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QUEST Volume 8, Numero 5, Ottobre 2001
Aggiornamenti dalla Ricerca
L'esercizio aerobico può peggiorare la malattia mitocondrialeUn nuovo studio finanziato dalla MDA indica che l'esercizio aerobico normale ha benefici di breve durata -- ma presenta possibili rischi a lungo termine -- per le persone con determinati tipi di miopatie mitocondriali.
Le miopatie mitocondriali sono causate da difetti genetici nei mitocondri, le fabbriche microscopiche che usano l'ossigeno che noi respiriamo per produrre l'energia per le nostre cellule. In queste malattie, i mitocondri delle cellule dei muscoli si alterano, portando alla debolezza ed tutti'intolleranza all'esercizio, una sensibilità tutti'affaticamento estremo determinato dall'esercizio. Alcune miopatie mitocondriali sono causate da mutazioni nel tipo più abbondante di materiale genetico, chiamato DNA nucleare (o nDNA), mentre altre sono causate da mutazioni nel materiale genetici interno ai mitocondri, chiamato DNA mitocondriale (o mtDNA). Le persone con queste malattie tendono ad avere una mescolanza di mtDNA normale e di mtDNA mutantee nelle loro cellule. Gli scienziati hanno pensato che l'esercizio aerobico dovrebbe migliorare la capacità all'esercizio e la resistenza nelle persone con miopatia mitocondriale, proprio come avviene nella maggior parte delle persone. Nel nuovo studio, pubblicato nell'edizione di agosto degli Annals of Neurologia, un gruppo di ricerca condotto da Ronald Haller su finanziamento della MDA tutti'University of Texas sudovest Medical Center in Dallas, ha messo questa idea alla prova.
Il gruppo di Haller ha esaminato gli effetti dell'esercitazione aerobica su 10 persone con malattie del mtDNA. Alla conclusione della sessione di 14 settimane, i partecipanti hanno mostrato miglioramenti generali nella capacità all'esercizio (frequenze cardiache più basse e pedalata più veloce sulla cyclette), e nella capacità dei loro muscoli di usare l'ossigeno e produrre energia. Tuttavia, sei partecipanti hanno mostrato un aumento del mtDNA mutantee rispetto al mtDNA normale nei loro muscoli. (tre partecipanti non hanno mostrato cambiamento, ed uno non è stato esaminato.) Entrambi quegli effetti, dicono Haller e la sua squadra, potrebbero essere spiegato dal fatto che l'esercitazione stimola i mitocondri a proliferare (dividersi). Quando i mitocondri proliferano, copiano il loro DNA, causando un aumento del mtDNA normale e della capacità di lavoro del muscolo. Ma poiché i mitocondri con il mtDNA mutato sono probabilmente più "sensibili" allo sforzo dell'esercitazione, potrebbero proliferare più di quelli che contengono il mtDNA normale. L'aumento nel mtDNA non ha aggravato nessun sintomo nei partecipanti allo studio, ma Haller nota che lo studio era soltanto di breve durata. "Questi risultati consigliano attenzione nel suggerire l'allenamento come terapia per le malattie del mtDNA," dice Haller. "allo stesso tempo, la mancanza di esercitazione si penserebbe che peggiori la limitazione metabolica nelle miopatie mitocondriali. Riconoscendo che rimane una considerevole incertezza, raccomandiamo che i pazienti con mutazioni di mtDNA effettuino il loro livello di attività fisiche correnti, evitando gli sforzi estremi o l'inattività." Per sforzo estremo, Haller intende l'esercitazione continua a più del 60 per cento della frequenza cardiaca massima. Difettoso Gene Localizzate per Rare Form of IBMLa discovery della difettose gene sottolineare ereditaria inclusione-corpo miopatia (hIBM) Può offer speranza per people con che malattia e per those con sporadica inclusione-corpo miosite (sIBM). Sporadica IBM è the maggior parte comuni Malattia muscolare in people over 50, ma its cause — probabile a mixture of genetica e ambientali fattori — ha eluded researchers. Ereditarietà IBM è una rare, ma simile malattia con chiara genetica origins. Uno version of hIBM, trovata maggiorpartemente in famiglie of Jewish discendenti, era recentemente attribuirono in una flawed gene somewhere nel cromosoma 9 (vedi "Advances in Inclusion-Corpo Miosite" in Quest, vol. 8, no. 2). Nella September issue of Nature Genetica, a team of researchers riportato che la flawed gene è GNE, whose pieno name è una mouthful (UDP-N-acetilglucosamina-2-epimerase/N-acetylmannosamine chinasi). la proteina codificate dal GNE manufactures acido sialico, a carboidrati (zucchero molecole) che gets incorporata dentro vari proteine e facilita segnalazione fra cellule nel corpo. La ricerche team, la quale includevano MDA grantees George Karpati della Montreal Neurologico Institute e Walter G. Bradley e Lisa Baumbach della University of Miami, trovata GNE mutazioni in hIBM famiglie dalla Middle East, India, the Bahamas e the United States. La researchers say i risultati will migliorano genetica esaminazione e counseling per altre hIBM famiglie, e could shed light on sIBM. Flawed Gene Trovata per Rare Tipo delle SMAScientists hanno identificate the difettose gene che causa a rare forma of spinali muscolare atrofia (SMA) — a discovery che's aspetti to migliorano diagnosi e producente ulteriori insight dentro la malattia. SMA refers in una gruppo delle malattie che attacchi the Muscoli-controllanti nervo cellule (neuroni motori) nel midollo spinale, portante to Deperimento muscolare. La maggior parte comuni forma della malattia è collegate to difetti nel SMN1 gene, la quale codifica the sopravvivenza neuroni motori (SMN) proteina. SMN Carenza tends da causare debolezza che iniziano nel tronco Muscoli e progresses to includono the respiratoria (breathing) Muscoli. A rare forma della malattia chiamate SMA con respiratoria sofferenza tipo 1 (SMARD1) causa pronounced debolezza nel estremità e iniziale problemi respiratori. Nella August issue of Nature Genetica, a ricerche team basate a Humboldt University in Berlin riportato linking SMARD1 a il gene codificanti immunoglobulina mu-legante proteina 2 (IGHMBP2). Intea riposoly, IGHMBP2 appare to hanno a simile funzione con quanto of SMN, la quale regola the processamento of RNA (the Chimici passo fra geni e proteine). Pertanto, the researchers suggeriscono che ulteriori studi of IGHMBP2 will help sort out la malattia processo in SMARD1 e the più comune forma delle SMA.
MDA Launches Initiative per CMT TerapiaCome knowledge riguardo il genetica causa di Charcot-Marie-Tooth malattia (CMT) grows, MDA è incoraggiare researchers to translate che knowledge inal trattamento strategies. MDA-funded researchers sono stati sorting attraverso le a maze of CMT tipi, ogni un causata da a distinti genetica difetto. To date, they've uncovered clues to niniziale 20 CMT-collegate geni, e identificate nove di loro (vedi "Ricercatori Probe the Origins of CMT," Quest, vol. 8, no. 1). Tutti tipi of CMT cause breakdown della periferica nervi, portante to debolezza e perdita Sensoria nel estremità. La nove scoprirono geni — essenziali to assoni (the "wires" interno the nervi), o mielina (the insulation Attorno the wires) — hanno helped unravel passi in che malattia processo. "MDA funds sono disponibile per projects che hanno the chiara goal of sviluppano a Terapia per ogni forma of CMT," MDA Director of Research Sviluppo Sharon Hesterlee announced in una recent briefing to dopo e presente MDA grantees. "Tale projects possono coinvolgere gene trasferitore, cellule staminali o farmaci interventions, e will be dati alto-priority status durante the esaminazione processo." Nuove Trials e Biotech Merger Può Speed Pompe's Trattamento ProgramLa Risultano of due new cliniche trials di una potenziale Terapia per Pompe's malattia, anche conosciute come acido maltase Carenza e glicogeno accumulo malattia tipo 2, will soon reveal la quale of due tipi of "designer enzimi" devono be brought prima la U.S. Food e farmaci Administration, say spokesmen per due biotech companies che hanno recentemente merged. A laboratorio-engineered version della acido maltase enzima, pompase, era sviluppate delle Genzyme Corp. del Cambridge, Mass. E' struttura è basate on ricerche conducted nel 1990s a Duke University by MDA-supportavano Yuan-Tsong Chen. Gli altri enzima, conosciute come NZ-1001, era sviluppate by Novazyme Pharmaceuticals of Princeton, N.J.
Ogni designer enzima mimics the azioni of natural acido maltase, a mancanza della quale è the sottolineare problem in Pompe's malattia. Senza acido maltase, glicogeno (the accumulo forma of zucchero) builds up nelle cellule muscolari, includono those coinvolti in cuore funzione e breathing. Morte nella prima infanzia è il risultato se the enzima Carenza è grave. In August, Genzyme announced it would purchase Novazyme e che la companies would join forces per produrre a trattamento per Pompe's. Genzyme began questo anno a un-anno cliniche trial of Pompase; Risultano sono aspetti in più tardi 2002. Lo studio builds on incoraggiare Risultano in tre babies trattata con Pompase, tutti of whom sono still viva dopo età 2 (vedi "Research Updates," Quest, vol. 8, no. 3, e vol. 7, no. 6). Novazyme will inizia esaminazione its NZ-1001 enzima delle fine della anno. La trial è probabile to coinvolgono fewer che 20 pazienti. Dopo proprio due iniezioni of NZ-1001 over due settimane, a Novazyme spokesman said, normale l'attività enzimatica in topo mancanti acido maltase era ristabilito; significante amounts del glicogeno erano clesonod; e — maggior parte Importantee — the Pompe's-affetti topo quickly acquisita normale Forza muscolare. Genzyme anche announced it would cover the expenses di una failing Olandesi company, pharming, che erano state producente yet altro forma della acido maltase enzima. Per più informazioni riguardo the NZ-1001 trial, call the Genzyme medical informazioni line a (617) 252-7832, o visit Genzyme (http://www.genzyme.com/) o Novazyme (http://www.novazyme.com/).
Study of Gentamicin Expands in DM di DuchenneUn MDA-supportavano studio della antibiotic gentamicin (Garamycin) di trattare distrofia muscolare di Duchennee (DMD) è essendo espanse. La 36 boys selected per the studio will be dati intravenoso gentamicin ogni tre giorni per sei mesi. Participants must hanno a tipo of genetica mutazione chiamate a premature codone di stop nel gene per la proteina distrofina, piuttosto che un delezione, the più Tipo comune del gene flaw in Duchenne distrofia. Study candidate sono diretto in una center dove they can obtain specializzati esaminazione per questa mutazione. Due recent studi in people con DMD, come pure con Becker e arto-girdle distrofie muscolari, produceva confusando Risultano (vedi "Research Updates," Quest, vol. 8, no. 3). Mentre participants apparentemente non riuscirono ad fare aumentati amounts of necessaria Proteine muscolari, molte mostravano a possibili indicator of meglio Muscoli conservazione, namely, livelli più bassi of Creatina chinasi (CK) nel sangue. Per ulteriori informazioni, Contatto Cheryl Wall, trials coordinator a Ohio State University in Columbus, a (614) 293-9016 o a wall.49@osu.edu.
Muscoli Overcome by e#39;Junk' in Duchenne e Becker MDs?Una nuova MDA-funded studio suggerisce che un normalmente harmless proteina gioca un attivi ruolo nel Deperimento muscolare che si ha in Duchenne e Becker distrofie muscolari (DMD/BMD). Blocking la proteina's wayward attività potesse essere a way di trattare la malattia, gli autori say. Ricercatori scoprirono in 1986 che DMD e BMD sono causata da genetica difetti nel distrofina proteina, la quale sits proprio interno the La membrana muscolare (superficie), e fornisce a collegamento fra the interno e sul lato esterno di muscolo cellule. La new studio fornisce supporto per the theory che losing distrofina might fanno scattare distruttiva cambiamenti nel attività of altre Muscoli cellule proteine.
MDA grantee Lynn Megeney della Ottawa Hospital Research Institute in Canada e his team trovata evidenza che eccesso attività di una proteina chiamate JNK1 (pronounced junk-1) contributes to distrofia muscolare in topo che sono deficienza per distrofina e altro Muscoli proteina chiamate MyoD. Megeney's gruppo mostrarono che JNK1 è sovraattivi in degeneranti Muscoli cellule nel diseased topo. Overactive JNK1 seems to repress the espressione (swItching on) of geni che promuovano cellule crescita e division, e to enhance the espressione of geni che promuovano cellule suicide (apoptosi). La maggior parte di impressively, quando gambe Muscoli della distrofina-deficienza, MyoD-deficienza topo erano injected con una naturally Avvienering proteina inibitore of JNK1 — chiamate JIP1 — the trattata Muscoli cellule largamente resisteva degenerazione. Questa implies che JNK1 inibitori potesse essere usata di trattare DMD e BMD, Megeney said. Lui's begun a vagliatura effort to identificarono Chimicis che might blocco JNK1 attività, he said, aggiungendo, "noi're anche l'inizio del to sviluppo peptide [sottili proteina] inibitori of JNK1 come a e#39;sottili' farmaci approccio." Megeney e his team — la quale includevano MDA grantees Michael Rud-nicki della Ottawa Hospital Research Institute e Jeffrey Chamberlain della University of Washington in Seattle — pubblicati their studio nel August issue of Current Biology.
Migliore DNA Test Finds Virtually Tutti Duchenne, Dm di Becker MutazioniCon supporto dal MDA, a vastly migliorato esame per mutazioni nel gene distrofina, la quale underlie Duchenne e Becker distrofie muscolari (DMD/BMD), ha been sviluppate by investigators a Ohio State University in Columbus e the City of Hope National Medical Center in Duarte, Calif. La esame, chiamate DOVAM per "detection of teoricamente tutti mutazioni," è said per trovare alcuni 90 percento della mutazioni causanti malattia in DMD, comparata to riguardo 60 percento to 65 percento per the standard tests. A rapporto on the new esame è nel Aug. 28 issue della journal Neurologia. Standard tests identificarono solo mancante pieces (delezioni) nel gene, la quale account per riguardo 65 percento of DMD casi e 80 percento of BMD casi. Sapendo the specifico mutazione sottolineare una malattia simili DMD allows famiglie per determinare portatore status of parenti con accuracy, hanno prenatale esaminazione condotti e enter studi che richiede specifico identificazione delle mutazioni ("Study of Gentamicin,"). La new DOVAM esame will probabilmente result in fewer Biopsie muscolari essendo condotti per diagnosi of DMD e BMD. La $1,350 cost della DOVAM esame può essere coperte da alcuni insurance plans. Queste interested in DOVAM esaminazione can hanno a doctor o genetica counselor Contatto the Clinica molecolare Diagnostic Laboratorio a City of Hope National Medical Center e request informazioni o a sangue campione collection kit, a (888) 826-4362 o cmdl@coh.org.
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