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A3243G in un
nutshell, come la mutazione del mtDNA di A3243G causa i problemi.
In un nutshell, qui è come la mutazione del mtDNA di A3243G causa i
problemi.
All'interno di ogni cellula, (oltre alle eccezioni che dimostrano la
regola), ci sono vari organelli molto piccoli. Quei importanti per
questa discussione sono il nucleo ed i mitocondri.
Il nucleo contiene i lotti di DNA, circa 3 mille milione
accoppiamenti bassi. Il DNA è fatto di due fili di DNA - ogni filo che è
l'opposto dell'altro. Codici del DNA come fare le proteine. Gli esseri
umani hanno circa 45.000 proteine differenti. Ogni proteina si compone
di appena 20 amminoacidi, unito nelle permutazioni infinite.
Ci è inoltre una punta piccola di DNA all'interno dei mitocondri ed
anche se è molto piccolo, appena 16.5 mila accoppiamenti bassi, è ruolo
è cruciale.
Poiché questa discussione usa entrambi i tipi di DNA, il DNA dal
nucleo unsurprisingly è denominato Nuclear DNA, o nDNA in breve, mentre
il DNA dai mitocondri unsurprisingly è denominato Mitochondrial DNA, o
mtDNA in breve.
I mitocondri convertono l'alimento, il glucosio ed i grassi in
energia utilizzabile sotto forma d'il trifosfato di adenosina, (questo
trifosfato di adenosina è una valuta universale del `di energia').
Per fare il punto finale di alimento convertentesi nel trifosfato di
adenosina, i mitocondri usano parecchi gruppi delle proteine, denominati
Complex I (uno) attraverso alla V complessa (cinque).
I complessi I alla V si compongono di circa 100 proteine. Il
complesso I è il più grande con 45 proteine.
La maggior parte di queste proteine, (circa 83), sono codificate da
nDNA, ma fondamentalmente, ci sono 17 proteine codificate da mtDNA.
Per fare la proteina, il processo è virtualmente identico fra nDNA e
mtDNA. Questo processo è ricapitolato sotto.
I due hanno torto i fili delle spaccature del DNA in due e una copia
opposta del filo principale è fatta da un RNA del messaggero, o da un
mRNA in breve.
Il mRNA viaggia ad un ribosoma.
Il ribosoma è “un motore„ per produrre le proteine. Il ribosoma usa
il mRNA come la mascherina per cui proteina da fare. Il ribosoma
“cammina„ lungo il mRNA ed usa il codice sul mRNA per decidere quale
amminoacido da unirsi sulla proteina crescente.
Il codice sul mRNA è nei gruppi di 3 ed è denominato un Codon. Così
un filo del mRNA contiene molto Codons, ogni Codon che specifica un
amminoacido su una proteina.
Ci sono due punti in questione per trasportare l'amminoacido corretto
al ribosoma.
1 Un RNA di trasferimento, denominato tRNA in breve, deve prendere un
amminoacido. Ci sono 20 amminoacidi e ci sono 20 tRNAs di
corrispondenza.
2 una volta che un tRNA ha un amminoacido, appende intorno un
ribosoma, fino a che il ribosoma non abbia bisogno dell'amminoacido che
questo tRNA particolare stia trasportando.
Dopo il trasporto dell'amminoacido al ribosoma, il tRNA va di nuovo a
punto 1 prendere un altro amminoacido.
Il meccanismo che governano sia il raccolto in su dell'amminoacido
corretto che il meccanismo per il trasporto dell'amminoacido corretto al
ribosoma è basicamente lo stesso meccanismo come il DNA di senso è un
accoppiamento di DNA opposto.
Nel suddetto processo, ci è inoltre un insieme degli opposti - la
serie di Codons sul mRNA e sul codice opposto, il Anti-Codon sulla punta
di ogni tRNA.
Cruciale a punti 1 e 2 qui sopra, è la figura esatta del tRNA.
Ciascuno del tRNA 20 ha una figura un po'differente.
Questa figura esatta è il nodo del problema.
La mutazione di A3243G è da parte del mtDNA che codifica uno dei 20
tRNAs, quello che prende e trasporta, la leucina dell'amminoacido e
sorprendentemente non è denominato tRNA (Leu).
La mutazione di A3243G è giusta “intorno al angolo„ dalla punta del
tRNA, il Anti-Codon e purtroppo cambia un po'la figura del tRNA.
A causa del deformato di, il tRNA non è efficiente al selezionamento
sulla leucina dell'amminoacido, (un processo denominato Aminoacylation),
o a trasportare la leucina dell'amminoacido quando il ribosoma desidera
uno. A volte un amminoacido differente si sostituisce per leucina nella
proteina crescente.
Il risultato finale è che le 13 proteine che sono costruite dal mtDNA
non sono costruite correttamente.
Poiché queste proteine sono coinvolte al punto finale di alimento
convertentesi nel trifosfato di adenosina utilizzabile della forma,
questa energia che genera il processo non continua molto bene e la
cellula è “affamata„ di energia.
Come questa mutazione interessa un paziente varia secondo un certo
numero di fattori.
In ogni cellula ci sono molti mitocondri e la parte interna ogni
Mitochondrion là è molte copie di mtDNA.
Mentre la mutazione di A3243G si presenta su alcune copie del mtDNA,
altre copie sono corrette. La percentuale di mtDNA mutato per correggere
il mtDNA è conosciuta come il livello di Heteroplasmy.
Se il livello elevato di Heteroplasmy è, l'individuo probabilmente ha
sintomi più difettosi più presto nella vita, che qualcuno con un basso
livello di Heteroplasmy. Effettivamente ci sono molti elementi portanti
della mutazione del mtDNA di A3243G che non hanno sintomi affatto.
Anche se il livello di Heteroplasmy è misurato solitamente in un
paziente al livello del tessuto, (per esempio anima o muscolo), il
livello di Heteroplasmy è realmente alla cellula specifica.
Le cellule con un livello elevato di Heteroplasmy sono più
inefficienti a produrre l'energia, così sempre più mitocondri sono
prodotte per provare a compensare. Finalmente la cellula può essere
quasi interamente composta di mitocondri. Ciò è spesso visibile in
cellule del muscolo macchiate per rivelare i mitocondri. Queste cellule
del muscolo sono chiamate “fibre rosse Ragged„.
Poiché un embrione si sviluppa da appena una cellula che si divide in
2, quindi 4, allora 8, ecc - finalmente le differenze nel livello di
Heteroplasmy in cellule vicine si trasformano in nel livello di
Heteroplasmy di interi organi. Di conseguenza un paziente può essere
GIUSTO in muscoli ma essere influenzato in nervi, o viceversa.
Ciò inoltre spiega il fatto che mentre una ragazza diventa sta bene
ad una donna, ciascuna delle sue uova può avere un livello differente di
Heteroplasmy, in modo da quando queste uova sono fertilizzate e si
sviluppano nei bambini, i fratelli germani risultanti può avere livelli
ampiamente di variazione di Heteroplasmy.
I tipi differenti di tessuti hanno fabbisogno energetico differente e
quindi hanno livelli di soglia differenti di Heteroplasmy prima che il
tessuto mostra a problemi.
Le cellule che usano la maggior parte della energia sono i muscoli ed
i nervi, così esso è questi tessuti che danno i problemi in primo luogo.
Nel gergo medico questo è Encephalomyopathy, il myo di encephalo
(cervello) (muscolo) pathy (malattia):
Tuttavia, il problema principale per molti pazienti è acido lattico.
Ognuno è al corrente della sensazione di bruciore che viene con uso
dell'eccedenza dei muscoli, (come quando funziona). In questa
circostanza non abbastanza ossigeno sta trasportando cuore ed i polmoni
e raggiungendo la parte interna delle cellule per il processo di
suddivisione degli alimenti completamente. Invece soltanto una
ripartizione parziale accade, producendo l'acido lattico come
sottoprodotto. Una volta che smettete di funzionare, l'acido lattico è
ha eliminato relativamente rapidamente. Purtroppo in pazienti che hanno
problemi con i loro mitocondri, la produzione di acido lattico è senza
fine e può aumenta fino ai livelli elevati.
Il più devastatingly, i pazienti soffrono spesso dai colpi - o
piuttosto “colpo come i sintomi„. Un colpo è solitamente dovuto la parte
del cervello che è privato dell'ossigeno dovuto un'arteria ostruita nel
cervello e danni sono duraturi. In pazienti con A3243G, il meccanismo
sembra essere dovuto “guasto„ delle arterie nel cervello, che conduce
agli stessi sintomi come colpo. I problemi causati non sono a volte così
permanent quanto i colpi tipici.
È questi sintomi importanti che danno alla malattia la relativa sigla
- MELAS, “Encephalomyopathy mitocondriale, l'acidosi lattica e colpo
come i sintomi„.
Interessante, le cellule nel pancreas che producono l'insulina, usano
il rapporto del trifosfato di adenosina come componente del processo di
liberare l'insulina, in modo da tutto il difetto nella quantità di
trifosfato di adenosina prodotta dai mitocondri, inoltre interessa la
quantità di insulina liberata. Ciò spiega parzialmente la prevalenza del
diabete nella gente con la mutazione del mtDNA di A3243G.
Per qualche motivo, le cellule nell'orecchio sono più suscettibili
della mancanza di energia, conducente ad uno degli altri sintomi trovati
spesso - “la sordità Sensitivo-neurale„.
È questi due sintomi, che conducono all'altra sigla - MIDD, “il
diabete maternamente ereditato con la sordità„.
Alcune cellule stanno dividendo costantemente, per esempio pelle ed
anima. Come potete prevedere, le cellule che sono sane si dividono più
velocemente, in modo da che di col tempo le cellule sane sono ad un
vantaggio ed ai cali medii dei livelli di Heteroplasmy in questi tipi
delle cellule. Ciò significa che la mutazione può a volte essere
difficile da trovare nei campioni di anima. Tuttavia, in cellule
didivisione, quali i muscoli ed i nervi i livelli di Heteroplasmy sono
stabili o possono persino aumentare col tempo.
Tutto sa che la metà del nDNA viene da ciascuno dei genitori,
tuttavia, il DNA mitocondriale, mtDNA, tutto viene dalla madre. Di
conseguenza sono descritti come mostrare l'eredità materna. Ciò ha
conseguenze importanti per il consiglio genetico.
Un uomo con la mutazione del mtDNA di A3243G non può passarlo sopra
ai suoi bambini.
Per una donna con la mutazione del mtDNA di A3243G la situazione è
più complicata. A causa del concetto Heteroplasmy non ci è rapporto
esatto fra il livello di Heteroplasmy della madre ed il livello di
Heteroplasmy dei suoi bambini. In tutto il bambino può essere più alto o
può essere più basso. Anche se è più alto, può essere in tessuti che
hanno un livello elevato della soglia ed il bambino non può avere alcuni
sintomi.
Vedere inoltre
A3243G
Amminoacidi
Aminoacylation
Anticodon
Trifosfato di adenosina
Codon
Complessi I - V (una - cinque)
DNA
Encephalomyopathy
Heteroplasmy
Acido lattico
MELAS
MIDD
Mitocondri
mRNA
mtDNA
Fibre rosse Ragged
Ribosoma
Soglia
tRNA
tRNA (Leu)
Eredità materna di mtDNA
Autore:
Andy Collinson. Anche se non ho alcune qualificazioni
mediche, come sufferer del diabete, della sordità e del
tinnito causati dal difetto del mtDNA di A3243G, ho un vivo
interesse molto nell'oggetto.
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In a nutshell, here è how the A3243G mtDNA mutation causes problems.
Inside every cell, (apart from the exceptions which prove the rule), there sono various tiny organelles. The important ones
per this discussion
sono the nucleo
e the
mitocondri.
The nucleo contains lots of DNA, circa 3 thousand million base pairs. DNA è made of
due strands of DNA – each strand being
the opposto della other. DNA codes how to make
proteine. Humans hanno circa 45,000 different proteine. Each proteine è composte of just 20 aminoacidi,
combinati in infiniti permutations.
There è also a little bit of DNA inside the mitocondri, e although it è very small, just 16.5 thousand base pairs, it’s role
è crucial.
Because this discussion uses both tipi of DNA, the DNA from the nucleo è unsurprisingly called Nuclear DNA,
o nDNA
per short, while the DNA from the
mitocondri è unsurprisingly called Mitocondriale DNA, o mtDNA per short.
mitocondri convert food, glucose e fats into usable energia sotto forma di ATP of ATP, (this ATP
è a ‘universal currency of energia’).
In order to do the final step of converting food into ATP, the mitocondri use several groups of
proteine, called complesso I (one) through to complesso V (cinque).
The complessi I to V sono composte of circa 100 proteine. complesso I è the largest
con 45 proteine.
la maggior parte of queste proteine, (about 83), sono coded by nDNA, ma crucially, there
sono 17 proteine coded by mtDNA.
In order to make proteine, the process è virtually identical between nDNA e mtDNA. This process
è summarized below.
The due twisted strands of DNA splits into due e an opposto copy della main strand
è made by a Messenger RNA, o mRNA
per short.
The mRNA travels to a Ribosome.
The Ribosome è an “engine” per producing proteine. The Ribosome uses the mRNA
come the template
per which proteine to make. The Ribosome “walks” along the mRNA
e uses the code nel mRNA to decide which Amino Acid to join onto the growing
Proteine.
The code nel mRNA è in groups of 3, e è called a Codon. Thus an mRNA strand contains
molti Codons, each Codon specifying an Amino Acid on a proteine.
There sono due steps involved to deliver the correct Amino Acid to the Ribosome.
1/ A Transfer RNA, called tRNA per short, needs to pick up an Amino Acid. There
sono 20 aminoacidi,
e there sono 20 matching tRNAs.
2/ Once a tRNA has got an Amino Acid, it hangs around a Ribosome, until the Ribosome needs the Amino Acid which this particular tRNA
è carrying.
After delivering the Amino Acid to the Ribosome, the tRNA goes back to step 1 to pick up another Amino Acid.
The mechanism governing both the picking up della correct Amino Acid e the mechanism
per delivering the correct Amino Acid to the Ribosome è basically the same mechanism
come the way DNA
è a pair of opposto DNA.
In the above process, there è also a set of oppostos – the series of Codons
nel mRNA
e the opposto code, the Anti-Codon nel tip of each tRNA.
Crucial to the steps 1 e 2 above, è the exact shape della tRNA. Each della 20 tRNA has a slightly different shape.
This exact shape è the crux della problem.
The A3243G mutation è nel parte della mtDNA which codes one della 20 tRNAs, the one which picks up,
e delivers, the Amino Acid Leucine, e è not surprisingly called tRNA(Leu).
The A3243G mutation è just “round the corner” from the tip della tRNA, the Anti-Codon,
e unfortunately changes slightly the shape della tRNA.
Because della changed shape, the tRNA è not efficient at picking up the Amino Acid Leucine,
(a process called Aminoacylation), o at delivering the Amino Acid Leucine when the Ribosome wants one. Sometimes a different Amino Acid
è substituted
per Leucine in the growing proteine.
The end result è che the 13 proteine che sono built by the mtDNA sono not built correctly.
Because queste proteine sono involved in the final step of converting food into the usable form ATP, this
energia generating process does not proceed very well
e la cellula è “starved” of energia.
How this mutation affliggono a patient varies according to a number of factors.
In each cell there sono molti mitocondri e inside each Mitochondrinelre sono
molti copies of mtDNA.
While the A3243G mutation occurs on alcune copies della mtDNA, other copies sono correct. The percentage of mutated mtDNA to correct mtDNA
è conosciuto come the
eteroplasmia level.
If the eteroplasmia level è high, the individual probably has worse sintomi earlier in life, than someone
con a low
eteroplasmia level. Indeed there sono molti portatori della A3243G mtDNA mutation who
hanno no
sintomi at all.
Although the eteroplasmia level è usually measured in a patient at the tissue level, (e.g. blood
o muscoli), the
eteroplasmia level è really at the individual cell.
la cellulas con a higher eteroplasmia level sono more inefficient at producing
energia, so more
e more
mitocondri sono produced to try to compensate. Eventually la cellula può become almost entirely composed of
mitocondri. This è often visible in muscoli cellule stained to show up mitocondri.
queste
muscoli cellule
sono called “fibre
rosse sfilacciate”.
Because an embryo grows from just one cell which divides into 2, then 4, then 8, etc – eventually differences in
eteroplasmia level in neighbouring cellule become the eteroplasmia level of entire organs. Therefore one patient may be OK in
Muscolis ma be affected in Nerves,
o vice versa.
This also explains the fact che come a girl grow to become a woman, each of her eggs may
hanno a different
eteroplasmia level, so when queste eggs become fertilised e grow into children, the resulting siblings
può hanno widely varying
eteroplasmia levels.
Different tipi of tessuti hanno different energia requirements, e therefore
hanno different Threshold levels
of eteroplasmia before che tissue shows problems.
la cellulas which use la maggior parte energia sono the muscolis e nerves, thus it è
queste
tessuti which give problems first. In medical jargon this è encefalomiopatia, encephalo(brain) myo(muscoli) pathy(disease):
However, the maggior problem per molti patients è Lactic Acid. Everycorpo è familiar
con the burning sensation
che comes con over use of muscolis, (such come when running). In this circumstance not enough Oxygen
è being delivered by heart
e lungs e reaching the inside of la cellulas per the process of breaking down foods fully. Instead only a partial breakdown occurs, producing Lactic Acid
come a by product. Once you stop running, the Lactic Acid
è cleared relatively quickly. Unfortunately in patients who hanno problems con their
mitocondri, the production of Lactic Acid è never ending e it può build up to high levels.
la maggior parte devastatingly, patients often suffer from Strokes – o rather “Stroke like
sintomi”. Usually a stroke
è due to parte della brain being deprived of oxygen due to a blocked artery in the brain
e the damage è long lasting. In patients con A3243G, the mechanism seems to be due to “failure”
della arteries in the brain, which leads to the same
sintomi come a stroke. The problems causato
sono sometimes not come permanent come typical strokes.
It è queste maggior sintomi which give the disease its acronym – MELAS,
“mitocondril encefalomiopatia, Lactic Acidosis, e Stroke like sintomi".
Interestingly, la cellulas in the Pancreas which produce Insulin, use the ratio of ATP
come parte della process of releasing Insulin, so any defect in the amount of ATP produced by the
mitocondri, also affliggono the amount of Insulin released. This partly explains the prevalence of Diabetes in
persone con A3243G mtDNA mutation.
For alcune reason, la cellulas in the ear sono more susceptible to energia deficiency, leading to one
della other
sintomi often
trova – “Sensory-neural deafness”.
It è queste due sintomi, which lead to the other acronym – MIDD, “Maternally Inherited Diabetes
con Deafness”.
Some cellule sono constantly dividing, e.g. skin e blood. come you may expect,
cellule which
sono healthy divide faster, so over time the healthy cellule sono at an advantage
e the average
eteroplasmia levels drops in queste cell tipi. This means che the mutation può sometimes be difficult to find in blood samples. However, in non-dividing
cellule, such come muscolis
e nerves the levels of
eteroplasmia sono stable o may even increase over time.
Everyone knows che half della nDNA comes from each della parents, however, the
mitocondriale DNA, mtDNA, all comes from the mother. Therefore it
è described come showing materna Inheritance. This has important consequences
per genetic counselling.
A man con the A3243G mtDNA mutation cannot pass it on to his children.
For a woman con the A3243G mtDNA mutation the situation è more complicata. Because
della concept
eteroplasmia there è no exact relationship between the eteroplasmia level della mother
e the eteroplasmia level of her children. In any child it may be higher o it may be lower. Even if it
è higher, it may be in
tessuti which hanno a high Threshold level e the child may not hanno any sintomi.
Vedi anche:
A3243G
aminoacidi
Aminoacylation
Anticodon
ATP
Codon
complessi I to V (one to cinque)
DNA
encefalomiopatia
eteroplasmia
Lactic Acid
MELAS
MIDD
mitocondri
mRNA
mtDNA
fibre rosse sfilacciate
Ribosome
Threshold
tRNA
tRNA(Leu)
materna Inheritance of mtDNA
Autore: Andy Collinson.
Sebbene io non abbia diplomi in medicina,
come sofferente di diabete, sordità ed
acufeni causati dalla mutazione puntiforme A3243G nel DNA
mitocondriale,
ho un profondo interesse nella materia.
Pagina aggiornata:
il 25 aprile 2005
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