SUCCESSO DELLA TERAPIA GENETICA IN TOPI CON La carenza di ACIDO MALTASI

La carenza di acido maltasi, o malattia di Pompe, è un disordine metabolico che provoca un'accumulazione nociva di glicogeno (una forma di zucchero) nelle cellule, causato dalla mancanza dell'enzima della acido maltasi. I muscoli scheletrici e cardiaci sono particolarmente influenzati, portando tutti'insufficienza cardiaca e respiratoria.

Yuan-Tsong Chen

Yuan-Tsong Chen
Fino a poco tempo fa, non c'erano trattamenti in via di sviluppo per questa malattia. Ora, ci sono due sperimentazioni cliniche in corso (una da parte della Pharming Pharmaceuticals in Europa ed una su finanziamento della MDA condotta da Y.T. Chen ed Andrea Amalfitano alla Duke University in Durham, N.C.) esaminando se l'enzima mancante possa essere fornito per mezzo di iniezioni. Questo metodo ha funzionato bene nei modelli animali, ma le iniezioni devono essere effettuate per tutta la vita, e può essere difficile fabbricare l'enzima in quantità sufficienti per curare esseri umani.

Per questi motivi, molti ricercatori ritengono che, a lungo termine, può risultare più pratico usare la terapia genetica per arrivare a far si che le cellule della persona cnella malattia producano direttamente l'enzima mancante. Nel 1998, su finanziamento della MDA Paul Kessler dell'università di Johns Hopkins a Baltimora, in collaborazione con Barry Byrne tutti'università di Florida in Gainesville, ha dimostrato che la terapia genica potrebbe essere usata per aumentare la produzione della acido maltasi nelle parti del muscolo cardiaco e
scheletrico dei ratti neonati attraverso iniezioni intramuscolari ed intracardiache.

Ora Amalfitano e Chen hanno messo un punto un metodo per il ristabilimento dell'attività della maltasi acida in tutte le cellule dei topo che difettano dell'enzima attraverso una singola iniezione nella circolazione sanguigna. Per compire questo, hanno usato un vettore virale (elemento portante) che viene accettato efficientemente dalle cellule del fegato per trasportare il gene della acido maltasi. I ricercatori pensano che, poiché il fegato ha buon accesso alla circolazione sanguigna, potrebbe poter funzionare come fabbrica per la produzione della maltasi acida -- essenzialmente pompando l'enzima terapeutico continuamente nella circolazione sanguigna, dalla quale potrebbe essere preso dalle cellule del muscolo scheletrico e cardiaco.

Amalfitano e Chen hanno trovato che, nei topi con La carenza di acido maltasi, il fegato ha accettato efficientemente il vettore della terapia genetica, ed i topi hanno sviluppato rapidamente nel sangue livelli elevati di acido maltasi. I topi trattati inoltre hanno avuto alta attività della maltasi acida nei loro muscoli cardiaci e scheletrici.

Forse più Importantee, una volta nei vari gruppi muscolari, l'enzima poteva ridurre l'accumulazione di glicogeno ai livelli quasi normali in tutti i tessuti muscolari esaminati.

"I muscoli del diaframma e del cuore sono sembrati essere particolarmente sensibili a reagire a questa forma della terapia,"Amalfitano precisa -- una considerazione Importantee perché la causa primaria della malattia e o della morte nei pazienti cnella malattia di Pompe è dovuto alla compromissione dei muscoli cardiaci o respiratori.

Le questioni che devono essere risolte includono l'individuazione del modo di mantenere la produzione dell'enzima nel tempo, e determinare se ci sia una risposta immunitaria significativa al vettore della terapia gene o tutti'enzima della maltasi acida recentemente introdottotti.

Il lavoro di Amalfitano e di Chen è stato riportato nell'edizione di agosto degli atti dell'Accademia nazionale delle scienze, Gli S.U.A..
 

PRODOTTI I PRIMI TOPI CON MALATTIA DEL DNA MITOCONDRIALE

Per per sviluppare le terapie per una malattia genetica umana, è spesso utile studiare gli animali con i sintomi simili, conosciuti anche come "modelli animali."in alcuni casi, possono essere trovati animali che sviluppano naturalmente la malattia in questione, ma altre volte i ricercatori devono introdurre i difetti genetici (solitamente nei topi) per generare un modello animale di una malattia umana.

Sviluppare modelli di topo per i disturbi che interessano gli organelli molto piccoli produttori di energia nelle nostre cellule chiamati mitocondri, tuttavia, si è dimostrato essere problematico. Anche se esiste la tecnologia per produrre topi con mutazioni nel primo tipo di DNA, i ricercatori non hanno saputo fare modelli di topo con DNA mitocondriale difettoso. (vedi "Malattia mitocondriale  in prospettiva.")

Ora il ricercatore David Marchington dell'università di Oxford e dell'ospedale del John Radcliffe, entrambi nel Regno Unito, hanno prodotto una linea di topi che hanno molte delle caratteristiche di una malattia causata da DNA mitocondriale difettoso. I topi sono stati generati con una mutazione che può causare la malattia umana MELAS (encefalomiopatia mitocondriale con episodi di simil-ictus ed acidosi lattica).

Le cellule dei topi di nuova linea contengono del DNA mitocondriale mutantee e del DNA mitocondriale normale, una situazione che è chiamata eteroplasmia che è un marchio della malattia del DNA mitocondriale. Tuttavia, i topi hanno soltanto il 6 per cento di DNA mitocondriale mutantee, considerando che molte malattie mitocondriali umane non mostrano sintomi con meno del 50 o 60 per cento di DNA mitocondriale difettoso. Non sorprendentemente, i topi mutati non hanno malattia evidente.

Eppure, la nuova linea di topi dovrebbe risultare utile nello studiare in che modo il DNA mitocondriale mutantee è distribuito nei diversi tessuti e come la mutazione viene trasmessa alla generazione seguente. Inoltre, i ricercatori riferiscono di essere in grado di potere aumentare la proporzione di DNA mitocondriale difettoso con un trattamento farmacologico. Questi risultati sono stati segnalati nell'edizione di agosto di Nature Medicine.
 

MYOTILIN MAY BE PROTEINA colpisceED IN LGMD1A

Of 12 conosciute forme of arto-girdle distrofia muscolare (LGMD), the sottolineare genetica difetti sono stati documentarono in seven. Now a gruppo of researchers dal Finlandia say they've localizzato a buoni gene candidato per un della altre forme, LGMD tipo 1A. Questa forma of LGMD è ereditata in una dominante manner e è caratterizzati by inizio di debolezza muscolare in giovani età adulta e lenta progressione.

La researchers, led by Paula Salmikangas e Olli Carpen della University of Helsinki, originalmente set out di trovare i geni per muscoli scheletrici proteine che interagisca con altro Muscoli proteina chiamate alfa-Actinina.

Uno della geni scoprirono in questo search, miotilina, è nel cromosoma 5, entro un area della DNA che's pensarono to contengono il difetto genetico che causa LGMD1A. Myotilin è una grossi proteina trovata nel contrattile fibre della Muscoli cellule -- the Spessa e filamenti sottili che slide insieme da causare the Muscoli cellule to contract. Difetti in altro contrattile fibre proteina sono conosciute da causare a differenti Malattia muscolare, nemaline miopatia.

So far, the miotilina gene è il solo Muscoli-specifico gene che's been trovata nel regioni della cromosoma sospettati essere coinvolti in LGMD1A. Sebbene questo risultati makes miotilina a buoni gene candidato per LGMD1A, the next passo will be to vedi whether people con LGMD1A actually hanno difetti in miotilina. Le risultanze erano riportato nel July issue of Umano molecolare Genetica.

Nella United States, MDA researchers Marcy Speer e Michael Hauser of Duke University hanno Stabilì a collaboration con Carpen to screen people sospettati of aventi LGMD1A per difetti nel miotilina gene. Se you o a famiglia membro hanno a dominante forma of LGMD of non identificate genetica l'origine, Speer e Hauser would simili to hear dal you. You can Contatto them a (800) 283-4316. You can anche Esaminare the sito web a www2.mc.duke.edu/depts/medicine/medgen/ per updates delle loro ricerche studi.

CLINICHE TRIAL IN DERMATOMYOSITIS OPENS IN PHOENIX

MDA clinic co-director Kumaraswamy Sivakumar a St. Joseph's Hospital e Medical Center in Phoenix will conduct uno studio della farmaci TNFR:Fc (brand name Enbrel) in people con dermatomiosite (DM) who haven't rispondeva well ad altre treatments.

Enbrel agisce by bloccanti a natural corpo Chimici chiamate necrosi tumorale fattore, la quale è pensarono da causare infiammazione e tessuto distruzione in alcuni malattie. Lo studio will esame the safety e Efficaceness of Enbrel e anche examine the Risposta immunitaria associata con DM.

La researchers sono looking per uomini e donne all'età di 18 a 60 con DM e no altre neuromuscolare malattia, diabete o infezione. Candidates per the studio will necessitano to sono stati on the stessa trattamento regimen per un minimo due mesi prior al studio; they devono be resistenti a o unable to tolerate their presente immunosopressivo medicazioni. Altro richieste will be descritti a the tempo of applicazione.

To apply per the studio, call nurse Mary Harrigan a (602) 406-6651 o e-mail lui a mharrig@chw.edu.

UNcolpisceED VOLUNTEERS NEEDED FOR ROCHESTER malattia muscolareS STUDY

Richard Moxley

Neurologist Richard Moxley della University of Rochester (N.Y.) Medical Center è investigating the causa della Deperimento muscolare, debolezza e anormalità metaboliche visto in Distrofia miotonica muscolare (MMD) e prossimale miotonica miopatia.

Lo studio, sponsored delle National Institutes of Health, ha been aprire sino 1997 e è comparando ritrovamenti in people con Distrofia miotonica e prossimale miotonica miopatia a quelle in people con altre neuromuscolare malattie e con non affetti volunteers. La researchers speranza to identificarono specifico Alterazioni in corpo funzione che could eventually lead to new therapies.

Essi're looking per participants con Distrofia miotonica muscolare, prossimale miotonica miopatia, distrofia muscolare fascioscapoloomerale e Charcot-Marie-Tooth malattia (tipo 1A solo), come pure volunteers senza neuromuscolare malattia (non affetti volunteers).

There's a special necessitano per non affetti volunteers to participate so che la researchers can identificarono specifico metabolica Alterazioni che sono unica al Muscoli malattie sotto studio. La researchers sono particolarmente interested in non affetti membri della famiglia.

Tutti participants dovrebbe essere fra 21 e 60 anni old, nonsmokers, non obese e able a camminare.

Lo studio richiedetre inpatient stays a the University of Rochester Generale Clinica Research Center. La primi visit è cinque giorni e il secondo e terzo visits sono tre giorni. Per informazioni, call ricerche nurse Cheryl Barbieri a (716) 275-5409 o e-mail neuro_ricerche@URMC.rochester.edu.

UPDATE ON CARDIAC PROBLEMS IN MD

Nuove ricerche suggerisce alcuni della cardiaca problemi visto in distrofia muscolare poteva essere causata da perdita di muscoli scheletrici, sangue-Vasi Muscoli o cuore Muscoli da sola.

It's lunga been conosciute che cardiaca problemi si trova nella distrofie muscolari. Poiché the 1980s, quando it became possibili to identificarono il genetica flaws e mancante proteine nei numerosi forme of MD, esperti hanno, per the maggior parte parti, assumed che la stessa mancante proteine che cause muscoli scheletrici degenerazione sono mancante nel cuore e comunque lead direttamente to cardiaca Muscoli degenerazione. (Vedi "La Cuore è una Muscoli, Too," Parte 1 e Parte 2.)

That's probabilmente i principali cause del Cardiaca degenerazione in alcuni forme of MD. Ma MDA grantee Kevin Campbell della University of Iowa ha contribuito in una growing corpo of knowledge che suggerisce fattori sul lato esterno the cuore da sola Può play a Maggiore ruolo nel cardiaca problemi associata con certain distrofie muscolari.

In una serie di esperimenti, Campbell trovata che topo mancante the delta-sarcoglicani proteina fsonod far peggio con rispetto to cuore Muscoli disfunzione che topo mancante the alfa-sarcoglicani proteina. Entrambi proteine sono Importantee in muscoli scheletrici e cardiaco, e entrambi, quando assente, lead to arto-girdle distrofia muscolare (LGMD) in topo e umani.

La differenza nel fates della uores nel due tipi of LGMD, Campbell says, Può lie nel fact che delta-sarcoglicani seems essere necessaria in "lisci" Muscoli, il tipo che surrounds vasi sanguigni e allows them to dilate e constrict. alfa-sarcoglicani è Importantee per muscoli scheletrici e cardiaco Contrazione ma apparentemente isn't Importantee al muscoli lisci in vasi sanguigni, he says.

In una paper pubblicati nel Aug. 20 issue of Cell, Campbell e his fellow autori say the cuore anormalità in delta-sarcoglicani-deficienza topo sono probabile dovuta a the disfunzione in vasi sanguigni e, comunque, in una distruzione nel sangue apporto al cuore. Essi trovata a sangue Vasi-relaxing farmaci helpful in previene Danneggiamento in queste topo.

In altro studio, MDA grantees R. Mark Grady e Joshua Sanes della University of Washington in St. Louis mostrarono che difetti in una cellulare segnalazione meccanismo che helps controllo sangue Vasi dilatazione probabilmente Avviene quando the La membrana muscolare è distruggeva, come it è in maggior parte distrofie muscolari. Their paper è nel August issue of Nature Cell Biology.

And, più precoce questo anno, MDA-supportavano researchers Michael Rudnicki e Lynn Megeney, then entrambi a McMaster University in Canada, trovata che muscoli scheletrici degenerazione gioca a Maggiore ruolo in determinando la gravità of cuore Muscoli degenerazione in topo con distrofia muscolare di Duchennee. La meccanismo isn't chiara ma it poteva essere correlate a cambiamenti nel sangue flow, biochimiche segnali o entrambi, they say. (Vedi Quest, vol. 6, no. 2, "Research Updates.")

Con meglio understanding della specifico meccanismi responsabile per the problem in ogni forma of distrofia muscolare, trattamento del Cardiaca complicazioni in MD could migliorano.