WUSTL - Atassie: Recessive, congenite e legate al cromosoma X

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Traduzione di Natale Marzari

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

Monday 05 May 2008

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

ATASSIE EREDITARIE: RECESSIVE, CONGENITE e COLLEGATE AL CROMOSOMA X

Sindromi atassiche recessiva

ARCA1 (SCAR8): SYNE1; 6q25
Atassia Cayman: ATCAY; 19p13

Atassia con neuropatia (SCAN1): TDP1; 14q31

Atassia con sguardo fisso in alto

Atassia-oculomotoria aprassia 1 (AOA1): Apratassina; 9p13
Atassia-oculomotoria aprassia 2 (SCAR1): Senatassina; 9q34
Atassia telangectasia: ATM; 11q22
Atassia telangectasia-like (ATLD): MRE11; 11q21

Cardiomiopatia, dilatativa + Atassia: DNAJC19; 3q26
Mioclone baltico (Unverricht-Lundborg): Cistatina B; 21q22 Malattie cerebelloparenchimali (CPD): II, III, IV, V Atassia di Friedreich: Fratassina (FRDA); 9q13

Atassia di Friedreich 2 (FRDA 2): 9p23
Atassia spastica - Charlevoix-Saguenay: Sacsina; 13q12 Atassia spastica Portneuf 2q33 Atassia spino-cerebellare ad Insorgenza nell'infanzia: Twinkle; 10q24

Carenza di coenzima Q10: 9p13

Carenza di vitamina E: proteina di trasferimento dell'α-tocofenolo; 8q13

Citocromo c ossidasi I: Mitocondriale

Colonna posteriore + Retinite pigmentosa: 1q31

Distrofia maculare Insorgenza nell'infanzia (SCAR7): 11p15

Insorgenza precoce con riflessi ritenuti (EOCA): 13q12

Intrusioni saccadiche (SCAR4): 1p36 Ipogonadismo Karak: PLA2G6; 22q13

Lesioni talamiche e atassia ad insorgenza in età adulta

Leucoencefalopatia con scomparsa di materia bianca: 3q27

Marinesco-Sjögren SIL1; 5q31 MIRAS: POLG1; 15q25

Paralisi della laringe e neuropatia motoria Perdita di udito e atrofia ottica: 6p21
Sindrome di Cockayne A ERCC8; 5q12 Sindrome di Cockayne B ERCC6; 10q11
Sindrome di Salla (Accumulo di acido sialico): SLC17A5; 6q14

Movimenti lenti degli occhi
Xeroderma pigmentoso

Atassie metaboliche

Abetalipoproteinemia: MTP; 4q22 Acidemia idrossiglutarica L-2 Aciduria metilglucaconica 3: DNAJC19; 3q26
Carenza di biotinidasi: 3q25
Carnitina acetiltransferasi: 9q34 Hartnup: SLC6A19; 5p15 Iperammonemici: Ciclo dell'urea
Ipobetalipoproteinemia: APOB; 2p24, 3p22 Malattia delle urine sciroppose: BCKDH; 19q13 Malattia di Refsum: PHYH; 10pter
Malattia di Wilson: ATP7B; 13q14

Niemann-Pick, Tipo C: NPC1; 18q11
Xantomatosi cerebrotendinea: CYP27; 2q33
γ-Glutamil Cisteina sintetasi: 6p12

Atassie legate al cromosoma X Anemia sideroblastica CLA2 Congenita Malattie extrapiramidali Piruvato deidrogenasi E1-α
Sindrome di Arts
Sindrome di Rett
Tremore e declino cognitivo: FMR1; Xq27
Variante allelica della Pelizaeus-Merzbacher

Altre atassie recessiva
Atassie congenite Atassie metaboliche Malattie multisistemiche Mitocondriale
Riparazione difettosa del DNA

Altre sindromi atassiche
Atassie dominanti
Atassie spastiche

Atassie congenite

Aplasia cerebellare e pancreas : PTF1A; 10p13

Atassia cerebellare 1 (CLA1): 9q34
Atassia cerebellare 3 (CLA3): 20q11

Atassia-ritardo mentale: Xq24-q27

Atassia-sordità: X

Carboidrati carenza di glicoproteina

CAMOS: 15q24

Dandy-Walker
Disgenesi aprosencefalia e cerebellare
Displasia cerebellotrigeminaldermale
Distrofie muscolari congenite

Fattore di crescita dei fibroblasti recettore-3

Hoyeraal-Hreidarsson: Dyskerin; Xq28

Paralisi cerebrale, Atassica: 9p12-q12
Sindrome di Behr
Sindromi di Joubert
Tipo 1: 9q34
Tipo 2: 11p12
Tipo 3: AHI1; 6q23

Tipo 4: NPHP1; 2q13
Tipo 5: CEP290; 12q21
Lissencefalia

Ipoplasia cerebellare: RELN; 7q22
Palatoschisi e ipoplasia Ipoplasia cerebellare pontocerebellare

Atrofia cerebrale progressiva (PCH2)

Atrofia muscolare spinale (PCH1)
Microencefalia progressiva: 7q11
Collegate al cromosoma X
Atassia congenita 1: Xq23
SCAX1: Xp11
SCAX2
Atassia-sordità (SCAX3)
Hoyeraal-Hreidarsson: DKC1; Xq28
Atassia + Epilessia: OPHN1; Xq12
CASM: Xpter-q13.1
Atassia + ritardo mentale

ATASSIE RECESSIVE

Atassia di Friedreich ²

l FRDA (Fratassina)

; Cromosomi 9q13-q21.1; Recessiva
l FRDA2; cromosomi 9p23-p11; Recessiva

¹¹

Proteina Fratassina
Caratteristiche genetiche
Caratteristiche neurologiche
Patologia
Caratteristiche sistemiche
Sindromi varianti

Da Bramwell: Atlante di clinica medica

Atassia di Friedreich

Caratteristiche genetiche
- FRDA (Fratassina; X25) (Lievito omologo )
  - FRDA il gene contiene 7 esoni: L'esone 6 non è codificante
  - Trascrizione: Splicing ® 2 sequenze della codifica maggiore
    - Maggiore: Esoni 1, 2, 3, 4, 4a
    - Minoree: Esoni 1, 2, 3, 4, 5b
    - Localizzazione
      - Il più elevato nei tessuti non nervosi: cuore; muscoli scheletrici; fegato; reni; pancreas
      - CNS: Midollo spinale > Cervello > Corteccia cerebrale
  - La fratassina omologa nel lievito gioca un ruolo nel metabolismo del ferro
    - Il ferro si accumula nei mitocondri del lievito mutante
  - Possibili meccanismi di malattia
    - Il ferro sequestrato non è disponibile per altre ferroproteine ® destabilizzazione
    - Riduce l'otta attività delle subunità contenenti cluster Fe-S
      - Subunità situate nei complessi mitocondriali I, II, e III e nella aconitasi
    - Accumulo della specie reattiva di O₂ ® Stress ossidativo
  - Malata FRDA (Fratassina) difettosa, non completamente deficiente, in funzione
- Eccesso di ripetizione della triplette del DNA (GAA): Mutazione solitamente (> 90%)
  - atassia di Friedreich: Aumento numerico della ripetizione della GAA negli introni alla fine dell'esone 1
  - Numero di copie GAA
    - Normale da 6 a 34: Bimodale
      - da 6 a 12 ripetute (83%)
      - da 14 a 34 ripetute (17%)
    - Atassia di Friedreich
      - Gamma: da67 a 1.700
      - Più comunemente da 800 a 1.000 copie
  - Eccesso di ripetizione o mutazioni puntiformi nel 94% dei pazienti italiani con il fenotipo FA
  - Cambiamenti intergenerazionali: La lunghezza delle ripetizioni può espandersi o contrarsi
    - Le lunghe ripetizioni GAA sono instabili durante la meiosi e la mitosi
    - Trasmissione materna: L'aumento o la diminuzione della lunghezza avvengono con eguale frequenza
    - Trasmissione paterna: Diminuisce la lunghezza delle zone ripetitive
  - Le ripetizioni GAA espanse sopprimono l'espressione del gene FRDA (Fratassina)
    - Blocca l'allungamento trascrizionale
      - Ripetizioni GAA espanse legate allo stesso: "SZeccay" DNA
        
        Associazione di 2 triplette pirimidine-purina-purina (R-R-Y) al pH neutro
        Forme negative di plasmidi superavvolti
      - Forme di strutture non ripiegate di DNA B
    - FRDA residuale (Fratassina)
      - Alcune FRDA residuali (Fratassina) si esprimono probablmente in tutti i pazienti
      - Quantitativi di proteine mRNA e FRDA inversamente proporzionali alla dimensione dell'espansione di GAA
      - Non identificate mutazioni omozigote nulle: ? La perdita completa della FRDA (Fratassina) è letale
- mutazioni puntiformi (6%)
  - 17 differenti mutazioni puntiformi descritte
  - Solitamente eterozigote con ripetizione del gene GAA
  - avviene in residui conservati con le proteine omologhe del lievito
  - Mutazioni da troncamento solitamente nell'esone 1
  - Mutazioni non senso solitamente negli ultimi 3 Esoni codificanti il gene per la FRDA (Fratassina)
  - Non sono ancora state identificate mutazioni omozigote puntiformi
  - 3 mutazioni puntiformi comuni: Ile154Phe (Italia del sud); M1I; G130V
  - Esempi: ripetizione GAA + mutazioni non senso
    - Essone 3 Stop
    - Ile154Phe; Essone 4
      - La più frequente mutazione puntiforme
      - Famiglie del Italia del sud
      - Gravità della malattia simile alla ripetizione omozigote GAA
    - Introne 3: Distrugge l'accettore del sito di piazzamento alla fine dell'introne
    - G130V: Malattia lieve con progressione lenta; Stessa età di insorgenza
  - Mutazioni in altri geni
    - Mutazioni puntiformi solitamente eterozigote con ripetizione del gene GAA
    - Non sono state identificate ancora mutazioni puntiformi omozigote
- Correlazioni genotipo-fenotipo
  - Caratteristiche cliniche: Correlate con la lunghezza degli alleli mutanti GAA
    - Lunghezza correlate inversamente all'età di insorgenza
    - Correlazione con alleli corti
      - Fenotipo lieve ed insorgenza tardiva con < 500 paia di basi a ripetizione corta
      - Molte ripetizioni corte
        
        Malattia ad insorgenza più precoce
        Più cardiomiopatia
        
        Riflessi ridotti nelle braccia
        
        Progressione più veloce della malattia
    - Correlazione con la lunghezza degli alleli più lunghi: Se minore di 800 ripetizioni¹⁸
    - Molti alleli GAA più lunghi significano: Diabete; Cardiomiopatia; Scoliosi
    - Altre associazioni con maggiori lunghezze delle ripetizioni: Atrofia ottica; Perdita di udito
  - Ereditarietà pseudodominante può aversi: Dovuta a
    - Manifesta portazione paterna: Insorgenza > 40 anni, o
    - Alto tasso del portatore
  - Numero intermedio di ripetizioni GAA (120-156): Atassia spastica; insorgenza da 38 a 45 anni; Acadiani
  - Mutazioni nella metà casbossilica della FRDA matura (Fratassina) (non senso o troncate): Fenotipo grave
  - Mutazioni non senso nella metà ammino-terminale della FRDA (Fratassina): Malattia atipica e lieve (Precoce andatura spastica)
  - Composizione eterozigote: Atrofia ottica più comune; ? 2° Più bassi livelli residuali di FRDA
Proteina FRDA (Fratassina)
- Proteina mitocondriale
  - funzione: ? Necessaria per mantenere il genoma mitocondriale
  - Coinvolta nell'omeostasi del ferro
    - Trasporta il ferro dentro i mitocondri
    - Ferro-zolfo (Fe-S) assemblaggio e trasporto
  - funzione respiratoria
  - Cause distruttive
    - Carenza dell'enzima multiplo Fe-S-dipendente: Aconitasi; Complessi da I a III
    - Contenuto di ferro mitocondriale 10 volte elevato
- Tessuti colpiti da FA
  - Hanno un ammontare di fratassina simile a molti tessuti non colpiti
  - Tipicamente contengono cellule non-dividenti
  - Possono dipendere di più dal metabolismo aerobico: CNS; Cuore
- Proteine relative: Mediatore peptidasi mitocondriale
  - Promuove l'accumulo di ferro mitocondriale in assenza di FRDA (Fratassina)
- Altri disturbi del metabolismo del ferro
  - Malattia di Huntington
  - Aceruloplasminemia
  - Neurodegenerazioni con accumulo di ferro cerebrale
    - I : Pantotenato chinasi 2
    - II : Polipeptide ferritina leggero
Caratteristiche neurologiche: Sindrome tipica
- Epidemiologia
  - Incidenza: 1 su 30.000 a 50.000
  - Frequenza dei portatori: 1 su 60 a 110
  - Incidenza bassa: Asiatici; Africani
- Insorgenza
  - Età
    - Solitamente: < 20 anni, attorno alla pubertà
    - Gamma: dai 2 ai > 25 anni
    - Atassia
    - Scoliosi
    - Alleli con una sindrome atassica ad insorgenza tardiva
- Caratteristiche neurologiche
  - Cerebellare (100%)
    - Atassia (Arti e tronco); Andatura (100%)
    - Oculare: Scatti a onda quadra; Nistagmo (20%)
    - Disartria (95%)
  - Segni del tratto corticospinale
    - Risposta dell'estensore plantare (80%)
    - Spasticità: Numero di ripetizioni intermedio
  - Atrofia ottica
  - Debolezza (dal 67% al 88%)
    - Estremità inferiori
    - Può essere in distribuzione "piramidale"
  - Danneggiamento muscolare: Muscoli piccoli nelle mani e nei piedi
  - Perdita Sensoria (~80%): Specialmente vibrazioni e posizioni di giunzione
  - Riflessi tendinei: Assenti (75%) o ridotti
  - Corea: Occasionali pazienti possono avere corea senza atassia
  - Elettrofisiologia
    - Potenziali dei nervi sensori: Assenti o ridotti
    - Motoria: Normale o lievemente ridotta
    - Potenziali evocati somatosensori spinali: Assenti
  - CNS MRI
    - Atrofia della corda spinale
    - Normali: Tronco cerebrale, cervelletto e cervello
- Prognosi
  
  Dall'atlante Bramwell: Clinica medica
  
  Atassia di Friedreich
  Midollo spinale
  - Decorso
    - Bassa progressione
    - Mediamente in carrozzina a 15 anni
    - Femmine: Più precoce la dipendenza dalla carrozzina; Sopravvivenza la stessa
    - Insorgenza precoce: Più precoce la dipendenza dalla carrozzina
    - Morte
      - Media: 38 anni
      - Gamma: da 21 a 69 anni
      - Cause: Cardiomiopatia
- Patologia
  - Patologia cellulare: Centripeta dagli assoni distali
  - Localizzazione
    - Midollo spinale
      - Tratto spino-cerebellare
      - Colonna dorsale
      - Tratto piramidale
    - Gangli spinali: Perdita di neuroni
    - Nervi periferici
      - Perdita di assoni sensori: Specialmente larghi mielinizzati
      - Atrofia assonale
    - Nervi craniali: Coinvolti i canali affluenti
    - Cervelletto: Nucleo dentato; Lieve perdita neuronale nella corteccia
    - Midollo
    - Corteccia cerebrale: Lieve perdita neuronale
- Biochimica
  - Mitocondri
    - Aconitasi: Ridotta
    - Complessi mitocondriali da I a III: Ridotta attività
    - Accumulazione di ferro
  - Livelli dei fosfolipidi: Ridotti nelle cortecce del cerevelletto ed occipitale
- Trattamento: Idebenone per la cardiomiopatia ipertrofica
Caratteristiche sistemiche
- Scheletro: Scoliosi (dal 60% all'80%); Pes cavus (50% al 75%)
- Cardiaca (50% al 75%)
  - Cardiomiopatia ipertrofica
    - ECG:Inversione dell'onda T
  - Stenosi subaortica muscolare
  - Ventricolo sinistro dilatato ed ipocinetico
    - Onde Q; Poco prognostiche
  - ECG Anormale (65%)
  - Trattamento
    - Idebenone 5-10 mg/kg/di all'insorgenza della cardiomiopatia ipertrofica¹³
  - Gravità: Può essere minima o causa di morte
- Endocrino
  - Diabete mellito (10%): Specialmente nella FA ad insorgenza < 10 anni
- Disturbi sfinterici (~25%)
- Anestesia: ? Evitare agenti bloccanti la depolarizzazione NM ²⁷
Atassia di Friedreich: Sindromi neurologiche varianti
- Sindromi atassiche a tarda insorgenza
  - Insorgenza: Può essere al più tardi a 51 anni
  - Alcuni pazienti a tarda insorgenza hanno riflessi normali
  - Poche deformità scheletriche
  - Bassa progressione
- Atassia spastica: Associazione di 2 molecole
  - Numero intermedio di ripetizioni GAA (120-156): Insorgenza da 38 a 45 anni; Acadiani
  - Mutazioni non senso nella metà amminico-terminale della FRDA (Fratassina) in un allele
- Atassia di Friedreich con riflessi tendinei ritenuti
  - In ogni modo la tipica sindrome clinica Fa
- Insorgenza precoce con rapida progressione
  - Mutazioni
    - Un allele con mutazioni non senso nella metà carbossilica della FRDA (Fratassina): Essone 4a; R165P
    - Tipica espansione del 2ndo allele GAA
  - Sindrome clinica
    - Insorgenza precoce: Andatura atassica; 1a decade
    - Cerebellare
      - Disturbo dell'andatura
      - Dismetria: Arti superiori; Lieve
      - Disartria: Assente o molto lieve
    - Neurone motorio superiore
      - Debolezza nella estremità inferiori
      - Dita che si piegano verso l'alto
    - Riflessi tendinei: Braccia normali; qualche ritenzione dei riflessi delle ginocchia
    - Coinvolgimento dei nervi periferici: Da leggera a moderata moderata; Potenziali sensori presenti
    - Diabete
    - Scheletro: Pes cavus
  - Progressione della malattia: Rapida; Carrozzina nella 2a decade
- Tipo acadiano (forma della Louisiana)
  - Epidemiologia: Francesi di origine viventi in nord America
  - Mutazioni della fratassina: Numero intermedio di ripetizioni
  - Decorso lieve
  - Bassa incidenza di cardiomiopatia
- FRDA2
  - Non collegata al gene della fratassina
  - Caratteristiche cliniche simili alla FRDA con mutazioni del gene per la Fratassina
Collegamenti esterni
- GeneReviews
- Friedreich biography

Atassia con carenza selettiva di vitamina E

l Proteina transfer α-tocoferolo (ATTP)

; cromosomi 8q13.1-q13.3

Mutazioni: Riportate18
- Distribuzione regionale
  - Nord Africa: 744delA
  - Europa: 513insTT, 486delT e arg134 a ter
- Comuni delezioni con spostamento di sezioni
- Mutazioni non senso: Malattia leggera
Proteina ATTP: α-tocoferolo incorporato dentro lipoproteine secrete dal fegato
Caratteristiche neurologiche: Fenotipo simile all'Atassia di Friereich
- Insorgenza
  - Fanciullezza: Mutazioni frame-shift
  - Età media: Mutazioni puntiformi (His101Glu)
  - Non segni clinici ma basso livello serico di vitamina E: Eterozigoti
- Perdita Sensoria: Modalità a fibre larghe
- Atassia
- Altre CNS: Tremori del capo 28%; Distonia 13%; Sordità; Disfunzioni della vescica urinaria
- Riflessi tendinei: Assenti
Cute: Xantelasmata; Tendente xantomasica
Retinite pigmentosa: Alcuni pazienti
- Anello scotomatoso
- Elettroretinografia: Non risposte evocate dalla luce
Laboratorio
- Siero: Vitamina E moto bassa; Alti colesterolo e trigliceridi
- Elettrodiagnostica: I potenziali sensori possono essere normali
Trattamento con integrazione di vitamina E e dieta ricca di grassi

l Abetalipoproteinemia; cromosomi 4q24

Atassia spino-cerebellare ad insorgenza nell'infanzia (IOSCA)

²⁹
l Twinkle

; Cromosoma 10q24; Recessiva

Epidemiologia: Famiglie finniche
Genetica
- La maggior parte dei pazienti omozigoti per la mutazione missenso Tyr508Cys
- Rara mutazione: Silente 1472C->T codficante la regione di transizione che riduce la produzione delle proteine Twinkle
- Altre mutazioni causano: Oftalmoplegia esterna progressiva, Dominante
Mitocondri
- Normale attività enzimatica
- mtDNA: Nessuna delezione o deplezione
Caratteristiche neurologiche
- Insorgenza: da 1 a 2 anni
- Precoce
  - Atassia
  - Atetosi
  - Riflessi tendinei: Ridotti
- Tardiva
  - CNS
    - Oftalmoplegia
    - Perdita di udito
    - Attacchi epilettici
    - Capacità mentale: Ridotta
  - Polineuropatia
    - Perdita Sensoria: Modalità a larghe fibre
    - Motorio: Debolezza distale e atrofia
    - Progressiva
    - Elettrofisiologia: Ampiezza SNAP ridotta
    - Patologia dei nervi: Perdita di grossi assoni mielinizzati; Sensorio > Motorio
- Prognosi
  - Carrozzina nell'adolescenza
  - Morte precoce: correlata alla malattia epilettica
Sistemico
- Femmine ipogonadismo primario: Ipogonadotrofico
- Nessuna patologia cardiaca
CNS Patologia
- Atrofia del cervelletto, tronco cerebrale e midollo spinale

Miocloni Baltici (Unverricht-Lundborg)

l Cistatina B

; cromosomi 21q22.3

Caratteristiche genetiche
- La mutazione più comune
  - Extra ripetizione di 12 paia di basi ripetute in tandem
  - Localizzate in 5' regioni non traslate
  - Normali: 2 o 3 ripetizioni
  - Pazienti: da 600 a 900 bp inserzioni
  - Nessuna evidenza di instabilità intergenerazionale
- Occasionali mutazioni puntiformi missenso
- Non mutazioni nulle
Caratteristiche neurologiche
- Insorgenza da 10 a 20 anni
- Epilessia mioclonica
- Atassia: Più tardi nel nel decorso della malattia
- Morte 25 a 35 anni
- Decorso più lento che nella Malattia di Lafora
Trattamento: Acido valproico; Clonazepamina; Fenobarbital

Marinesco-Sjögren

l SIL1

Cromosoma 5q31; Recessive

Genetica³⁰
- Tipi di mutazioni: Perdita di funzione
  - Pazienti finlandesi: Duplicazione omozigote del nucleotide 4; 506_509dupAAGA nell'esone 6
  - Svedesi: Compound eterozigote; 506_509dupAAGA e mutazione nell'introne 6 (645+2TtoC) sito di splicing
  - Altre mutazioni
    - Spesso omozigote; 331CtoT e 212dupA
    - Altro: Codoni di stop; Frame shift; Sito di splicing
- Tutti i pazienti con mutazioni hanno miopatia
Proteina SIL1
- Nucleotide exchange factor for the proteina da shock termico 70 (HSP70) chaperone HSPA5
- Espresso maggiormente negli organi secretori
- Presente nei muscoli
Insorgenza: Infanzia
CNS
- Disfunzione cerebellare
  - Disartria; Nistagmo; Atassia
  - Atrofia corticale cerebellare: Cellule di Purkinje vacuolate o binucleate
- Ritardo nello sviluppo: Ritardata maturazione motoria e mentale
Muscoli
- Sindromi cliniche
  - Rabdomiolisi: Dopo infezioni virali
  - Debolezza: Progressiva; Alcune con insorgenza nell'infanzia
  - Ipotonia
- Creatina chinasi serica (CK): alta; Sostenuta o innalzamento episodica
- Patologia
  - Cambiamenti miopatici
    - Variazione di dimensione delle fibre
    - Degenerazione e rigenerazione
    - Nuclei interni
    - Tessuto connettivo endomisiale: Aumentato
  - Vacuoli orlati
  - Ultrastrutture muscolari
    - Vacuoli autofagici con corpi mieloidi
    - Nuclei: Patologia preminente preminentemente nei muscoli con vacuoli orlati
      - Dense strutture membranose nucleari
      - Granuli di cromatina condensati
      - Vacuolazioni con inclusioni amorfe
      - Apoptosi: In mionuclei sparsi
  - Proteina SIL1 nei muscoli
    - Normale
      - Subsarcolemmali a semiluna spesso vicino ai nuclei
      - Localizzazione reticolo endoplasmatico rugoso
    - Omozigote pazienti finnici
      - Immunocolorazione non definibile: Compatibile con la prevista perdita dell'epitopo
    - Compound eterozigote
      - Colorazione simile al controllo
- Denervazione: Atrofia a gruppi
Polineuropatia
- Debolezza: Lieve
- Ariflessia
- Patologia: Demielinizzazione
Caratteristiche sistemiche
- Catarrata congenita
- Scheletro: Bassa statura; Cifoscoliosi; Contratture
- Ipogonadismo
- ? Alcuni pazienti con malattia di ritenzione chilomicronica e carenza di vitamina E
Progressione: Lenta
Differenze dalla sindrome CCFDN
- Sindrome simile con locus in 18qter: Mutazioni CTDP1
- Differenze dalla sindrome CCFDN
  - Presente nella CCFDN: Neuropatia periferica; Dismorfismo facciale; Microcornea; Collegamento al 18qter
  - Presente nella MS: Grave ritardo mentale; Atrofia cerebellare; Miopatia cronica
Topo mutante: woozy

Atassia spastica - Charlevoix-Saguenay

l Sacsina

; cromosomi 13q12; Recessiva

Genetica
- Delezioni o mutazioni puntiformi nel codone stop del gene producente la sacsina: La più comune
- Descritte anche mutazioni missenso
- Simile al loco della atassia cerebellare ad insorgenza precoce con ritenzione dei riflessi
  - Famiglia tunisina con fenotipo più leggero³
Proteina sacsina
- Espressa nei fibroblasti, encefalo, muscoli scheletrici
- ? funzione nel ripiegamento proteico mediato da chaperone
Epidemiologia
- Localizzazione delle famiglie: franco-canadesi (Quebec); Tunisia³
Decorso clinico
- Insorgenza: Precoce
  - Età: Gamma da 1 a 20 anni; Media 4 anni
  - Più grave e insorgenza più precoce in famiglie franco-canadesi
  - Mai camminata normale in famiglie franco-canadesi
  - Atassia: Andatura
Caratteristiche neurologiche
- Cerebellare
  - Atassia: Disartria; Disturbi dell'andatura
  - Oculare: Nistagmo (100%); Bassa motilità oculare
    
    Di H Topaloglu
    
    Fibre nervose mielinizzate nella retina
- Occhi
  - Associati difetti dello sguardo
  - Retina: Fibre nervose mielinizzate prominenti (frequenza variabile)
- Motorio
  - Spasticità
    - Paraparesi con disturbi dell'andatura
    - Risposta dell'estensore plantare
    - Progressiva
  - Atrofia distale e debolezza
    - Gambe > Braccia
    - Più apparente in pazienti più anziani
- Sensorio: Perdita delle sensazioni profonde
- Riflessi tendinei: Vivaci eccetto che alle caviglie
- Vescica: Urgenza nel 65% dei casi
Sistemico
- Prolasso della valvola mitrale
- Pes cavus e dita a martello: Alcuni pazienti
Progressione
- Molto bassa: Sottili cambiamenti dopo 20 anni
- Variabile fra i membri della famiglia
- Alcuni pazienti in carrozzina a 30 anni
Laboratorio
- Elettrofisiologia
  - NCV
    - Potenziali di conduzione dei nervi sensori: Assenti
    - CMAPs: Sottili
    - Velocità di conduzione: Lievemente bassa
  - EMG: Denervazione dei muscoli distali
  - Potenziali sensori evocati: Anormali
- Biopsia dei nervi
  - Perdita di grossi assoni mielinizzati
  - Cluster rigenerati
  - Occasionali onoin bulbs e assoni mielinizzati sottili
- Muscoli: Atrofia neurogena
- Risposta visiva evocata: Ritardata
- Scansione TC: Atrofia cerebellare del superior verme e dei lobi anteriori
- CNS Patologia
  - Atrofia del superior vermal e lobo anteriore cerebellare
  - Assenti cellule di Purkinie

Atassia Cayman

l ATCAY (Caytaxin)

; cromosomi 19p13.3; Recessiva

Mutazioni
- Ser301Arg
- G-T sostituzione in 3a base dell'introne 9
Proteina caytassina
- Espressa solo nei tessuti nervosi: Cervello; Gangli del midollo spinale; Neuroni enterici
- Contiene il motivo CRAL-TRIO: Comunemente lega piccole molecole lipofiliche
- Altra proteina con il motivo CRAL-TRIO: TPPA; Causa atassia rispondente alla vitamina E
Epidemiologia: Comune nella regione 1 dell'isola Grand Cayman
Insorgenza: Precoce ipotonia infantile
Clinica
- Segni cerebellari: Non progressivi
  - Tremore intenzionale
  - Parlata disarticolata
  - Andatura a gambe larghe
  - Nistagmo
- Ritardo psicomotorio: Marcato
Immagini cerebrali: Ipoplasia cerebellare
Modello di topo: Jittery

Atassia cerebellare ad insorgenza precoce con riflessi tendinei ritenuti (EOCA)

l cromosomi 13q11-12 + Altri loci

Genetica
- 13q11-12 loco identificato in 1 famiglia tunisina³
- Probabile etereogeneità
Insorgenza: Prima o seconda decade
Polineuropatia
Riflessi tendinei: Preservati
Abilità cognitive e visuospaziali: Progressivamente danneggiate
Progressione: Costretti in carrozzina ~ 5 anni dopo l'insorgenza
PET: Ridotti legami dei recettori delle benzodiazepine cerebellari
Diagnosi differenziale
- 13q11-12 è simile al loco della: Atassia spastica di Charlevoix-Saguenay
- Esclusa la: Atassia di Friedreich (Progressione più bassa)

Atassia cerebellare, ad insorgenza infantile (SCAR7)

l Cromosoma 11p15; Recessiva

Epidemiologia: Famiglia olandese
Insorgenza: Prima infanzia
Clinica
- Atassia cerebellare
  - Disartria
  - Arti: Dismetria; Scrittura anormale
  - Disturbi dell'andatura: Alla fine gravi
  - Occhi: Nistagmo; Movimenti saccadici
- Piramidale
  - Gambe: Spastiche
  - Riflessi tendinei: Aumentati nelle gambe (80%)
  - Risposta plantare: Estensore (40%)
- Fascicolazioni
- Perdita sensoria (60%): Vibrazioni nelle gambe
- Tremore: Mani, posturale (40%)
- Insufficienza cognitiva: 1 paziente
- Progressione: Lenta
MRI
- Atrofia del cervelletto e del ponte

Atassia con aprassia oculomotoria 1 (AOA1)⁹

l Apratassina

; cromosoma 9p13; Recessiva

Mutazioni genetiche
- Inserzione, Delezione, Missenso
- P206L: Insorgenza più tardiva (10 anni)
Proteina
- Membro della superfamiglia della triade istidina
- Espressione: Ubiquitaria
- Localizzazione subcellulare
  - nucleare
  - Presente nel nucleoplasma e nucleo
- Ruolo nella riparazione del DNA
  - Interagisce con le proteine riparatrici XRCC1, pARP-1 e p53
  - Co-localizzato con XRCC1 lungo particelle caricate tracciate sulla cromatina
  - Influenza la risposta cellulare allo stress genotossico
- Normalmente espressa come forme lunga e corta
  - La forma lunga è più colpita da mutazioni
- La proteina mutata è instabile
Epidemiologia
- Portoghese e giapponese
- La causa più frequente di atassia autosomica recessiva in Giappone
Insorgenza: Media 4.7 anni; Gamma 1 a 16 anni
Clinica
- atassia (100%)
  - Disturbi dell'andatura
  - Disartria
  - Dismetria degli arti: Braccia > Gambe; Più tardi nel decorso
- Extrapiramidale (59%): Distonia (Braccia); Maschera facciale; Occasionalmente grave
- Oculare
  - Aprassia oculomotoria (100%); Insorgenza dopo atassia dell'andatura
  - Atrofia ottica (14%)
- Sistema nervoso periferico (100%)
  - Neuropatia motoria
    - Debolezza: Spesso progressiva fino a grave disabilità
    - Atrofia
    - Distribuzione: Distale; Simmetrica
  - Perdita Sensoria
    - Più tardi nel decorso
    - Lieve perdita dei sensi vibratorio e della posizione delle giunture
- Altro CNS: Alcuni pazienti, specialmente giapponesi, con ritardo mentale
- Progressione: Lenta
Laboratorio
- Elettrofisiologia: Neuropatia assonale
- Patologia dei nervi: Lieve perdita di assoni mielinizzati grossi
- MRI: Cerebellare ± Tronco Atrofia cerebrale
- Ipoalbuminemia
- I livelli del Coenzima Q10
  - Possono essere ridotti: Vedi anche atassia infantile

Atassia con aprassia oculomotoria 2 (AOA2; SCAR1; SCAN2)

⁸
l Senatassina

; cromosomi 9q34; Recessiva

Nosologia: Chiamata anche atassia spino-cerebellare, recessiva, non-Friedreich di tipo 1 (SCAR1)
Genetica
- Mutazioni
  - Terminazione prematura nei 2/3 dei casi
  - Missenso in alcune famiglie
  - Spesso omozigote
- Locus vicino alla atassia congenita di Joubert
- Mutazioni missenso in: ALS4 (Dominante)
Proteina senatassina
- Coinvolta nella maturazione e terminazione del RNA
- Elicasi: Superfamiglia 1
- Espressione: Generalmente ubiquitaria
Clinica
- Insorgenza: Dai 10 ai 22 anni
- Atassia
  - Disturbi dell'andatura: Gravi
  - Arti e tronco: Lieve
- Extrapiramidale
  - Coreoatetosi
  - Postura distonica nel camminare
  - Maschera facciale: Con grave malattia
- Oftalmologico
  - Aprassia oculomotoria: Presenza variabile (47%)
  - Scorrimento dello sguardo: Disturbato
  - Nistagmo ottocinetico: Assente
  - Paralisi saccadica
    - Saccade lenta: Il capo gira poi seguono gli occhi
    - Distribuzione: Globale; Verticale > Orizzontale
    - Anatomia dei saccadici verticali: Originati ai nuclei interstiziali rostrali
- Neuropatia periferica (93%)
  - Senso-Motorio
  - Perdita assonale
- Riflessi
  - Tendinei: Assenti nelle gambe
  - Plantare: Estensore
- Corticale: Intelligenza normale
- Neoplasia: No Associazione
- Progressione
  - Nei primi 20 anni, poi stabile
  - Disabilità al lavoro
- Diagnosi differenziale: atassia + Insufficienza saccadica
Laboratorio
- CT: Atrofia cerebellare in alcuni pazienti, lieve
- Conduzione nervosa: Assenti i potenziali sensori
- Fetoproteina-a: Alta
- CK Serico: Alto in alcuni pazienti

Atassia spino-cerebellare con cecità e sordità

l Cromosoma 6p21; Recessiva

Insorgenza: Infanzia
Atassia cerebellare
Atrofia ottica: Perdita visiva
Degenerazione cocleare: Sordità

Malattia cerebello-parenchimale II (CPD II)

Insorgenza: 4a e 5a decade
Atassia cerebellare pura

Malattia cerebello-parenchimale V (CPD V; Dissinergia cerebellare mioclonica)

Insorgenza: 4a e 5a decade
Atassia; Miocloni
Patologia
- Perdita del neurone dentato
- Perdita delle fibre del peduncolo cerebellare superiore

Leucoencefalopatia con scomparsa di materia bianca

l Fattore di iniziazione della traslocazione eIF2B1, subunità α

; Cromosoma 12; Recessiva
l Fattore di iniziazione della traslocazione eIF2B2, subunità β

; Cromosoma 14q24; Recessiva
l Fattore di iniziazione della traslocazione eIF2B3, subunità γ

; Cromosoma 1p34.1; Recessiva
l Fattore di iniziazione della traslocazione eIF2B4, subunità δ

; Cromosoma 2p23.3; Recessiva
l Fattore di iniziazione della traslocazione eIF2B5, subunità e

; Cromosoma 3q27; Recessiva
l Proteina mitocondriale jnducente MYC (B17.2L; Mimitina)

; Cromosoma 5q12.1; Recessiva
l Dominante

Nosologia: Altri nomi
- Atassia infantile con diffusa ipomielinizzazione
- Mielinosclerosi centrale diffusa
Genetica
- ? Allelica con la leucodistrofia infantile fatale
- Identificate ~84 mutazioni
- Gene più comunemente mutato: eIF2B5, R113H
- Fenotipo più leggero (insorgenza > età 5 anni): Mutazioni negli aminoacidi non conservati (R113H in EIF2B5 & E213G in EIF2B2)
- Fenotipo grave: Mutazioni negli aminoacidi altamente conservati (R195H in EIF2B5)
Funzione della proteina eIF2B
- Inizio e regolazione della traslazione dell'RNA nella proteina
- Coinvolta specialmente nello stress o febbre
- Catalizza lo scambio del fattore di inizio 2 eucariotico legame GDP per GTP
Insorgenza: Variabile
- Solitamente: Infantile
- Occasionalmente: Ad insorgenza adulta
Decorso
- Iniziale sviluppo mentale e motorio infantile: Normale o lievemente ritardato
- Cronica progressiva
- Episodici
  - Deteriorazione dopo infezioni e traumi minori al capo
  - Periodi di coma
- Morte dopo anni o decenni
Segni neurologici: Atassia spastica
- Atassia
- Spasticità
- Occasiona
  - Atrofia ottica
  - Epilessia
  - Disfunzione mentale
  - Polineuropatia: Pazienti gravi
    - Patologia: Lieve perdita di assoni mielinizzati
    - NCV: Lievemente rallentata
MRI
- Diffusa leucoencefalopatia negli emisferi cerebrali
- Aree di materia bianca anormale hanno alta intensità del segnale T2 come nel CSF
Patologia
- Leucodistrofia ortocromatica cavitante senza atrofia: Non placche
- Localizzazione: Materia bianca emisferica
- Oligodendrociti: Aumentato densità senza attività mitotica
- Astrociti: Diminuzione; Riduzione di numero nelle regioni perivascolari
Varianti
- Ovarioleucodistrofia: Mutationi in eIF2B2, eIF2B4 e eIF2B5
- Ereditarietà dominante²⁸
  - Epidemiologia: 1 famigli; Madre e figlio
  - Insorgenza adulta: 4a decade
  - Sonnolenza, confusione mentale e emiparesi: Dopo URI con febbre

Malattia di Salla

l Famiglia dei portatori di soluti 17, Membro 5 (SLC17A5; Sialina)

; Cromosomi 6q14-q15; Recessiva

Mutazioni
- Finniche: Omozigote Arg39Cys, Malattia più lieve
- Gravi malattie: Altre delezioni, inserzioni, e missenso o nonsenso
Proteina: Sialina
- Omologo al trasportatore di glutamato e di fosfato
- Contiene 10 eliche transmembraniche
- Proteina mutante: Anormali passaggi intracellulari attraverso i Golgi
- Malattia da accumulo di acido sialico
  - Trasporto dell'acido sialico libero alle membrane lisosomali: Ridotto
Epidemiologia: Prevalente in Finlandia
Clinica
- Insorgenza: 12 to 18 mesi
- Atassia
- Ipotonia
- Ritardo mentale
- Epilessia (18%): Assenza; Ad età più tarda
- Epatosplenomegalia
- Grinzosità facciale caratteristica
- Forma di malattia più grave con grave ritardo mentale, attacchi epilettici e ipotonia
- Decorso: Progressiva deteriorazione nella 2a decade
Sindrome variante
- Malattia infantile da accumulo di acido sialico (ISSD): Causata da mutazioni di delezione
Laboratorio
- NCV: Polineuropatia demielinizzante (50%)⁶
  - Pazienti: Grave disabilità; I più vecchi
  - Ridotta velocità di conduzione nervosa
  - Latenza distale prolungata
- Sialuria
- Linfociti: Vacuolizzati (4% al 15%)
- Lisosomi: Allargati
- MRI
  - Progressiva atrofia cerebellare
  - Iopoplasia del corpo calloso
  - Mielinizzazione ritardata

Atassia cerebellare con carenza di coenzima Q₁₀ muscolare¹
l Cromosoma 9p13; Recessiva

Insorgenza
- Sindromi relative all'età
  - Nascita: Encefalomiopatia infantile fatale con coinvolgimento renale
  - Infanzia ai 16 anni: Sindrome atassica
  - Miopatica + CNS
  - 4a decade: atassia + ipogonadismo ipergonadotrofico
  - Media 4 anni
- Ipotonia e ritardo motorio: Prima dei 2 anni
- Atassia: Manifestantesi fra i 2 e 9 anni
- Attacchi epilettici: età dai 2 ai 6 anni
Clinica
- Atassia cerebellare (100%)
  - Insorgenza in tutti all'età di 10
  - Distribuzione: tronco; Arti; Parlata
- Attacchi epilettici (37%)
- Ritardo mentale (30%)
- Segni piramidali (40%): Variabile
  - Riflessi tendinei: Vivaci
  - Dita: Verso l'alto
  - Paraparesi spastica: Alcuni pazienti
- debolezza (50%)
  - Distale o Prossimale
  - Ancora: ritardo motorio, ed evolutivo
- Rabdomiolisi: Alcuni pazienti
- Neuropatia (20%)
  - Perdita Sensoria
  - Assonale
- Altro occasionale CNS
  - Emiparesi: Ricorrente
  - Oftalmoplegia
  - Miocloni
- Sistemico
  - Scoliosi
  - Ipogonadismo ipergonadotrofico : Casi ad insorgenza tardiva
- Decorso: Lenta progressione; Carrozzina a 8 anni in alcuni
Laboratorio
- Muscoli
  - Morfologia: Anormalità non specifiche
  - Livelli del Coenzima Q10: 26% al 35% del normale; Meno di 15 μmol/g tissutale
  - Biochimica: Solo il 25% dei pazienti hanno expected block in transfer di elettroni al complesso III
- Esame sistemico
  - Acidosi lattica: Inconsistente
  - Normale: Profili degli amino acidi e degli acidi organici
  - Sindrome adulti: FSH e LH alti
- Elettrofisiologia
  - NCV: Lievemente abbassata; CMAP sottili
  - SEP: Sottili ampiezza
- Patologia CNS: Atrofia cerebellare, emisferi e verme
Trattamento
- Coenzima Q10 integrazione dietetica: 200 mg a 1,200 mg per giorno
- Risposta al trattamento più probabile nei bambini che negli adulti
Vedi anche: Rabdomiolisi

Atassia con paralisi degli adduttori laringei e neuropatia motoria¹⁰

l Recessiva

Epidemiologia: Una famiglia italiana
Insorgenza: 5a allao 6a decade; Disfonia
Clinica
- Paralisi bilaterale degli adduttori laringei
  - Raucedine
  - Stridore laringeo: Notturno
  - Diagnosi differenziale: atrofia sitemica multipla; HMSN 2C; SMA distale
- atassia, Cerebellare
  - Andatura instabile
  - EOM: Nistagmo; Movimenti lisci anormali
  - Dismetria degli arti
- Neuropatia motoria
  - Debolezza: Distale; Gambe > Braccia
- Cognizione: Normale
- Sensorio: Normale
Laboratorio
- MRI: Atrofia cerebellare of verme e emisferi
- Laringoscopia: insufficienza degli addutori alle corde vocali
- EMG: Denervazione e fascicolazioni distali

Atassia: Insorgenza adulta con lesioni talamiche¹²

l Recessiva

Epidemiologia: Uno Finniche famiglia
Insorgenza
- 30 anni
- Disturbi dell'andatura
- Normale infantili
Clinica
- Cerebellare
  - Atassia: Arti e Andatura
  - Disartria
  - Nistagmo
- Malattie dei nervi craniali
  - Disfagia
  - Sguardo in alto paresi
- Riflessi tendinei: Ridotti nelle gambe
- Sensazione: Ridotta sensibilità di vibrazione e posizione delle articolazioni
- CNS: Insufficienza cognitiva; Epilessia in 1 paziente
- Progressione: Over 1 a 2 decade
Laboratorio
- MRI lesioni
  - Talamiche (Simmetriche)
  - Tronco cerebrale materia grigia
  - Cerebellare materia bianca
- Patologia
  - Alterazioni vacuolari nel talamo
  - Perdita neuronale nel midollo spinale, cervello e tronco cerebrale
- Conduzione nervosa: Neuropatia sensoria assonale
  - SNAP: Assenti o ridotti nelle gambe
  - Velocità di conduzione: Leggermente Ridotta

Atassia con distrofia maculare ad occhio di bue¹⁶
l Recessiva

Epidemiologia: Singola famiglia; Numerosi membri di una generazione
Insorgenza: Disturbi dell'andatura; Infanzia
Clinica
- Maculopatia: Atrofica; Configurazione ad occhio di bue; Ridotta acuità visiva
- Cerebellare: Disartria; Gambe
- Sensorio: Ridotta nei piedi
- Riflessi tendinei: Vivaci
- Cognizione: Normale
Laboratorio
- Scansione TC: Atrofia cerebellare, linea mediana

Atassia spino-cerebellare con intrusioni saccadiche (SCASI)

l Recessiva

Epidemiologia: Singola famiglia
Insorgenza
- 3a o 4a decade
- Disturbi dell'andatura
- Difficoltà di lettura
Clinica
- Atassia: Andatura; tronco; Arti; Disartria
- Occhi: Oscillazioni macrosaccadiche
  - Orizzontale
  - Velocità aumentata dei grossi saccadici
  - Indotta da ogni spostamento dello sguardo
  - presenti intervalli intersaccadici
  - EOM simili si possono trovare nella Atassia di Friedreich
  - Anatomia: Lesioni della linea mediana cerebellare coinvolgono il nucleo fastigiale
  - Non nistagmo
- Tratto piramidale (100%)
  - Riflessi tendinei aumentati
  - Plantare risposta dell'estensore
- Miocloni (100%)
- Fascicolazioni (100%)
- Sensorio: posizione delle articolazioni Ridotta
- Pes cavus: Lieve
Laboratorio
- Conduzione nervosa: Neuropatia assonale sensori-motoria
  - EMG: Denervazione attiva in distale nelle gambe

Atassia spinocerebellare con movimenti degli occhi lenti (SDSEM)

l Recessiva

Epidemiologia: Famiglia araba di palestinesi di origine kuwaitiana
Clinica
- Atassia: Disturbi dell'andatura
- Movimenti degli occhi: Saccadici lenti o assenti
- Scompenso intellettivo
- Disfunzione extrapiramidale
- Neuropatia periferica
- Anomalie scheletriche
- Decorso: Progressivo nel per 1 o 2 decadi
Patologia
- Tratti medio-cerebrali e nuclei

Atassia spastica di Portneuf²¹
l Recessiva

Epidemiologia:
- Geografia: Familie nelle regione di Portneuf a sud di Quebec City, Canada
- Variabilità: Intra- e Inter-familiare
Insorgenza
- Età: Media 8 anni; Gamma - Nascita a 59 anni
- Motorio: Goffaggine; "Paralisi cerebrale"
Media 8 anni; Gamma 3 a 20 anni
Clinica: Atassia spastica
- Cerebellare
  - atassia
  - Disartria
  - Nistagmo(44%): Orizzontale
- Moto neurone superiore
  - Spasticità
  - Iperrflessia
  - Urgenza urinaria 57%
- Altre caratteristiche in pazienti più gravi
  - Scoliosi
  - Distonia
  - Insufficienza cognitiva
  - Occhi: Atrofia ottica + catarrata (9%): Due pazienti più anziani
  - Insufficienza uditiva: Lieve (13%)
- Nervi periferici: Normale
- Gravità: Variabilità intrafamiliare
MRI
- Atrofia cerebellare
- Pazienti più gravi
  - Corticale atrofia (40%)
  - Leucoencefalopatia (50%): T2 e FLAIR; Pazienti più anziani

Sindrome Karak

l Fosfolipasi A2, Gruppo VI (PLA2G6)

; Cromosoma 22q13.1; Recessiva

Epidemiologia: 1 famiglia; Karak (Giordania del sud)
Genetica
- Mutazione: Arg632Trp
- Allelica con: Distrofia neuroassonale infantile
Insorgenza: Precoce
Clinica
- Atassia cerebellare: Progressiva
- Distonia
- Spasticità
- Declino intellettivo
MRI: Segni "Occhiodi tigre"
Patologia: Deposito di ferro nel CNS

Atassia con paralisi dello sguardo all'insu²⁵
l Recessiva

Epidemiologia: Famiglia araba israeliana
Insorgenza
- 3 a 4 anni
- Tremore
- Disturbi dell'andatura
Clinica
- Atassia: Arti; Andatura; Postura
- Disartria
- Attacchi epilettici: Mioclonici e generalizzati tonico-clonici,
- Movimenti degli occhi: Paralisi dello sguardo all'insu
- Riflessi
  - Tendinei: Normale o Ridotta
  - Plantare: Estensore
- Neuropatia: Sensorio
  - Ridotta vibrazione e posizione delle articolazioni sensi
  - NCV: Perdita assonale
  - Biopsia muscolare: Tipo a gruppi; Non alterazioni nei mitocondri
- Cognizione: Normale
Laboratorio
- EEG: Scariche epilettiformi
- MRI: CNS normale

SCAR8: Atassia cerebellare pura (ARCA1)³²

l Proteina di sviluppo nucleare sinaptico 1 (SYNE1)

; Cromosoma 6q25; Recessiva

Epidemiologia: Famiglia franco-canadese
Mutazioni
- Correlate al sito di splicing
  - Sito accettore dello splice AG alla giunzione dell'esone 85 con l'introne 84; 310067A-G
  - Introne 81: 306434A-G; Crea un nuovo AG criptico sito accettore di slice
- Terminazione prematura: R2906X; 334338–334342delATTTG; Q7640X
Proteina Syne-1
- Espressione selvatica
- Dimensione: Molto grossa
- Contiene il dominio spectrin
  - Altre malattie delle proteine del dominio spectrin: DM di Duchenne; SPG8; SCA4; SCA5
- CNS
  - Selettiva neuronale: Alti cellule di Purkinje e Olivary neuroni cerebellari
  - CPG2
    - Variante splice specifica cerebrale della SYNE1
    - Localizzata nella zona endocitica postsinaptica delle sinapsi eccitatorie
    - Distrugge l'internalizzazione dei recettori del glutamato
    - Può essere necessaria per un rapido riciclo dei recettori sinaptici del glutamato
- Giunzioni neuromuscolari: Ancorati ai mionuclei specializzati sottostanti NMJ
Età di insorgenza: Media 30 anni; Gamma 17 a 46 anni
Clinica
- Cerebellare
  - Disartria (100%)
  - Atassia degli arti (98%)
  - Atassia dell'andatura (98%)
  - Oculare: Nistagmo, evocato dallo sguardo (13%); Saccadici anormali (31%); Movimenti oculari lenti ed a scatti (45%)
- Riflessi tendinei: Vivaci in 26%
- Progressione: Lenta
Laboratorio
- MRI: Atrofia cerebellare (100%)
- Muscoli: Pochi nuclei in prossimità delle giunzioni neuromuscolari; Normale la struttura della NMJ
Sindrome simile: Holmes Atassia

MALATTIE ATASSICHE CONGENITE

Cerebellare o aplasia vermale
Solitamente Recessiva

Autosomica recessiva
Aprosencefalia + disgenesi cerebellare
Sindrome di Behr

Glicoproteina carente di carboidrati, Tipo 1a: Fosfomannomutasi 2; 16p13
Atassia cerebellare 1
Atassia cerebellare 3 (CLA3): 20q11
Aplasia cerebellare e pancreatica: PTF1A; 10p13
Malattia cerebello-parenchimale IV (Joubert): 9q34
Displasia cerebellotrigeminaldermale
Paralisi cerebrale, Atassica: 9p12-q12
Sindrome di COACH
Distrofie muscolari congenite
Atrofia cerebellare
Malattia muscoli-Occhi-Cervello
Santavuori (Finniche): 1p32
Walker-Warburg
Dandy-Walker
Sindrome Gillespie

Ipoplasia con semplificazione girale cerebrale: VLDLR; 9p24
Sindrome di Joubert
Tipo 1: 9q34
Tipo 1: NPHP1; 2q13
Tipo 2: 11p12
Tipo 3: AHI1; 6q23

Tipo 4: NPHP1; 2q13
Tipo 5: CEP290; 12q21
Tipo 6: TMEM67; 8q21
Lissencefalia
Palatoschisi e ipoplasia Ipoplasia cerebellare cerebellare: RELN; 7q22
Ipoplasia pontocerebellare
Microencefalia progressiva: 7q11
Atrofia muscolare spinale (PCH1)
Atrofia cerebrale progressiva (PCH2)

Collegate al cromosoma X
Atassia-sordità
Atassia congenita + Grave ritardo mentale: Xq24
Atassia congenita 1 collegate al cromosoma X: Xq23
Atassia congenita 2 collegate al cromosoma X: Xp11-q21 o Xq23-q24
Sindrome Hoyeraal-Hreidarsson: Diskerina; Xq28
Ritardo mentale e ingrossamento ventricolare: Oligofrenina 1; Xq12

Autosomica dominante
Sindrome scheletro-cute-encefalo: FGFR-3; 4p16

ATASSIE CONGENITE: AUTOSOMICHE RECESSIVE o SPORADICHE

Sindrome di Joubert²⁶

Tipo 1: 9q34
Tipo 2: 11p12
Tipo 3: AHI1; 6q23
Tipo 4: NPHP1; 2q13
Tipo 5: CEP290; 12q21
Tipo 6: TMEM67; 8q21

Sindrome di Joubert: Generale
- Caratteristiche
  - Insorgenza: Congenita
  - Motorio: Ipotonia e ritardo nello sviluppo
  - Atassia
  - Aprassia oculomotoria
  - Imaging: Malformazioni ai medioencefalo e romboencefalo ("Segno a dente molare")
- Sindromi cliniche specifiche
  - Cerebellare: Tipo 1
  - Cerebellare + Corticale: Tipo 3
  - CNS + multisistema (Reni; Retina; fegato): Tipo 2, fenotipi variabili
Sindrome di Joubert, tipo 1 (Malattia cerebello-parenchimale IV; CPD IV)
l Cromosoma 9q34.3; Recessiva
l NPHP1 ; cromosomi 2q13; Recessiva
- Sindrome di Joubert di tipo A : Coinvolge l'encefalo ma non i reni o la retina
- Genetica
  - Famiglie del mediooriente
  - Loco 9q34 vicino all'atassia con aprassia oculomotoria (AOA)
- Insorgenza: Infantile
- Caratteristiche neurologiche
  - Cerebellare: Atassia
  - Occhi
    - Oculomotoria: Nistagmo; Paresi dello sguardo verticale; Aprassia oculomotoria
    - Ptosi
    - Retinopatia: Distrofia; Coloboma; Retinopatia pigmentosa
  - Ritardo mentale
  - Protusioni ritmiche della lingua
  - Respiratorio: Ipernea o apnea episodiche
- Caratteristiche sistemiche
  - Cute: Fossette a polsi e gomiti
  - Scheletro: Telecanto; Micrognazia
  - Cardiaco malformazioni
- Patologia
  - Aplasia vermale cerebellare
  - Malformazioni del tronco cerebrale : "segno a dente molare"
    - Profonda fossa interpeduncoare all'istmo e ponte superiore
    - Allungati, punta, e peduncolo cerebellare superiore malorientato
    - Displasia del verme cerebellare superiore
  - Mutazioni NPHP!: Il segno a dente molare è più leggero
Sindrome di Joubert, Tipo 2 (sindrome cerebello-oculo-renale ; CORS2) ¹⁹
l Cromosomi 11p12-q13.3
- Sindrome di Joubert tipo B : Coinvolge encefalo, reni e retina
- Epidemiologia: Famiglie dal Pakistan, Emirati arabi uniti, Europa
- Insorgenza: Infantile
- Clinica: Variabilità fra le famiglie
  - Caratteristiche neurologiche
    - Cerebellare: atassia
    - Idrocefalo
    - Respiratorio: Ipernea o apnea episodici
  - Occhi
    - Oculomotoria: Aprassia oculomotoria
    - Insufficienza visiva
    - Coloboma
  - Renale
    - Attraversati da molte cisti sottili
    - Perdita della normale differenziazione cortico-medullare, bilaterale
  - Dismorfismo facciale
    - Ponte nasale depresso
    - Ipertelorismo
    - Palato ad arco alto
    - Orecchie più in basso
- Patologia
  - Aplasia vermale cerebellare
  - Malformazioni del tronco cerebrale: "segno a dente molare"
  - Corpo calloso: A gomito
Sindrome di Joubert, Tipo 3
l AHI1; Cromosomi 6q23.2-23.3; Recessiva
- Epidemiologia: Famiglie turche e svizzere
- Genetica²²
  - Mutazioni: Stop e Missenso
  - R351X; R435X; V443D
- Proteina AHI1
  - Localizzazione: Espressa in encefalo e reni
  - Alti livelli neggli assoni che attraversano la linea mediana nella Sindrome di Joubert
- Insorgenza
  - Età: Neonatale
  - Problemi respiratori
  - Ipotonia (100%)
- Clinica
  - Cerebellare: Troncale (100%); atassia (50%); Nistagmo (50%)
  - Motorio: Tarda camminare o costretti in carrozzina
  - Insufficienza cognitiva
  - Visone ridotta
  - Scheletro: Cifoscoliosi (30%); Ridotta crescita (40%)
  - Segno a dente molare (100%)
  - Renale: Normale
- Laboratorio
  - Verme cerebellare: Ipoplasia
  - Alcuni pazienti hanno polimicrogiria
Sindrome di Joubert, Tipo 4
l NPHP1 ; Cromosoma 2q13; Recessiva
- Epidemiologia: 2 fratelli e sorelle
- Clinica: Forma lieve della Sindrome di Joubert
  - Ritardo motorio: Lieve
  - Oculomotorio: Aprassia; Capo pendente
  - nefronoftiti
- MRI
  - Verme cerebellare: Ipoplasia
  - "Segno a dente molare"
Sindrome di Joubert, Tipo 5
l Proteina centrosomale, 290-KD (CEP290) ; Cromosoma 12q21.3; Recessiva
- Epidemiologia: 8 famiglie
- Genetica
  - Mutazioni: Missenso e terminazione
  - Altre mutazioni nella: Sindrome Senior-Loken 6
- Clinica: Variabili dalla sindrome di Joubert
  - Ritardo motorio: Lieve; Ipotonia
  - Atassia
  - Oculomotorio: Aprassia; Capo pendente
  - Anomalie respiratorie neonatali
  - Nefronoftiti
  - Distrofia retinica
  - Fenotipi incompleti: Cerebelloretinal e cerebellorenal syndromes
- MRI
  - Verme cerebellare: Ipoplasia
  - "Segno a dente molare"
Sindrome di Joubert, Tipo 6
l Transmembrane protein 67 (TMEM67; MKS3) ; Cromosomi 8q21.13-q22.1; Recessiva
- Epidemiologia: 4 pazienti
- Genetica
  - Mutazioni
    - Missenso, Sito di splicing e terminazione
    - Eterozigote
  - Altre mutazioni nella: Sindrome Meckel-Gruber
- Insorgenza: Gestazione o infantile
- Clinica
  - Disabilità: Da lieve a grave
  - Ipotonia
  - Ritardo motorio
  - Ritardo mentale
  - Atassia cerebellare
  - Movimenti stereotipati
  - Anomalie respiratorie: Nei pazienti più gravi
  - Coinvolgimento renale ed epatico: Alcuni pazienti
- MRI
  - Verme cerebellare: Ipoplasia o Displasia
  - "Segno a dente molare"

Sindrome di COACH
- Caratteristiche neurologiche
  - Atassia ad insorgenza precoce
  - Ritardo mentale
  - Spasticità
  - Aplasia vermale
- Caratteristiche sistemiche
  - Fibrocirrosi epatica
  - Coloboma oculare, ptosi
  - Scheletro: Ipertelorismo; polidattilia; Faccia rotonda e piatta
Sindrome Dandy-Walker
l Geni ZIC1 e ZIC4 ; Cromosomi 3q24-q25.1; Recessiva o Sporadica
- Genetica: Dandy-Walker non sindromica²³
  - Basso tasso di ricorrenza (1% al 2%)
  - Associata con delezioni sul cromosoma 3q
  - Dandy-Walker: Delezioni coinvolgono i geni ZIC1 e ZIC4 sul cromosoma 3q
- Proteina ZIC
  - Fattori di trascrizione a dita di zinco del cerevelletto
  - Localizzazione cellulare: Nucleo
- Insorgenza
  - Infanzia
  - Lento sviluppo motorio
- Caratteristiche neurologiche: Clinica
  - Fossa posteriore segni
    - Atassia
    - Nistagmo
    - Parlata apneica
    - Parlalisi dei nervi craniali
  - Idrocefalo: Capo ingrandito
  - Encefalocele
  - Intelletto
    - Difficoltà ad apprendere
    - Ritardo mentale
  - Caratteristiche successive
    - Andatura atassia
    - Attacchi epilettici
- Patologia
  - Verme cerebellare: Aplasia o Ipoplasia
  - 4o ventricolo: Dilatazione cistica
  - Altro: Alcuni pazienti
    - ? Agenesi del forame di Magendie e Luschka
    - Idrocefalo
    - Corpo calloso assente
- Caratteristiche eterogenee
  - Delezione del gene vicino
    - Delezioni includono loco a 3q22.2: Co-delezione del gene FOXL2
    - Sindrome blefarofimosi-ptosi-Epicanto inverso
  - Cardiaco (difetto del setto atriale)
  - Scheletro: Polidattilia
  - Displasia renale-epatica-pancreatica
  - Craniosinostosi
  - Ereditarietà collegate al cromosoma X (diaginica ndt)
- Collegamento esterno: Eponym informazioni
Sindrome glicoproteina carente di carboidrati: Tipo 1a
l Tipo 1a: Fosfomannomutasi 2 ; Cromosomi 16p13.2-p13.12; Recessiva
- Caratteristiche neurologiche: Più preminente in pazienti più anziani
  - Ritardo psicomotorio
  - Ipotonia
  - Atassia troncale
  - Polineuropatia: Demielinizzante
- Caratteristiche sistemiche: Presenti durante il periodo insorgenza precoce
  - Capezzoli invertiti
  - Occhi a mandola; Strabismo
  - Degenerazione retinica pigmentosa
  - Dita fusiformi
  - Labia majora prominente
  - Lipodistrofia: Buttocks
  - Cardiaco: Cardiomiopatia ipertrofica; Effusioni pericardiali
  - Disfunzione epatica
- Laboratorio
  - Serico: Livelli ridotti di
    - Glicoproteine
    - N-acetilglucosaminiltrasferasie
  - Glicoproteine: Livelli ridotti di
    - Acido sialico, galattosi e N-acetilgalactosamine
- Patologia
  - Casi gravi con OPCA
  - Ipoplasia cerebellare
- Altri tipi non-neurologici
  - Tipo 1b: Fosfomannosi isomerasi-1
    - Malattia gastrointestinale con perdita di proteine enteropatia. da
    - Trombosi e sanguinamanti da trattare a vita
    - Trattamento: Orale mannosio
  - Tipo 4
    - Clinica
      - Microcefalia; Attacchi epilettici; palato ad arco alto
    - Serico
      - Transferrina carente di carboidrati moderatamente elevata
Agenesi cerebellare e pancreatica ²⁴
l Fattore di trascrizione pancreatico 1, α-SUBUNIT (PTF1A) ; Cromosomi 10p13-p12.1; Recessiva
- Epidemiologia: Famiglie pakistane e nord europee
- Mutazioni: Troncamento; 705insG, C866T
- PTF1A proteina
  - Fattore di trascrizione bHLH
  - Espressa nel pancreas e cervello in sviluppo
- Insorgenza: Congenita
- Clinica
  - Diabete: Neonatale
  - Ritardo nella crescita: Intrauterina, grave
  - Faccia dismorfica
    - Triangolare
    - Mento sottile
    - Orecchie situate in basso
  - Contratture: Flessione; Braccia e Gambe
  - Grasso sottocutaneo: Ridotto
  - Respirazione: Irregolare
  - Nervo ottico: Ipoplasia
  - Decorso: Morte precoce
- Laboratorio
  - Iperglicemia
  - Insulina serica e peptide C: Molto basso
  - Immagini cerebrali: Agenesi del cervello e del verme
  - Pancreas: Assente
Paralisi cerebrale, Atassica
l Cromosomi 9p12-q12; Recessiva
- Epidemiologia: Famiglia asiatica
- Clinica
  - Atassia cerebellare
    - Disartria
    - Disdiadococinesi
    - Nistagmo orizzontale
    - Andatura a gambe larghe
  - Paralisi cerebrale
  - Spasticità: 25%
  - Intelligenza: Normale
Sindrome Gillespie
- Aniridia: Pupille fisse dilatate
- Atassia cerebellare
  - Patologia: Ipoplasia cerebellare
- Ipotonia
- Ritardo mentale
Aprosencefalia e disgenesi cerebellare
- Aprosencefalia
- Chasma ottico e mesencefalo: Assenti
- Metencefalo: Scarsamente formato
- Cervello: Gravemente displastico
Displasia cerebellotrigeminaldermale
l Recessiva o sporadica
- Scheletro
  - Craniosinostosi
  - Ipoplasia della mediafaccia
  - Bassa statura
- Faccia: Opacità corneale, alopecia, orecchie collocate in basso
- Neurologiche
  - Atassia
  - Anestesia trigeminale
  - Ritardo mentale
- Patologia del CNS
  - Anomalie del tronco cerebrale: Rombencefalosinapsi
    - Fusione degli emisferi cerebellari
    - Agenesi o ipogenesi del verme
    - Fusione del nucleo dentato e del peduncolo cerebellare superiore
Sporadica
- Craniosinostosi
- atassia e Cerebellare malformazioni
- Anestesia trigeminale
- Ritardo mentale
- Alopecia dello scalpo
- Ipoplasia mediofacciale; Orecchie più in basso
- Opacità corneale
- Bassa statura
Sindrome di Behr
l autosomica recessiva
- ? Malattie eterogenea
- Visione
  - Atrofia ottica: bilaterale
  - Difetti del campo visivo: Temporale; Incompleto
- Atassia
- Midollo spinale
  - Andatura spastica
  - Perdita Sensoria: Colonna posteriore
- Ritardo mentale
- Degenerazione: Distale
- Riflessi tendinei: Ridotti In alcuni pazienti
- Decorso: Precoce progressione, successivamente statica
Atassia cerebellare 1 (CLA1; Norman; CPD III) : Vedi anche Ipoplasia cerebellare
l Cromosomi 9q34-9qter; Recessiva
- Epidemiologia: Famiglia libanese
- Atassia cerebellare: Non-progressiva
- Deficienza mentale
- Bassa statura
- ± Albinismo
- 1° Atrofia delle cellule granulari del cervello
Atassia cerebellare 3 (CLA3)
l Cromosomi 20q11-q13; Recessiva
- Epidemiologia: Famiglia norvegase
- Insorgenza: Infanzia
- Clinica
  - Sviluppo
    - Ritardo nel camminare
    - Ipotonia
    - Movimenti impacciati
    - Lento sviluppo della parola
  - Atassia cerebellare
    - Non-progressiva
    - Andatura atassica
    - Tremore intenzionale
    - Nistagmo
  - Moto neurone superiore
    - Riflessi tendinei: Vivaci
    - Spasticità: Lieve; Occasionali
  - Intelletto: Normale
  - Scheletro
    - Bassa statura
    - Piedi piatti
- Laboratorio
  - Immagini CNS: Verme cerebellare atrofia
Lissencefalia, familiare, con Palatoschisi e Ipoplasia cerebellare
- Clinica
  - Insorgenza: Ritardo nella crescita prenatale
  - Decorso: Morte in 1a settimana
  - Palatoschisi
- Patologia
  - Lissencefalia (l'encefalo appare liscio e senza circumvoluzioni)
  - Corteccia cerebrale: Spessa; Disorganizzata
  - Ipoplasia cerebellare: Grave
Lissencefalia, familiare, con ipoplasia cerebellare⁷
l RELN ; Cromosomi 7q22; Recessiva
- Mutazioni: Sito di splicing; Proteine troncatura
- Proteina RELN
  - Grossa (338 kD) proteina secreta
  - Funzione: Ruolo nella sistemazione dei neuroni in Corteccia cerebrale e Cervello
  - Meccanismo di azione-funzione: Ligando per i ricettori delle lipoproteine VLDLR e ApoER2
- Clinica
  - Ipotonia
  - Ritardo cognitivo
  - Attacchi epilettici
  - Oculare: Nistagmo; Miopia
  - Linfedema: Congenito; Si può risolvere entro 1o 2 anni
- MRI
  - Lissencefalia: Moderata
  - Ipoplasia cerebellare: Grave
- Modello di topo: Reeler

Ipoplasia cerebellare con semplificazione girale cerebrale
l