Ataxia: DNA Repair Defects

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Giunzioni neuromuscolari, Nervi, Spinale, Atassia, Anticorpi e Biopsia, Informazioni per i pazienti

File tradotto parzialmente. RICHIESTA DI TRADUZIONE a Natale Marzari

Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari

ATASSIE: Difetti di riparazione del DNA

Atassia Telangectasia
Atassia Telangectasia-simili
Atassia con neuropatia
Cockayne Sindrome A
Cockayne Sindrome B
Xeroderma Pigmentosum

dal Dr. A Kornberg

Atassia Telangectasia

l AT mutante (ATM) gene

; Cromosoma 11q22-q23; Recessive

ATM gene mutazioni
- Localizzazione: Tutti over ATM gene; No hot spots
- > 270 unica mutazioni descritti
- La maggior parte sono delezioni o splice-correlate (43%) producente premature stop (> 80%)
- Alcune inserzioni e in-frame delezioni
- 40% a 50% of mutazioni produce splicing anormalità
- Missense mutazioni trovata in T-cellule prolymphocytic Leucemia
  - In kinase domain
  - Previsto to interferire con ATP Legante o substrate recognition.
- più lievi phenotype: 5762ins137nt; 8494C>T
- La maggior parte pazienti sono composizione eterozigoti
- Collegamento esterno: Database
ATM proteina
- Alte peso molecolare
- Espressione: Constitutive; Alte in fibroblasats
- Cell location: Predominantly in nuclei
- omologhe to fosfatidilinositolo-3'-kinases
- ATM contiene intrinsic proteina kinase attività
  - fosforilazione of
    - p53 on serine 15 in a manganese-dipendenti manner
    - BRCA proteina in risposta to γ-irradiation
  - Attività
    - Increased by radiomimetic farmaco o esposizione to ionizing radiation
    - Nessun effetto of ultraviolet radiation
- Ruoli: Mitogenic segnali transduction; Meiotic ricombinazione; Cell cycle controllo
  - Sensori DNA doppia strand breaks
  - Regolano physiological risposta via TP53, CHK1 e CHK2 percorsi
  - ? Tumore suppressor
    - Variabile evidenza that eterozigoti più prone to neoplasm
    - ATM knockout mice: sviluppo T-cellule linfomi
    - ATM e p53 knockout mice
      - Marcato acceleration di tumore formazione
      - Resistant to radiation indotte apoptosis
- Atassia telangectasia
  - Grave (tipiche) malattie: ATM proteina assenti
  - Lieve variant malattie: ATM proteina 1% a 17% della normale livelli
Epidemiologia
- Incidenza: 1 in 40,000-300,000 live nascite: differenze in various ethnic gruppi
- Presente in molti popolazioni world-larghezza
- Heterozygotes²
  - Frequenza in popolazioni: 0.35% a 1%
  - Malattia-causing mutantes: Cancro al seno risk aumentato 2.3-fold
  - Altre mutazioni (missense): No chiara cancro della mammella risk
  - ? Anche prone to Cancro, Diabetes, Cardiovascolare malattie
Phenotypic variations
- Atassia: Età di insorgenza
- Level of immunodeficienza
- Level of cellular radiosensibilità
- Presenza o assenza of neoplasms
Neurologico caratteristiche
- Insorgenza
  - Età
    - Tipica sindrome: 1 - 2 anni
    - Alcune mutazioni produce lieve sindrome: Insorgenza più tarda; Slower neurologic deterioration
  - Cerebellare segni: Staggering gait
- Oculomotorio Aprassia
- Atassia
  - Truncal > Appendicular
  - Dysarthria
- extrapiramidali
  - Distonia
  - Masked facies
  - Choreoathetosis
  - Altre movimenti: Miocloni o Tremori in 25%
  - Drooling
- Sensory Neuropatia: Large Fibre
- Spinale Muscolare Atrophy: Distal
  - Insorgenza
    - Tarda: 2nd decade
    - Distal debolezza o a riposo tremor
  - Clinica
    - Debolezza: Gambe > Arms
    - Tendon riflessi: Ridotta at ankles
    - Sensazioni: Normale
    - Tremore: A riposo
  - Laboratorio
    - EMG: Denervation
    - NCV: Ridotta CMAP Ampiezzas
  - Malattia variant: Distal SMA con piccolo ataxia³
    - Insorgenza età: 3a to 4a decade
    - A riposo tremor
    - Debolezza: Distal
    - Atassia: Lieve
    - Immunodeficienza: Lieve
    - Riparazione del DNA difetto: Lieve
    - Atrofia cerebellare: Lieve o nessuna
    - ATM proteina: Ridotta ma rintracciabile levels
- Corticale: Normale o Memory Perdita
- Riflessi
  - Tendon: Ridotta o assenti, specialmente con l'aumento dell'età
  - Toes: Upgoing o Assente
- Progressione: Wheelchair confined all'età 10
Sistemico caratteristiche
- Predisposizione to Neoplasia
  - Risk: 38%
  - Leukemia: 14q+ (T-CLL)
  - Lymphoma: B-cellule
  - Possono svilupparsi prima A-T è diagnosticato
  - Eterozigoti: 4x aumentato cancer (per es. breast) risk; ? Più heart malattie
- Telangectasias: Dilatate small vasi sanguigni; Cute e Oculare; Insorgenza 4 a 6 anni
- Immune
  - Cute Anergy
  - Ricorrente respiratorie infezioni
  - T-cellule function: Ridotta
- Endocrine: Hirsute; Testicular e Ovary ipoplasia; glucosio intolleranza
- Ematologici: Linfopenia; Anemia
- Lifespan: 20 a 50 anni
Differential diagnosis
- Atassia Telangectasia-simili sindrome
- Atassia con Aprassia oculomotoria
Management
- Fisico terapia: Prevent contratture; Wheelchair e mobility issues
- Monitor per neoplasm
- Evita radiation esposizione
- ? Anti-oxidant treatments
Laboratorio
- Alte serico α-fetoprotein
  - Sopra 10 ng/ml in più than 90% of pazienti con A-T
  - serico AFP concentrazione può essere alto in non affetti bambini meno than 24 mesi of età
- serico immunoglobulinas
  - Ridotta o assenti IgA, IgE e IgG₂
  - IgM: Increased (23%)
  - Oligo-/monoclonal gammopathy (10%)
- Altre immunodeficienza
  - T-cellule deficiencies: 30%
  - Timo: Small embryonic-simili
- Cromosoma breakage
  - 7;14 cromosomiche translocation in 5% a 15% of periferici cellule
  - Break Puntiformes: 14q11; 14q32; 7p13-p15; 7q32-q35; 2p11; 2q11
- sensibilità to ionizing radiation
- Telomeres: Accelerated shortening con età o in cellule culture
- MRI: Small cerebellum
Pathology
- Patologia cellulare: Nucleomegaly e Variabile nuclear dimensione
- CNS
  - Cerebellum: Paucità of Purkinje e granule cellule
  - Posteriori column: Progressive perdita of axons
  - Altre cellule perdita: Olive; Dentate; sostanza nera
- Timo: Small, embryonic-simili
Collegamenti esterni
- Information: A-T Bambini's Project
- Review: GeneReviews

Xeroderma Pigmentosum: Sindrome clinica con multiple genotypes

l Recessive; cromosomi 9q34 (A); 2q21 (B e CS); 3p25.1 (C); 19q13.2(D);
Sconosciuta (E); 16p13 (F); 13q32-33 (G e CS)

Neurologico caratteristiche: Variabile gravità
- Atassia
- Choreoathetosis
- spasticità
- Progressive mental deterioration
- Sordità
Sistemico caratteristiche
- Cute: Photosensibilità; Early-insorgenza cancers; Atrophy; Telangectasia
- Occhi: Fotofobia; Conjunctivitis; Keratitis; Ect- e Entropion
Laboratorio: Difettoso Riparazione del DNA dopo UV Danneggiamento

Cockayne Sindrome A

l Excision-repair cross complementing rodent Riparazione del DNA carenza Complementation gruppo 8 (ERCC8)

; Cromosoma 5q12; Recessive

Neurologico caratteristiche
- Clinica
  - Mental deterioration: Progressive; Progeria-simili
  - Andatura disturbance
  - Occhi: Optic atrophy; Strabismo
- Pathology
  - Peripheral nervo: Demielinizzazione; Bulbi a cipolla
  - CNS
    - Idrocefalo
    - Leukodystrophy
    - intracranico Calcificazione
Sistemico caratteristiche
- Skeletal: Dwarfism; Lunga limbs; Large mani e Orecchie; Contractures; Microcefalia
- Cute: Precocious senility; Photosensibilità; "Hollow" occhi
- Cardiaco: Hypertension; Early atherosclerosis
- Sensory: Retinal degenerazione e Hearing perdita
- Malattie renali: Increased incidenza
- Normale risk del Cancro e infezioni
Laboratorio
- Ridotta RNA sintesi dopo UV irradiation

Cockayne Sindrome B

l Excision-repair cross complementing rodent Riparazione del DNA carenza Complementation gruppo 6 (ERCC6

; Cromosoma 10q11; Dominant

Genetics
- Inactivating mutazioni
Clinica
- a tarda insorgenza Cockayne sindrome
- Survival beyond 2nd decade

Atassia-telangiectasia-Malattia simile alla (ATLD)

l Meiotic ricombinazione 11, S. Cerevisiae, omologa della, A (MRE11)

; Cromosoma 11q21; Recessive

Proteina
- Funzione: Repairs Doppio-strand DNA breaks that arise durante normale DNA replication
- Mutazioni: Cause sensibilità to doppia-strand DNA break Danneggiamento
- Endonuclease attività
Caratteristiche cliniche
- Simile to Atassia telangectasia: più lievi course
- Cerebellare degenerazione
- Normale intellect
Differential diagnosis
- Atassia telangectasia
- Atassia con Aprassia oculomotoria
Laboratorio
- Increased radiosensibilità
- Increased livelli of spontanea cromosoma alterazioni in periferici blood lymphocytes

Spinocerebellar atassia con axonal neuropatia (SCAN1)¹

l Tyrosyl-DNA Fosfodiesterasi 1 (TDP1)

; Cromosoma 14q31–q32; Recessive

Mutation: His493Arg missense; Homozygous
TDP1 proteina
- Repairs covalently bound topoisomerase I–DNA complessi
  - Prevents formazione of doppia-strand breaks when stalled
    topoisomerase I complessi interferire con DNA replication
- Manutenzione of non-dividing tessuti
- Fosfolipasi D superfamily
- Espressa ubiquitously attraverso CNS
Epidemiologia: Arabia Sauditan family
Insorgenza
- Età: 13 a 15 anni
- Andatura atassica
Clinica
- Cerebellare: Atassia; Dysarthria
- Perdita sensoria: Vibration; posizione sense; Gambe > Arms
- Debolezza: Distal; Lieve
- Tendon riflessi: Assente
- Intelligenza: Normale
- Sistemico caratteristiche: Pochi
Laboratorio
- serico albumin: Lievemente ridotta
- serico cholesterol: Lievemente alto
- MRI: Atrofia cerebellare; Lieve cerebral atrophy
Electrophysiology
- Motor conduzione velocities: 26 to 58 M/s in gambe
- Sensory potenziali: Assente
Nerve patologia: Perdita of grossi myelinated axons

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References
1. Nature Genet 2002; Online September 2002
2. Nature Genet 2006; Online July 2006
3. Neurology 2006;67:346–349

7/28/2006