - Bocca: punta della lingua; labbra
  - Cute: Con cicatrici e ustionata
- Sistemico
  - Febbre
    - Idiopatica
    - Episodica e ricorrente
    - Malattia a manifestazione precoce: 3 mesi
  - Ipernea episodica
- Distrofia delle unghie delle dita
- Guarigione delle ferite: Lenta
- Decorso
  - Morte precoce per iperpiressia: Fino ai 20%
  - Setticemia
Laboratorio
- Esami provocativi⁸
  - Istamina: ponfi evocati; Non risposta arrossamento assonale (100%)
  - Mecolile: Non lacrimazione
  - Pilocarpina: Non sudorazione
  - Risposte cutanee simpatiche: Assenti (100%)
- Velocità conduzione nervosa : Normale
- Anemia (79%)
Patologia
- Nervi periferici
  - Assoni sottili mielinizzati e non mielinizzati: Assenti; 0% al 5% del normale
  - Grossi assoni mielinizzati: Lievemente ridotti; 45% al 65% del normale
- Gangli del midollo spinale
  - Neuroni sensori sottili assenti: Associata con insensibilità al dolore
- Ghiandole sudoripare: Assenza di innervazione delle ghiandole escretrici
  - Ipotrofiche o assenti nel derma
  - Associata con anidrosi e ipertermia
- Cute: Ridotta innervazione; Assoni rimanenti colorazione per GAP-43

Malattia di Parkinson, ad insorgenza giovanile

l Parkin

; Cromosoma 6q25.2-q27; Recessiva

Le mutazioni genetiche
- Localizzazione: Esoni 2 a 9; La maggior parte frequente nell'esone 7
- Delezioni missenso e piccole
- Pazienti spesso con composizione eterozigote
Insorgenza: Numerose sindromi¹⁷
- Età: 7 a 64 anni; Solitamente < 40 anni; Più tardi in 1 paziente con genitori consanguinei
- Sindromi all'inizio
  - Sindrome di Parkinson: Tremore
  - Distonia: Indotta da esercizio o cervicale
  - Periferici
    - Disfunzione autonoma: Può essere presente da sola nel 60%
    - Neuropatia periferica: Assonale
Clinica
- Parkinson: Bradicinesia; Rigidità; Acinesia
- Tremore: Gamba e mano
- Distonia: Specialmente piedi
- Discinesie: Con trattamento; 100%
- Riflessi tendinei: Solitamente normali; Occasionalmente vivaci
- Autonomo (60%): Stimoli 45%; Impotenza 28% di maschi; Debolezza ortostatica 13%
- Corticale
  - Psicosi
  - Funzioni cognitive: Normali
- Decorso: Lenta progressione
Risposta al trattamento con: L-DOPA; Anticolinergici

Carenza di dopamina idrolasi β

l Cromosoma 9q34; Recessiva

Caratteristiche cliniche
- Neonatale
  - Ptosi e ritardata apertura degli occhi
  - Ipotensione, ipoglicemia, e ipotermia
- Infanzia e adulti
  - Progressiva ipotensione posturale con esercizio
  - Intasamento nasale
  - Eiaculazione prolungata o retrograde (erezione normale)
  - Ridotta tolleranza all'esercizio
  - Ptosi
Laboratorio
- Carenza di dopamina beta-idrossilasi
- Basse noradrenalina e adrenalina nei plasma, urine, e CSF
- Aumentata dopamina nei plasma, urine, e CSF
Trattamento: L-dopa - Elevati livelli di noradrenalina

Recettori della dopamina D4

l Cromosoma 11p15.5; Recessiva

Caratteristiche cliniche in 1 paziente
- Iperattività dell'autonomo
  - Dermatografismo
  - Eccessiva sudorazione
  - Ridotta temperatura corporea
  - Tachicardia sinusale intermittente
- Neuromi acustici
- Obesità
Personalità caratterizzata dalla ricerca di novità

Ipotensione ortostatica ereditaria : Iperbradichinismo

l Cromosoma 18q; Dominante

Insorgenza: Leggere emicranie nella posizione eretta
Clinica
- Progressione a palpitazioni e sincope
- Decolorazione delle caviglie: Blu porpora
- Pressione sanguigna
  - Sistolica: Ridotta
  - Diastolica: Aumentata
- Tachicardia
- Segni si risolvono quando il paziente è supino
Laboratorio
- Bradichinina plasmatica: Alta

Aniridia

l Paired gene box 6; Cromosoma 11p13; Dominante

Controllo della pressione sanguigna: Anormale
Malattia della termoregolazione
Cataratta
Nistagmo
Visione ridotta: Ipoplasia foveale; Glaucoma

Sindrome acalasia-addisonismo-alacrimia (AAA) (Allgrove) ¹¹

l Aladina

; Cromosoma 12q13; Recessiva

Epidemiologia
- 7 famiglie: nordamericani, nordafricani e europei
- Storia familiare: Famiglie consanguinee o sporadica
Le mutazioni genetiche
- Localizzazione: Tutte le parti del gene
- Troncamento e missenso
- Compound eterozigote
  - Una mutazione è frameshift
  - Seconda mutazione
    - Missenso: Malattia più lieve
    - Stop o mutazione in importanti regioni della proteina: Malattia più grave
- Associata con famiglie aventi pieno fenotipo AAA
- Sindrome AAA avente eterogeneicità genetica
Proteina
- Tipo: Famiglia di ripetizioni WD delle proteine di regolazione
- Espressione genetica
  - Cerebrale: ? Ruolo nello sviluppo del sistema nervoso centrale e periferico
  - Neuroendocrino: Ghiandole adrenali
  - Tratto gastrointestinale
Clinica

Di M Al-Lozi
- Insorgenza: Solitamente infantile
- Gastrointestinale
  - Acalasia; Atonia gastrica
  - Difficoltà ad alimentarsi
  - Xerostomia; Chelite angolare
  - Lingua: Glossite; Fessurata
- Endocrino: Insufficienza adrenale
- Cute
  - Iperpigmentazione
  - Creste nei palmi delle mani e piante dei piedi
  - Ipercheratosi
- Faccia: Lunga e sottile; Lunga philtrum; Labbro superiore stretto
- Scheletro: Bassa statura; Osteoporosi; Microcefalia
- Occhi
  - Alacrimia
  - Atrofia ottica
  - Malattie pupillari: Pupillotonia
- Neuropatia periferica: Motorio-Sensorio; Perdita assonale
- CNS
  - Spasticità
  - Sindrome spinocerebellare
  - Atrofia ottica
  - Disabilità mentale
- Disfunzione autonoma
  - Simpatico e parasimpatico
  - Cardiovascolare
  - Sudomotoria
Sindrome variante: Insorgenza in età adulta⁶
- Insorgenza: Adolescenza o adulti
- Bulbare: Disartria; Disfagia; Lingua spastica
- Debolezza
  - Prossimale e distale
  - Simmetrica
  - Insorgenza nelle gambe
  - Neuropatia motoria: Gambe; Braccia (distribuzione ulnare)
- Fascicolazioni: Arti e lingua
- Neuroni motori superiori
  - Spasticità: Tutti gli arti
  - Riflessi tendinei: Vivaci, eccetto che alle caviglie
- Autonomo: Acalasia
- Progressione
  - Disautonomia: Alacrima; Ipotensione ortostatica; Impotenza; Iperidrosi
  - Insufficienza adrenale
Laboratorio
- Ipoglicemica episodica
- NCV
  - Predominantemente coinvolgimento motorio
  - Perdita assonale (CMAP sottili); Lieve rallentamento
  - Surale: Ridotti SNAP con età
- ACTH: Alta
- Patologia
  - Adrenale: Zona fasciculata adrenale assente; Zona glomerulosa per lo più normale
  - Esofago inferiore: Assenza di assoni e cellule gangliali

Distrofia autoimmunitaria poliendocrinopatia-candidiasi-ectodermica (APECED)

l Regolatore autoimmunitario (AIRE); Cromosoma 21q22.3; Recessiva

Insorgenza: 1a decade
Clinica
- Endocrine:
  - 1° Ipoparatiroidismo
  - 1° Ipogonadismo
  - Insufficienza adrenale
  - Diabete mellito: Insulino-dipendente
  - Ipotiroidismo: Latente
  - Ipoaldosteronismo: Temporaneo, Isolato
  - Insufficienza gonadica: Insufficienza primaria delle cellule di sertoli
- Capelli: Alopecia totale
- Adolescenza: Ipoplasia dello smalto dentale
- Occhi: Cheratopatia; Cheratocongiuntivite
- Gastrointestinale: Malassorbimento; Diarrea; Epatite cronica attiva; Acalasia
- Moniliasi
Laboratorio
- Anemia perniciosa: Ad inizio giovanile
- Immunità umorale: Ipogammaglobulinemia; Antiadrenale, Antitiroidea e Anticorpi antinucleari
- Immunità cellulare: Basso rapporto cellulare T4/T8

Sindrome della tachicardia posturale ortostatica (POTS)²

Definizione
- Intolleranza ortostatica sintomatica
- Associata con incremento del ritmo cardiaco di almeno 30 battiti/minuto
Paziente caratteristico
- Giovane: Media 29 anni; Gamma 15 a 50 anni
- Femmine a maschi: 4:1
Insorgenza
- Decorso: Acuto o subacuto
- Prodromi: 50% dei pazienti hanno sintomi di una antecedente affezione virale
Sintomi
- Compaiono con la posizione eretta
- Si risolvono con positura supina
- 3 o più sintomi presenti per > 3 mesi
  - Debolezza: Estremità inferiori o diffusa
  - Vertigini o bagliori
  - Visione sfocata
  - Palpitazioni
  - Difficoltà respiratorie
  - Nausea
  - Cefalea
- Altro sintomi
  - Prodromi: Infezione (50%)
  - Intolleranza all'esercizio: Fatica
  - Sincope
  - Occhi o bocca secchi
  - Gastrointestinale: Gonfiore; Sazietà precoce; Diarrea e costipazione
- Sintomi aggravati da: Calore; Pasti; Esercizio
Segni
- Ritmo cardiaco: Aumenta del > 30 bpm con la posizione eretta
- Ristagno venoso nelle gambe con la posizione eretta
- Sudorazione nelle gambe: Ridotta
Laboratorio: Parziale denervazione del simpatico, specialmente nelle gambe⁵
- Esaminazione inclinata: Eccessivo incremento del ritmo cardiaco
  - 120 a 170 bpm all'inclinazione verso l'alto
  - Raggiunge livelli dopo 2 min
- Esame adrenergico
  - Stimoli (Pressorio freddo; Na nitroprusside; Tiramina): Ridotto aumento del livello della noreprinefina nelle gambe
  - Livelli plasmatici della noreprinefina
    - Supina: Normale o basso (60% del normale)
    - In posizione eretta: Cresce a > 600 pg/ml
  - Manovra di Valsalva: Scompensata la funzione vasocostrittrice periferica baroriflessa mediata
  - Esami cardiovagali: Normali
- Sudorazione: Ipoidrosi distale, postganglionica
Storia familiare di intolleranza ortostatica : 27%
l SLC6A2 (Trasportatore della norepinefrina) ; Cromosoma 16q12.2; Dominante
- Mutazione: Missenso Ala457Pro
- Proteina trasportatrice della noreprinefina mutata: Non-funzionale
- Caratteristiche cliniche
  - Alterata regolazione del ritmo cardiaco
  - Laboratorio: Alterato metabolismo della noreprinefina
  - Penetranza variabile
Trattamento
- Espansione del volume
  - Dieta: Alto contenuto salino
  - Elevata assunzione di liquidi: Bere rapidamente acqua, 120 a 480 ml in 5 minuti
- Agonisti β-adrenergici: Basso dosaggio
- Denervazione del simpatico: Midodrina, Basso dosaggio
- Contromanovre fisiche
Prognosi
- Miglioramento nella maggioranza dei casi (80%): 60% può essere quasi normale
- Migliore con storia di prodromi da infezione

Ipotensione nel elderly⁶

Fattori associati
- Rimanere in piedi: Ipotensione aumenta con l'aumento della permanenza nella posizione eretta
- Post-prandiale
  - Alto contenuto di carboidrati nei pasti
  - Temperature elevate
- Farmaci antiipertensivi
Clinica: Può essere associata con sincope

Leucodistrofia ad insorgenza in età adulta (ADLD)³

l Lamina B1

; Cromosoma 5q31; Dominante

Epidemiologia: Famiglie irlando-americane
Genetica²⁵
- Mutazione: Duplicazione del gene Lamina B1
Proteina Lamina B1
- Largamente espresso
- Componente della lamina nucleare
- Mutazione: Sovra-espressione nell'encefalo
- Sovra-espressione causa anormale morfologia nucleare: Bolle e ripiegature della membrana
Insorgenza
- Adulti: 30' a 50'; Media 41 anni
- Prima caratteristica dell'autonomo
Clinica

Autonomo

Disfunzioni ossa/vescica
Impotenza (nei maschi)
Ipotensione ortostatica
Ipoidrosi

Piramidale
- Perdita delle abilità motorie fini
- Paraparesi spastica ~90%
- Colonna posteriore disfunzione
Cerebellare

Nistagmo 69%
Atassia 100%

Decorso

Lentamente progressivo nel giro di 20 anni
Perdita dei movimenti volontari
Fatale

Diagnosi differenziale
- Sclerosi multipla progressiva
- Demielinizzazione da sostanze tossiche: Esaclorofene; Cuprizone
MRI del CNS: Perdita di mielina diffusa simmetrica
- Iniziante nei lobi frontali dell'encefalo
- Estendentesi al cervelletto
Neuropatologia
- Localizzazione: Materia bianca del centro semiovale e dei peduncoli cerebellari
- Perdita di mielina in zone isolati e confluenti
- Microscopio
  - Vacuolazioni della materia bianca
  - Oligodendrociti abbondanti dentro le lesioni
  - Astrociti sparsi: Con processi di anormale accorciamento e imperlatura
  - No infiammazione o chiara patologia neuronale

Sindrome della sudorazione indotta dal freddo¹²

l Fattore simile al recettore delle citochine 1 (CRLF1)

; Cromosoma 19p12; Recessiva

Le mutazioni genetiche
- Più grave in una famiglia norvegese: 844_845delGT
- Famiglia israeliana: 2 mutazioni missenso; R81H e L374R
- Si trova anche nella: Sindrome di Crisponi
Proteina CRLF1
- Espressa nei muscoli scheletrici e altri tessuti
- Recettore delle citochine solubili: Omologo ai recettori di tipo 1
- Associate con le citochine simili alle cardiotrofine
- Competono con CNTF per il legante al recettore CNTF
Epidemiologia: Famiglie ebree e norvegesi
Insorgenza: Variabile
- Famiglia norvegese: Neonatale; Malattie dell'alimentazione e respiratorie
Clinica
- Sudorazione
  - Insorgenza: 1a o 2a decade
  - Indotta a temperature tra 7°C e 18°C
  - Distribuzione anatomica
    - Sudorazione inizia in una regione localizzata: Presternale; Mano
    - Diventa profusa su grandi segmenti: Sopra la cintola; A chiazze sulla schiena e gabbia toracica
  - Non sudorazione nelle aree colpite da caldo o febbre
  - Decorso: Non-progressivo
- Perdita sensoria: Modalità a fibre sottili
  - Nei pazienti più gravemente colpiti
  - Ridotto il dolore indotto da calore e chirurgica
  - Ridotta sensazione di caldo in ambienti molto caldi
- Alimentazione: Ridotto interesse al cibo
- Scheletro
  - Palato ad arco alto: Voce nasale
  - Faccia
    - Ridotte espressioni facciali
    - Ponte nasale depresso
    - Limitata apertura della bocca
  - Contratture del gomiti
  - Clinodattilia
  - Cifoscoliosi: Toracolombare

Di: M Al-Lozi

Sindrome arlecchino

Clinica
- Ipoidrosi: Unilaterale
- Iperidrosi: Lateralità normale
- Rossore: Lateralità normale
- Indotto da: Calore o esercizio
- Insorgenza: Può essere improvvisa
- Decorso: Benigno
- Occasionali
  - Coinvolgimento delle braccia, omolaterale o contralaterale
  - Può sovrapporsi alle: Sindrome di Ross; Sindrome di Horner
  - Sindrome parasomina sovrapposta
Causa
- Idiopatica
- Infarto del tronco cerebrale
- Neurinoma: Mediastinale superiore
- Cateterizzazione della vena giugulare interna
Patologia possibile
- Assoni simpatici cevicali pre- o postganglionici
- Neuroni parasimpatici: Gangli ciliari

Malattia con inclusioni neuronali intranucleari (ialine) (NIID)

l Dominante o sporadica

Insorgenza
- Età: Solitamente infantile
- Malattie del sistema nervoso autonomo
Clinica
- Insufficienza dell'autonomo
  - Incontinenza: Fecale; Urinaria
  - Posturali: Ipotensione; Light-headedness; Sincope
  - Disfunzione erettile
  - Ipoidrosi
  - Gastrointestinale: Pseudo-ostruzione
  - Decorso: Può essere progressiva o episodica
- Disfunzione cerebellare
  - Atassia: Andatura
  - Disartria
  - Dismetria oculare
- Neuropatia periferica: Alcune famiglie²³
  - Motorio: Debolezza della faccia e arti; Voce nasale; Disfagia
  - Perdita sensoria: Pan-modale; Distale
  - Elettrofisiologia: Perdita assonale
  - Patologia dei nervi
    - Perdita di assoni: Sottili > grossi
    - Inclusioni nelle cellule di Schwann: Colorazione con ubiquitina
- Motorio
  - Debolezza: Gambe o diffusa
  - Ipotonia
- Riflessi tendinei: Aumentati o ridotti (con neuropatia)
Laboratorio
- Inclusioni patologiche (Biopsia rettale): Eosinofile, ubiquitinate, nucleari neuronali
- MRI: Atrofia cerebellare ± corticale
- EMG: Denervazione distale; Anormalità sfinteriche
- Biopsia muscolare: Normale
- CK Serico: Elevato in alcuni pazienti
Patologia
- Inclusioni nucleari neuronali e gliali: Largamente sparse nei CNS e PNS
- Perdita neuronale e gliosi: Neuroni dei gangli simpatico e sensori; Neuroni motori spinali e tronco cerebrali

Demenza con corpi di Lewy^²⁰

Età di insorgenza: 65 anni
Clinica
- Declino cognitivo: Progressivo
- Cognizioni fluttuanti o risvegliate
- Ricorrenti formazioni di allucinazioni visive
- Parkinsonismo: spontaneo
- Disfunzione autonoma
  - Anidrosi: Distale
  - Ipotensione, ortostatica
  - Sintomi urinari (35%)

Pavlov lab
dal Horsley Gantt

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Riferimenti

1. Neuropediatrics 1996;27:26-31
2. Mayo Clinic Proc 1999;74:1106-1110
3. Umano molecolare Genetica 2000;9:787-793
4. NEJM 2000;343:847-855
5. NEJM 2000;343:1008-1014
6. Ann Int Med 2000;133:533-536
7. Muscoli Nervi 2001;24:292-296
8. Pediatr Neurol 2001;25:397-400
9. Am J Med 2002;112:355-360
10. Nature Genetica 2002;Può
11. Cervello 2002;125:2681-2690
12. Am J Hum Genet 2003;72:Online gennaio
13. Acta Neurol Scand 2003;107:72–73, Clinica Neurophysiology 2003;114:7–16
14. Am J Med Genet 2003;Online March
15. J Clin Invest 2003;111:907–913, J Clin Invest 2003;111:797-799
16. Muscoli Nervi 2003; Online February 2003
17. Cervello 2003;126:1279-1292
18. Umano Mol Genet 2003; Online October
19. Muscoli Nervi 2004;29:352-363
20. Neurology 2004;62:1804–1809
21. Am J Hum Genet 2005;72:March
22. Am J Hum Genet 2005;77:Online Può
23. Neurology 2005;65;1538-1543
24. Arch Neurol 2006 63:513-518
25. Nat Genet 2006 Sep 3

27 settembre 2006

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